Name: generation of subcutaneous and intrahepatic human hepatocellular carcinoma xenografts in immunodeficient mice
Uploaded: 2013-09-25T18:30:00
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Este trabalho foi apoiado por uma Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde Fase 1 Clínico-Scientist Award (AG) de e uma subvenção de funcionamento da Sociedade de Pesquisa do Câncer (AG). Os autores agradecem ao Dr. John Dick por seu apoio a este projeto.

Uma visão geral esquemática do protocolo é apresentado na Figura 1. 1. Processamento das Amostras HCC Humano Obter espécimes HCC humana primárias com o consentimento do paciente por escrito e com a aprovação do conselho de ética em pesquisa institucional. Estes protocolos têm sido realizados em nossa instituição com a aprovação do Conselho de Ética de Pesquisa University Health Network, em conformidade com todas as diretrizes instituc...

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	<li>El-Serag, H. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hepatocellular+carcinoma.">Hepatocellular carcinoma.</a> N. Engl. J. Med. 365, 1118-1127 (2011).</li><li>Li, Y., Tang, Z. Y., Hou, J. X. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hepatocellular+carcinoma:+insight+from+animal+models.">Hepatocellular carcinoma: insight from animal models.</a> Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol. 9, 32-43 (2012).</li><li>Tateishi, R., Omata, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hepatocellular+carcinoma+in+2011:+Genomics+in+hepatocellular+carcinoma--a+big+step+forward.">Hepatocellular carcinoma in 2011: Genomics in hepatocellular carcinoma--a big step forward.</a> Nat. Rev. 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Immunol. 154, 180-191 (1995).</li><li>Ohbo, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Modulation+of+hematopoiesis+in+mice+with+a+truncated+mutant+of+the+interleukin-2+receptor+gamma+chain.">Modulation of hematopoiesis in mice with a truncated mutant of the interleukin-2 receptor gamma chain.</a> Blood. 87, 956-967 (1996).</li><li>Fiebig, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Three-dimensional+in+vivo+imaging+of+the+murine+liver:+a+micro-computed+tomography-based+anatomical+study.">Three-dimensional in vivo imaging of the murine liver: a micro-computed tomography-based anatomical study.</a> PLoS One. 7, e31179 (2012).</li><li>Masters, J. 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F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Significance+of+CD90++cancer+stem+cells+in+human+liver+cancer.">Significance of CD90+ cancer stem cells in human liver cancer.</a> Cancer Cell. 13, 153-166 (2008).</li><li>Park, Y. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neoangiogenesis+and+sinusoidal+"capillarization"+in+dysplastic+nodules+of+the+liver.">Neoangiogenesis and sinusoidal "capillarization" in dysplastic nodules of the liver.</a> Am. J. Surg. Pathol. 22, 656-662 (1998).</li><li>Sigurdson, E. R., Ridge, J. A., Kemeny, N., Daly, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tumor+and+liver+drug+uptake+following+hepatic+artery+and+portal+vein+infusion.">Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion.</a> J. Clin. Oncol. 5, 1836-1840 (1987).</li><li>Mitchell, C., Willenbring, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+reproducible+and+well-tolerated+method+for+2/3+partial+hepatectomy+in+mice.">A reproducible and well-tolerated method for 2/3 partial hepatectomy in mice.</a> Nat. Protoc. 3, 1167-1170 (2008).</li><li>Michalopoulos, G. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Liver+regeneration+after+partial+hepatectomy:+critical+analysis+of+mechanistic+dilemmas.">Liver regeneration after partial hepatectomy: critical analysis of mechanistic dilemmas.</a> Am. J. Pathol. 176, 2-13 (2010).</li><li>Zhang, D. Y., Friedman, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fibrosis-dependent+mechanisms+of+hepatocarcinogenesis.">Fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis.</a> Hepatology. 56, 769-775 (1002).</li><li>Chen, K., Ahmed, S., Adeyi, O., Dick, J. E., Ghanekar, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Human+solid+tumor+xenografts+in+immunodeficient+mice+are+vulnerable+to+lymphomagenesis+associated+with+Epstein-Barr+virus.">Human solid tumor xenografts in immunodeficient mice are vulnerable to lymphomagenesis associated with Epstein-Barr virus.</a> PLoS One. 7, e39294 (2012).</li></ol>

Nós descrevemos uma variedade de técnicas para estabelecer subcutânea e intra xenoenxertos de carcinoma hepatocelular humano em ratinhos imunodeficientes que pode ser aplicado a uma ampla variedade de questões experimentais e ensaios. Enquanto xenoenxertos subcutâneos têm sido amplamente utilizados para o estudo de vários aspectos da biologia HCC, xenoenxertos intra raramente são descritos na literatura. Além disso, a maioria dos estudos que descrevem a utilização de xenoenxertos geraram estes a partir de lin...

O carcinoma hepatocelular (HCC) é o quinto tipo de câncer mais comum no mundo eo mais rapidamente crescente causa de morte por câncer na América do Norte. O fator de risco mais prevalente para HCC é a cirrose hepática, ocorrendo com mais freqüência devido a hepatite crônica viral, abuso de álcool, doença auto-imune, ou distúrbios metabólicos hereditários 1. Apesar da carga de doença pesada imposta pelo HCC em populações em todo o mundo, a fisiopatologia da HCC é relativamente mal entendido em comparação a outros cânceres comuns como colorretal, de mama ou câncer de próstata. Por exemplo, os eventos moleculares e celulares específicos tumorigenesis condução continuam a ser claramente definidas 2. Como a maioria dos cancros epiteliais sólidos, abordagens genómicas revelaram heterogeneidade nas aberrações associadas com HCC 3. Um certo número de estudos revelaram actividade desordenado de uma variedade de vias de sinalização envolvidos na proliferação celular, survência, diferenciação, e angiogénese 4. Além disso, o papel de células estaminais de cancro no HCC pathobiology ser esclarecido 5. Com uma compreensão limitada do HCC fisiopatologia, o arsenal de terapias eficazes para HCC também se manteve relativamente limitada. Pacientes em início de carreira com tumores confinados ao fígado são candidatos à terapia curativa com ablação do tumor ou ressecção cirúrgica, embora a recorrência é comum. Para pacientes com doença mais avançada, a quimioterapia ea radioterapia são de eficácia limitada e são usados ​​principalmente para o controle da doença com intenção paliativa 6. Alta qualidade in vivo modelos experimentais de HCC humana fornecer, assim, uma plataforma valiosa para a pesquisa básica muito necessária para a fisiopatologia da HCC humana, bem como para a avaliação de novas abordagens terapêuticas. Em comparação com a utilização de linhas celulares ou em modelos de rato altamente definidos, xenoenxertos de pritumores Maria humana em ratinhos imunodeficientes surgiram como ferramentas valiosas para tais estudos, uma vez que são capazes de recapitular a doença humana com alta fidelidade reflectindo também a heterogeneidade que se encontra presente no interior e entre os diferentes pacientes 7,8. Para este fim, temos desenvolvido uma variedade de métodos para estabelecer xenoenxertos de carcinoma hepatocelular humano em ratinhos imunodeficientes. Enquanto a maioria dos estudos publicados envolvendo xenografts HCC descrever o uso de linhas de células de carcinoma hepatocelular humano bem estabelecidas para esse fim, temos focado na otimização de nossos ensaios para gerar xenografts de espécimes HCC primários obtidos imediatamente após a ressecção cirúrgica de pacientes. Podem ser necessárias técnicas xeno diferentes para aplicações diferentes de pesquisa. Por exemplo, xenoenxertos subcutâneos gerados a partir de fragmentos de tumor são geradas rapidamente, são facilmente monitorizados, podendo ser mais apropriado para a administração local de novas terapias com convenientemonitoramento da resposta do tumor. Xenoenxertos intrahepáticos podem ser mais relevantes para os estudos relacionados com o papel do microambiente hepática em biologia HCC. Xenoenxertos gerados a partir de suspensões de células tumorais são necessários para a identificação e caracterização de subconjuntos de células de iniciação do tumor ou para experiências que requerem a manipulação in vitro de células tumorais antes de xenotransplante. Assim, temos desenvolvido e validado os seguintes protocolos para estabelecer subcutânea ou intra-hepáticos a partir de xenoenxertos de suspensões de células ou fragmentos de tumores derivados das amostras de carcinoma hepatocelular humano primárias.

<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Name of Reagent/Material</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dulbecco's Mod. Eagle Medium/Ham's F12 50/50 Mix x1(DMEM-F12)</td>
			<td>WISENT Bioproducts</td>
			<td>319-075-CL</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Collagenase TypeIV</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>C5138</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dispase II</td>
			<td>Stemcell Technologies</td>
			<td>7923</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Matrigel Matrix</td>
			<td>Becton-Dickinson Biosciences</td>
			<td>354234</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10 % Buffered Formalin solution</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>HT501128</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>0.9 % Saline Solution (NaCl), sterile</td>
			<td>House Brand</td>
			<td>1011-L8001</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Betadine surgical scrub</td>
			<td>Purdue Pharma</td>
			<td>NPN 00158313</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>LORIS 10% PVP-I Solution</td>
			<td>LERNA Pharma Inc.</td>
			<td>109-09</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Buprenorphine (Temegesic) NR 0.3 mg/ml</td>
			<td>Reckitt Benckiser</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane USP, 99.9 %, inhalation anesthetic</td>
			<td>Pharmaceutical Partners of Canada Inc.</td>
			<td>M60302</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tear-Gel</td>
			<td>Novartis Pharmaceuticals</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Frozen section compound</td>
			<td>VWR</td>
			<td>95057-838</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cryomold, Tissue -Tek</td>
			<td>Sakura Finetek</td>
			<td>4566</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Precision Glide Needle 18G 1 &frac12;</td>
			<td>Becton-Dickinson Biosciences</td>
			<td>305196</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Precision Glide Needle 27G &frac12;</td>
			<td>Becton-Dickinson Biosciences</td>
			<td>305109</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Insulin syringe, 3/10 cc U-100, 29G&frac12;</td>
			<td>Becton-Dickinson Biosciences</td>
			<td>309301</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical blade No.10</td>
			<td>Feather Safety Razor Co.</td>
			<td>08-916-5A</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>#5-0 Soft silk surgical suture, 3/8" taper point needle</td>
			<td>Syneture</td>
			<td>VS-880</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transpore surgical tape</td>
			<td>3M Health care</td>
			<td>1577-1</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cotton applicator</td>
			<td>Medpro</td>
			<td>018-425</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgicel, oxidized regenerated cellulose</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>1951</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cell strainer 100 &mu;m nylon</td>
			<td>Becton-Dickinson Biosciences</td>
			<td>352360</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnification lighting with mobile base</td>
			<td>Benson medical Industries Inc.</td>
			<td>model: RLM-CLT-120V</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Petridish sterile 100x20 mm</td>
			<td>Sarstedt</td>
			<td>821474</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tissue forcep, 1x2 teeth, 4-1/2"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A10-302</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adson dressing forcep 4-3/4"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A10-220</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Eye dressing forcep, serrated, straight, 4"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A19-560</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hartman Hemostatic Forceps, curved, 3-1/2"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A12-142</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iris scissor, curved, 4-1/4"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A8-690</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iris scissor, straight, 4-1/2"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A8-684</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Olsen-Hegan needle driver, 5-1/2"</td>
			<td>Almedic</td>
			<td>A17-228</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

generation of subcutaneous and intrahepatic human hepatocellular carcinoma xenografts in immunodeficient mice

In vivo modelos experimentais de carcinoma hepatocelular (HCC) que recapitulam a doença humana fornecer uma plataforma valiosa para a pesquisa em fisiopatologia da doença e para a avaliação pré-clínica de novas terapias. Nós apresentamos uma variedade de métodos para gerar subcutânea ou ortotópicos xenoenxertos de carcinoma hepatocelular humano em ratinhos imunodeficientes que pode ser utilizado em uma variedade de aplicações de pesquisa. Com um foco sobre o uso de tecido do tumor primário de pacientes submetidos à ressecção cirúrgica como ponto de partida, descrevemos a preparação de suspensões de células ou fragmentos tumorais para xeno. Descrevemos as técnicas específicas para estes tecidos de xenoenxerto i) por via subcutânea, ou ii) intrahepatically, quer por implantação directa de células tumorais ou fragmentos para o fígado, ou indirectamente através de injecção de células no baço do rato. Os requerentes também descrevem a utilização de ressecção parcial do fígado nativo do rato na altura do xeno-enxerto como uma estratégia parainduzir um estado de regeneração hepática ativa no rato destinatário que pode facilitar o enxerto intra-hepática de células tumorais humanas primárias. Os resultados esperados destas técnicas são ilustradas. Os protocolos descritos foram validados utilizando amostras HCC humanos primário e xenotransplantes, que normalmente executam menos robusta do que as linhas de células de carcinoma hepatocelular humano bem estabelecidas que são amplamente utilizados e freqüentemente citados na literatura. Em comparação com linhagens de células, discutimos os fatores que podem contribuir para a relativamente baixa chance de enxerto HCC primário em modelos de xenotransplante e comentar sobre as questões técnicas que podem influenciar a cinética de crescimento de xenotransplante. Sugerimos também os métodos que devem ser aplicados para garantir que xenografts obtidos assemelham-se com precisão os tecidos HCC-pai.

A Figura 3 demonstra a aparência típica de um xenoenxerto de carcinoma hepatocelular humano por via subcutânea e a aparência histopatológica correspondente do tumor. O desenvolvimento e o crescimento de xenoenxertos subcutâneos pode ser prontamente monitorizada por análise diária de ratos receptores. O intervalo de tempo entre xeno e desenvolvimento de um tumor pode variar muito, dependendo do tipo de tecido (fragmento do tumor vs suspensão de células), a fonte de tecido (amostra primária pac...

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Generation of Subcutaneous and Intrahepatic Human Hepatocellular Carcinoma Xenografts in Immunodeficient Mice

Tumores humanos transplantados em ratos imunodeficientes são ferramentas valiosas para o estudo da biologia do câncer. Protocolos específicos para gerar xenoenxertos subcutâneos e intra-hepáticos a partir de células de carcinoma hepatocelular humano ou fragmentos do tumor são descritos. A regeneração hepática induzida por hepatectomia parcial em ratos destinatário é apresentado como uma estratégia para facilitar o enxerto intra-hepática.

Geração de subcutânea e intra-hepática Humanos carcinoma hepatocelular Xenoenxertos em Immunodeficient Ratos

In  vivo experimental models of hepatocellular carcinoma (HCC) that recapitulate  the human disease provide a valuable platform for research into disease  ...

Research

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Medicine

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Transplante mamária de células estromais e células de carcinoma em camundongos C57BL/6J

The influence of stromal cells, including fibroblasts on mammary tumor progression has been well documented through the use of mouse models, in particular ...

Medicina

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Experimental Generation of Carcinoma-Associated Fibroblasts CAFs from Human Mammary Fibroblasts

Geração Experimental de Carcinoma Associado fibroblastos (FAC) de Fibroblastos Humanos mamária

Carcinomas are complex tissues comprised of neoplastic cells and a non-cancerous compartment referred to as the 'stroma'. The stroma consists of ...

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A preclinical model of invasive bladder cancer was developed in human mucin 1 (MUC1) transgenic (MUC1.Tg) mice for the purpose of evaluating immunotherapy ...

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