Name: the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system
Uploaded: 2012-04-25T13:00:00
Duration: 11 min 27 s
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Este trabajo está financiado por la Organización Holandesa para la Investigación Científica (NWO) (sin Veni. 916.86.125), otorgado a L. Reneman. El donante no tenía ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, la decisión de publicar, o la preparación del manuscrito. No hay conflictos de intereses.

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	<li>Abramoff, M. D., Magelhaes, P. J., Ram, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Image+Processing+with+ImageJ.">Image Processing with ImageJ.</a> Biophotonics International. 11, 36-42 (2004).</li><li>Anderson, I. M., McKie, S., Elliott, R., Williams, S. R., Deakin, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessing+human+5-HT+function+in+vivo+with+pharmacoMRI.">Assessing human 5-HT function in vivo with pharmacoMRI.</a> Neuropharmacology. 55, 1029-1037 (2008).</li><li>Choi, J. K., Chen, Y. I., Hamel, E., Jenkins, B. 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Neurobiol. 50, 335-362 (1996).</li><li>Ferrari, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+robust+experimental+protocol+for+pharmacological+fMRI+in+rats+and+mice.">A robust experimental protocol for pharmacological fMRI in rats and mice.</a> J. Neurosci. Methods. 204, 9-18 (2011).</li><li>Gozzi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Differential+effects+of+antipsychotic+and+glutamatergic+agents+on+the+phMRI+response+to+phencyclidine.">Differential effects of antipsychotic and glutamatergic agents on the phMRI response to phencyclidine.</a> Neuropsychopharmacology. 33, 1690-1703 (2008).</li><li>Houston, G. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mapping+of+brain+activation+in+response+to+pharmacological+agents+using+fMRI+in+the+rat.">Mapping of brain activation in response to pharmacological agents using fMRI in the rat.</a> Magn Reson. Imaging. 19, 905-919 (2001).</li><li>Jenkins, B. G., Sanchez-Pernaute, R., Brownell, A. L., Chen, Y. C., Isacson, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mapping+dopamine+function+in+primates+using+pharmacologic+magnetic+resonance+imaging.">Mapping dopamine function in primates using pharmacologic magnetic resonance imaging.</a> J. Neurosci. 24, 9553-9560 (2004).</li><li>Klomp, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lasting+effects+of+chronic+fluoxetine+treatment+on+the+late+developing+rat+brain:+age-dependent+changes+in+the+serotonergic+neurotransmitter+system+assessed+by+pharmacological+MRI.">Lasting effects of chronic fluoxetine treatment on the late developing rat brain: age-dependent changes in the serotonergic neurotransmitter system assessed by pharmacological MRI.</a> Neuroimage. 59, 218-226 (2012).</li><li>Logothetis, N. 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M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+functional+and+structural+MR+image+analysis+and+implementation+as+FSL.">Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL.</a> NeuroImage. 23, S208-S219 (2004).</li><li>Stark, J. A., McKie, S., Davies, K. E., Williams, S. R., Luckman, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=5-HT(2C)+antagonism+blocks+blood+oxygen+level-dependent+pharmacological-challenge+magnetic+resonance+imaging+signal+in+rat+brain+areas+related+to+feeding.">5-HT(2C) antagonism blocks blood oxygen level-dependent pharmacological-challenge magnetic resonance imaging signal in rat brain areas related to feeding.</a> Eur. J. Neurosci. 27, 457-465 (2008).</li><li>Stark, J. A., Davies, K. E., Williams, S. R., Luckman, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Functional+magnetic+resonance+imaging+and+c-Fos+mapping+in+rats+following+an+anorectic+dose+of+m-chlorophenylpiperazine.">Functional magnetic resonance imaging and c-Fos mapping in rats following an anorectic dose of m-chlorophenylpiperazine.</a> NeuroImage. 31, 1228-1237 (2006).</li><li>Steward, C. A., Marsden, C. A., Prior, M. J., Morris, P. G., Shah, Y. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Methodological+considerations+in+rat+brain+BOLD+contrast+pharmacological+MRI.">Methodological considerations in rat brain BOLD contrast pharmacological MRI.</a> Psychopharmacology (Berl). 180, 687-704 (2005).</li><li>Strupp, J. 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W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bayesian+analysis+of+neuroimaging+data+in+FSL.">Bayesian analysis of neuroimaging data in FSL.</a> NeuroImage. 45, S173-S186 (2009).</li><li>Worsley, K. J., Jezzard, P., Matthews, P. M., Smith, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Statistical+analysis+of+activation+images.">Statistical analysis of activation images.</a> Functional MRI: An Introduction to Methods. , (2001).</li></ol>

No tenemos nada que revelar.

5-HT phMRI es una herramienta prometedora para evaluar la función del neurotransmisor en animales in vivo. Se visualiza la respuesta cerebral a un reto de 5-HT, con la RM funcional. RM tiene la gran ventaja de tener una alta resolución espacial y no necesita la inyección de contraste, agente o moléculas marcadas por radio, evitando así la exposición repetitiva a las radiaciones ionizantes. Esta técnica es aplicable en los sujetos humanos y animales y por lo tanto muy adecuado para la investigación traslacional de los sistemas neurotransmisores y trastornos psiquiátricos. Su aplicación es por supuesto no se limita a la vía de la 5-HT y ya ha sido ampliamente utilizado para evaluar los efectos de los fármacos dopaminérgicos en ambos 5,15 animales y seres humanos 22. Sin embargo, phMRI en pequeños animales sigue siendo un reto, como ya se ha señalado en los artículos de revisión por parte de Martín y 11 de Sibson y Steward 20. Uno de estos retos es el mantenimiento of parámetros estables fisiológicos durante la adquisición de la imagen. La mayoría de los anestésicos pueden alterar la función cardiovascular y teniendo en cuenta que phMRI es críticamente dependiente de los parámetros cardiovasculares / hemodinámico es esencial para asegurar que los cambios hemodinámicos son imputables exclusivamente al desafío fármaco determinado. Por consiguiente, es de vital importancia que pCO 2 niveles se mantienen constantes durante la adquisición de línea de base. La ventilación mecánica puede ayudar a asegurar la estabilidad fisiológica, y se utiliza a menudo en este tipo de experimentos. Nosotros, sin embargo optó por utilizar de libre respiración de los animales para dejar abierta la posibilidad de realizar estudios longitudinales en el futuro. En su lugar, ampliamente monitoreado (y alterado) la tasa de respiración y los valores de gases en sangre para asegurar la estabilidad fisiológica dentro de los intervalos normales antes de iniciar la exploración funcional y de esta manera para preservar la reactividad vascular estable y, por tanto T2 * / señal en T2. La literatura sobre los efectos de los anestésicos generales sobre la hemodinámica cerebral y metabolism es abundante 20 y más allá del alcance de este manuscrito. Se optó por utilizar anestesia con gas, con el ± 2% de isoflurano en este protocolo específico, ya que con anestésicos inhalatorios, la profundidad de la anestesia puede ser rápida y fácil de controlar. Esto es importante en nuestra configuración para garantizar normales rango estable pCO 2 niveles antes del comienzo de la adquisición de la imagen. El isoflurano es el más comúnmente utilizado hoy anestésico por inhalación y permite una rápida inducción y recuperación, lo cual es importante para estudios longitudinales. También produce una mínima depresión cardiovascular y respiratoria y provoca una buena relajación de los músculos esqueléticos. En segundo lugar, la administración intravenosa del fármaco estimulante es más complicado en animales pequeños que en los seres humanos. La cirugía que se necesita para la canalización de la arteria y la vena femoral requiere personal bien capacitado y con experiencia. Debido a estos procedimientos invasivos es en este momento utiliza principalmente en los procedimientos de terminales. Sin embargo, la monitorización no invasiva de la homeostasis de sangre y la inyección de vena de la cola podría ser utilizado para estudios longitudinales 23. Además, hay algunas limitaciones más generales a la técnica, que no son específicos para los animales phMRI. Además, como se ha señalado por Martin y Sibson 11, un potencial de confundir todos los estudios fMRI es que se supone que los cambios en la actividad cerebral evocadas por el desafío reflejar cambios en la actividad neuronal en lugar de periféricos efectos sistémicos. Especialmente en las estructuras cerebrales más profundas, una comprensión relativamente pobre de acoplamiento neurovascular (relación entre los cambios de actividad neuronal y los cambios hemodinámicos) se mantiene. Estudios del tipo realizado por Logothetis 10 para determinar acoplamiento neurovascular en la corteza todavía no se han realizado en otras partes del cerebro. Por lo tanto, se desconoce lo que un aumento en la señal BOLD con estructuras importantes como el estriado o la amígdala es telling nosotros acerca de la actividad neuronal. Lo mejor que podría decir en este momento es que la región del cerebro reacciona ante el desafío dado y que, dependiendo del tratamiento y / o las condiciones, podemos observar los cambios significativos de la reactividad del cerebro. Este gran medida puede ser verificada por mirando a la vez los datos de resonancia magnética y las respuestas fisiológicas. El patrón general de la activación cerebral debe ser región específica y restringida a las áreas con, en este caso, una inervación de alta de 5-HT, y no tanto una respuesta vascular en general. Además, un perfil diferente temporal entre los cambios vasculares y hemodinámicas que se espera. Considerando que los cambios de presión arterial volver a sus valores basales dentro de varios minutos, el efecto del fármaco sobre la activación BOLD es en el caso de fluoxetina visible hasta el final de la adquisición de imágenes y corresponden a las propiedades farmacocinéticas conocen de este fármaco. Finalmente, las respuestas fisiológicas de todos los animales deben ser similares a fin de hacer comparaciones entre sujetos. NonetheleSS, se sabe que una regulación neurogénica del flujo sanguíneo local por 5-HT existen 4. Por lo tanto, no puede excluirse que los cambios locales de señal BOLD puede atribuir a los cambios vasculares debido a la liberación de 5-HT en la proximidad de los vasos. Aunque estos efectos no están asociados a la activación neuronal local y por lo tanto se puede considerar como resultados positivos falsos, es también un índice de la función general específica del sistema de 5-HT (véase también 3). Los pasos críticos de esta técnica son por lo tanto, para controlar las respuestas fisiológicas y extensamente para asegurarse de que las condiciones fisiológicas del animal son estables antes y durante la adquisición de la imagen. También las condiciones del escáner debe ser tan estable como sea posible y exactamente el mismo para cada animal. Estabilidad de la señal de la secuencia deben ser verificadas y confirmadas antes del inicio de su experimento. Además, asegúrese de tener siempre gran potencia estadística suficiente, incluso con grou sujeto pequeñops. Para una buena revisión de las consideraciones experimentales de animales phMRI en general, vea Steward 20 y para ver un ejemplo adicional de un protocolo experimental para la resonancia magnética funcional farmacológica en ratas y ratones, ver a Ferrari 5. Las posibles modificaciones de la técnica que se describen aquí son numerosos. Uno podría: <ol><li> usando un medicamento diferente para el 5-HT reto, como otro ISRS o receptor 5-HT (hormiga) agonistas 16,13,18,7 o incluso a un doble desafío con el fin de revelar los mecanismos subyacentes de la acción del fármaco 6,19; </li><li> utilizar una configuración diferente experimental, tales como un régimen diferente de anestesia, ventilación mecánica, la piscina de sangre en lugar de agentes de contraste BOLD 15, los estudios longitudinales (animal necesita para mantenerse vivo, por lo que la sangre no invasiva de la presión / de sangre de medición de gas y / o ventilación mecánica es posible), o incluso combinaciones con otros (invasivo) los métodos, como la grabación de la actividad neuronal con la RM compatible con elementosctrodes 10 o PET / SPECT 4; </li><li> utilizar diferentes métodos de análisis de datos de resonancia magnética como método de la &quot;p-bloque&quot; de McKie 12 o el análisis de la conectividad funcional 15. </li></ol> ¿Qué decisiones que tomas en el montaje experimental es altamente dependiente de las posibilidades y / o la experiencia dentro de su laboratorio y el tipo de pregunta de investigación que le gustaría contestar.

<table border="1"><tbody><tr><td> Nombre del reactivo / equipo </td><td> Empresa </td><td> Número de catálogo </td><td> Comentarios </td></tr><tr><td> El isoflurano </td><td> ABBOTT <a href="http://www.abbott.co.uk/" target="_blank">Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Reino Unido</a> </td><td> No B506 </td><td> Mezcla con el aire médica </td></tr><tr><td> Médico de aire </td><td> <a href="http://www.bochealthcare.co.uk/" target="_blank">BOC Salud</a> </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Almohadilla eléctrica </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/" target="_blank">Harvard aparatos</a> </td><td> 507223F <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/webapp/wcs/stores/servlet/haisku3_10001_11555_39108_-1_HAUK_ProductDetail_N_37610_37611_37613" target="_blank">Sistema completo Manta homeotérmicos con sonda flexible, medio, 230 VAC, 50 Hz</a> </td><td></td></tr><tr><td> L de la Seda<html> igature </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/" target="_blank">http://www.harvardapparatus.com/</a> </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/webapp/wcs/stores/servlet/product_11051_10001_43051_-1_HAI_ProductDetail" target="_blank">2-0 de seda negro trenzado no absorbible</a> Cat Num 51-7631 </td><td></td></tr><tr><td> PE-50 Cánula </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/" target="_blank">http://www.scientificlabs.co.uk/~~V</a> </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/product/TUB3662" target="_blank">Portex tubería PE 0.58x0.96mm</a> </td><td> 0.58 ID 0.96 mm OD </td></tr><tr><td> Heparina sódica </td><td> <a href="http://www.leo-pharma.com/Home/Products/List-of-LEO-Pharma-products.aspx" target="_blank">Leo Laboratories Ltd, Bucks., Reino Unido</a> </td><td> 1000IU/ml Heparina sódica </td><td> 15 U / ml </td></tr><tr><td> Adhesivo tisular Vetbond </td><td> <a href="http://solutions.3m.co.uk" target="_blank">3M</a> </td><td>ttp :/ / solutions.3m.co.uk/wps/portal/3M/en_GB/HealthCare/Home/ProdInfo/VetProducts o &quot;target =&quot; _blank &quot;&gt; M adhesivo tisular Vetbond </td><td></td></tr><tr><td> Sistema de seguimiento </td><td> <a href="http://www.i4sa.com/" target="_blank">Instrumentos SA</a> </td><td> <a href="http://www.i4sa.com" target="_blank">http://www.i4sa.com</a> <a href="http://69.20.42.253/web_app/main/defaultProduct.aspx?ID=16&amp;PT=3" target="_blank">Modelo de sistema de monitoreo 1025L</a> </td><td> Los monitores de respiración y la temperatura </td></tr><tr><td> Transductor de presión </td><td> <a href="http://www.biopac.com/" target="_blank">Biopac Systems Corp</a> </td><td> <a href="http://www.biopac.com/blood-pressure-transducer" target="_blank">TRANSDUCTOR DE PRESION ARTERIAL - TSD104A</a> <a href="http://www.biopac.com/data-acquisition-analysis-system-mp150-system-windows" target="_blank">SISTEMA DE ADQUISICIÓN DE DATOS MP150 - WIN - MP150WSW</a> </td><td> Monitores de presión arterial </td></tr><tr><td> Analizador de gases de la sangre Rapidlab </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/" target="_blank">Siemens Medical Solutions Diagnostics</a> </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/webapp/wcs/stores/servlet/ProductDisplay~q_catalogId~e_-111~a_catTree~e_100001,1023069,1016115~a_langId~e_-111~a_productId~e_172940~a_storeId~e_10001.htm" target="_blank">Rapidlab 248/348 Sistemas</a> </td><td></td></tr><tr><td> Escáner de animales 4.7T </td><td> Agilent Technologies (anteriormente Magnex) Frecuencia de 199.845 MHz 4.7T </td><td></td><td></td></tr><tr><td> MR cama estereotáctica compatibles </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">M2M Imaging Corp</a> </td><td> Cama de la rata: el elemento PA multi AHS 50-72-1003/100 </td><td></td></tr><tr><td> Bobina </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">M2M Imaging Corp</a> </td><td> Volumen TH / Rx RQD1 72/112 200 </td><td></td></tr><tr><td> Clorhidrato de Fluoxetina </td><td> Sigma-Aldrich </td><td> F-132 </td><td> 5mg/kg en solución salina </td></tr></tbody></table>

the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system

Farmacológico resonancia magnética (phMRI) es un método nuevo y prometedor para estudiar los efectos de las sustancias sobre las funciones cerebrales que a la larga pueden ser utilizados para desentrañar los mecanismos neurobiológicos subyacentes detrás de la acción de drogas y los trastornos relacionados con los neurotransmisores, como la depresión y el TDAH. Como la mayoría de los métodos de imagen (PET, SPECT, CT), que representa un avance en la investigación de los trastornos del cerebro y la función relacionada de las vías de neurotransmisores en forma no invasiva con respecto a la conectividad neuronal global. Por otra parte, también ofrece la herramienta ideal para la traducción a las investigaciones clínicas. Resonancia magnética, mientras que todavía detrás de las estrategias de imagen molecular en comparación con el PET y SPECT, tiene la gran ventaja de tener una alta resolución espacial y no hay necesidad de que la inyección de un contraste agente o moléculas marcadas por radio, evitando así la exposición repetitiva a las radiaciones ionizantes . Resonancia magnética funcional (fMRI) es ampliamente utilizado en la fijación de la investigación y la clínica, donde es gn general combinado con una tarea psico-motor. phMRI es una adaptación de resonancia magnética funcional que permite la investigación de un sistema neurotransmisor específico, como la serotonina (5-HT), bajo condiciones fisiológicas o patológicas después de la activación a través de la administración de un fármaco estimulante específico. El objetivo del método descrito aquí es evaluar el cerebro de 5-HT función en los animales libres de respiración. Al desafiar el sistema 5-HT, mientras que al mismo tiempo la adquisición de las imágenes de RM funcionales a través del tiempo, la respuesta del cerebro a este desafío puede ser visualizada. Varios estudios en animales han demostrado ya que la droga-inducida por el aumento en los niveles extracelulares de por ejemplo 5-HT (agentes liberadores, selectivos de la recaptación de los bloqueadores, etc) evocan específicos de la región los cambios en el nivel de oxigenación de la sangre que dependen de señales de resonancia magnética (negrita) (señal debido a un cambio de los niveles de hemoglobina oxigenados / desoxigenada que ocurren durante la activación del cerebro a través de un aumento del suministro de sangre para suministrar el oxígeno y glucose a las neuronas más exigentes) que proporciona un índice de la función del neurotransmisor. También se ha demostrado que estos efectos pueden ser revertidos por los tratamientos que disminuyen la disponibilidad de 5-HT 16,13,18,7. En ratas adultas, los cambios de señal BOLD siguientes aguda administración ISRS han sido descritos en varias de 5-HT regiones del cerebro relacionadas, es decir, áreas corticales, el hipocampo, el hipotálamo y el tálamo 9,16,15. La estimulación del sistema 5-HT y su respuesta a este reto se puede por lo tanto utilizarse como una medida de su función en animales y seres humanos 2,11.

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The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System

El objetivo de esta técnica consiste en evaluar la serotonina (5-HT) la función de neurotransmisor en el animal vivo y sin respiración, con imágenes de resonancia magnética farmacológica (phMRI) y un desafío por vía intravenosa con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), fluoxetina.

El uso de la fMRI farmacológico-reto en la investigación preclínica: la aplicación al sistema de 5-HT

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Modelo preclínico de donación cardíaca después de la muerte circulatoria

Cardiac transplantation demand is on the rise; nevertheless, organ availability is limited due to a paucity of suitable donors. Organ donation after ...

Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice

Evaluación hemodinámica invasiva para el sistema ventricular derecho y hipertensión arterial pulmonar inducida por hipoxia en ratones

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Un modelo preclínico de rata para el estudio de la lesión por isquemia-reperfusión en microcirugía reconstructiva

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...