Name: polymalic acid-based nano biopolymers for targeting of multiple tumor markers: an opportunity for personalized medicine?
Uploaded: 2014-06-13T13:00:00
Duration: 14 min 20 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Polymalic Acid-based Nano Biopolymers for Targeting of Multiple Tumor Markers: An Opportunity for Personalized Medicine? at JoVE.com

We greatly acknowledge financial support by NIH R01 CA123495, U01 CA151815, R01 CA136841, grants from the Department of Neurosurgery at Cedars-Cedars Medical Center and Arrogene Technology Inc.

全ての実験は、生体内で行われ、動物実験委員会のプロトコルに完全に従っている外科的および非外科的手順を含む公式の動物の規制に準拠しています。 ポリリンゴ酸の1。バイオプロダクション<ol><li>寒天上の小球から種培養を成長させ、培養器、基礎培養液8,9を述べた熱は25℃を使用した100ミリリットルの培地にマラリア原虫を転送します。 </li><li>胞子形成を避けるために、光を排除したマイクロマラリア原虫重力満載の500ミリリットルの量を生産する。 </li><li> 10 Lバイオリアクター容器内に8リットルの基礎培地に懸濁し80グラムの炭酸カルシウムを準備します。マウントされた反応容器に500ミリリットルパックマイクロマラリア原虫を転送し、25℃で、濾過された空気とセグメントスターラーで150 rpmで攪拌​​を10リットル/分の流量で75時間にわたってバイオプロセスを可能にします。 </li><li>培養液をPMLAの生産の終了を示すpHが4.8である場合に終了とtによってPMLA含量を測定彼/鉄（III）アッセイをヒドロキ。 </li><li> 17℃に培養液を冷却し、細胞が重力によって沈降させる。 </li><li> ℃で4に冷却し、2MのNaOHを使用し、pH7.5に調整してください。 （5℃で20mMトリス塩酸（pH7.5）で平衡化した粗粒DEAEなど）を先頭に、方向底部にDEAE-セルロース1.5 Lを充填したカラムに上清を送り出す。 </li><li>上から下への方向を変更した後、0.3MのNaClを含む緩衝液3列で洗浄し、0.7 MのNaClの存在下でPMLAを溶出。 </li><li> 0.1Mの塩化カルシウムに調整し、80％の氷冷エタノールでPMLA -カルシウムを沈殿させる。 300 kDaの、50 - - 80のPMLA - カルシウムにデックスG25上分画80kDaの、そして10から50 kDaの、バッファー、塩がない状態で水を使用しています。 </li><li>アンバーライトIR 120H +カラムに各画分を渡し、すぐにフロースルーポリリンゴ酸、液体窒素中で凍結乾燥のために凍結する。 </li><li>乾燥アセトンに溶解する。濾過後、溶媒を除去マイナス20℃の乾燥空気流中、凍結乾燥および保存</li></ol> 2。ポリリンゴ酸ベースのナノ薬物の合成<ol><li>無水アセトン1ミリリットルと2ミリリットルのジメチルホルムアミド（DMF）中の1ミリモル、N-ヒドロキシスクシンと1ミリモルジシクロヘキシルカルボジイミド中のPMLA-Hの116（1ミリモルマリル単位）を混合することにより、PMLA（P）のカルボキシル基を活性化。 3時間20℃で撹拌する。 0.05ミリモルのトリエチルアミン（TEA）に続いて1ミリリットルのDMFにおけるMPEG 5000-NH 2（マリル単位0.05モル％）の0.05ミリモルを追加します。 </li><li> 、賢明DMF 0.4ミリモルロイシンエチルエステル（LOEt）（マリル単位の40モル％）、0.1ミリモルの2 - チオール-1 - エチルアミン（2-MEA）（マリル単位の10モル％）および0.5ミリモルTEAに溶解降下を追加するすべてのDMFに溶解した。各添加後、1時間を許可し、否定的なニンヒドリン反応（薄層クロマトグラフィー、TLC）により反応の完了を確認してください。 </li><li>リン酸緩衝生理食塩水（30分間、pH6.8）中で自発的な加水分解によって残りのNHS-エステルを除去しない。 PD上で脱塩-10列、凍結乾燥により白色粉末として「preconjugate」を得る。マイナス20℃で保存し、乾燥</li><li> 100 mMリン酸ナトリウム、150mMのNaCl、pH5.5で4.5mlの30 mgの抗体（mAbでのIgG2a-κ）を溶解する。 </li><li> 5mMのトリス（2 - カルボキシエチル）、20℃で30分間ホスフィン塩酸塩とジスルフィド結合を還元し、PD-10カラムで精製する。 </li><li>同緩衝液2mlにMAL-PEG 3400-MALを溶解し、10ミリリットルの最終容量で減少モノクローナル抗体を追加し、4℃で一晩撹拌するビバスピン20除外30 kDの上で2.5ミリリットルに濃縮し、セファデックスG75上浄化する。 SEC-HPLC上で製品を確認して、測光法280 nmの波長で量を測定する。 </li><li> MAL-PEG-MAL-モノクローナル抗体を接続するには「preconjugate「P / PEG 5000（5％）/ LOEt（40％）/モノクローナル抗体（0.2％）/ 2-MEA（10％）を得たチオール。上記緩衝液pH5.5中で（P / MPEG 5000 / LOEt/2-MEA）50 mgの200ナノモルモノクローナル抗体-PEG 3400-MALの5ミリリットルを混合することによってこれを行うsulfhyの濃度を調整2 mMまでDRYLと3時間（98％）を得、20℃でインキュベートする。 </li><li> DMF / PBS（pH7.2）中、3&#39;-H 2 N-AONを可溶化し、ニンヒドリン試験（（1:1 v / v）のDMF /メタノール中でN-スクシンイミジル-3 - （2 -ピリジルジチオ）プロピオネート（SPDP）と反応）、次いで水および凍結乾燥で、メタノール中のセファデックスLH20にわたってAON-PDPを精製する。 </li><li>ジスルフィド交換反応が終了するまで一晩上記で調製したMAL-PEG 3400-MAL-モノクローナル抗体-preconjugateで5.5 pH緩衝800ナノモルのアクティブ化のAONをインキュベートする。 </li><li> 680-マレイミドポリマー-2-MEA-SHとチオエーテル構成する蛍光アレクサフルーアが組み込まれています。 3 - ピリジルジチオ - プロピオネート（PDP）と過剰スルフヒドリルをブロックし、セファデックスG75上で浄化する。 4℃で保存するかは、使用するまで-80℃で凍結した。 </li></ol> 3。アッセイおよびプロパティ<ol><li> SEC-HPLC分析によって4℃、37℃、純度と安定性PBS中および血清中のテストを実行します。 molecとしてポリスチレンスルホン酸を使用して、ウラル量標準。ナノサイズ分布とゼータ電位を測定する。商用システムを使用してください。 </li><li> 320μlのサンプルに10％の160μlの（w / v）の塩化ヒドロキシルアンモニウムと10％の160μlのNaOH水溶液（w / vの）を追加する。 10-15分後、（w / v）の鉄（III）Clで3〜12％において5％の160μlの混合（v / v）のHClおよびヒドロキサ/ Feが540を読み取る（III）。 PMLAは1 mg / mlのPMLAは2.5 540に対応していると仮定して計算します。 </li><li> 110℃で2 M HCl中で一晩ナノ薬物を加水分解し、サンプルを参照して、逆相クロマトグラフィーでの分析リンゴ酸はリンゴ酸標準でスパイクした。 100 mMジチオスレイトールとナノ薬剤を切断し、モルホリノAON標準に対する定量的な逆相HPLCによるモルホリノAONを測定します。 </li><li>切断せずにナノ薬物を取り、タンパク質アッセイキットを用いて抗体を測定する。アンモニウムferrothiocyanateとの反応を可能にすることにより、ペグを定量化し、クロロホルムで抽出し、510 nmの波長の10の吸光度を読む</SUP&gt;。 </li><li>よく抗体活動とcolligationをテストごとのナノ薬物を5μL（1月10日100μgのモノクローナル抗体）を用いたELISAを実行します。プレートコーティングされた抗原およびペルオキシダーゼ結合二次抗体として、それぞれ、0.5μgの/ウェルトランスフェリン受容体とHER2を使用してください。 </li><li> （例を表1と表2を参照）、リンゴ酸（100％）に関してのAON、MPEGやモノクローナル抗体で達成％を計算し、設計者が意図％と比較します。 </li></ol> 4。in vitro試験 <ol><li> 3 [イエロー試薬を低減するために、それらの活性によって経時的に生存細胞培養癌細胞及びナノ尺度で薬物をインキュベートする - （4,5 - ジメチルチアゾール-2 - イル）-5 - （3 - カルボキシメトキシフェニル）-2 - （4 - スルホフェニル）-2H-テトラゾリウム、内塩]（MTS）の青色染料にし、光度計で相対吸光度を読む。キットの供給者が指示に従ってください。 </li><li>ウェスタンブロッティングのためのin vitroまたはex vivoでの細胞抽出物を準備します。氷のように冷たい抽出Bを使用SDSおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルが含まれていuffer。 SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動を減少させることによって別々のタンパク質。 </li><li>サンプル抽出物中の目的のタンパク質のウェスタンブロッティングを行います。アルカリホスファターゼに結合させた二次抗体を使用してください。 </li><li>蛍光標識を用いて細胞取り込みおよびナノ薬剤ポリマープラットフォーム、AONおよびエンドソームの共局在を実証するために、共焦点顕微鏡を使用する。蛍光標識としてのAONはにナノ複合体プラットフォームにアレクサフルーア680を取り付け、リサミン。標識分子の分布を可視化するために顕微鏡5Xスペクトルスキャナ、生癌細胞を使用</li><li>染色エンドソームスチレッド蛍光色素を有する膜とは、エンドソームの共局在やリリースを示しています。 </li></ol> 5。in vivo試験 <ol><li>ヒトHER2陽性乳癌のマウスモデルを準備します（ヌードマウスタック：クロム：（MCR） - Foxnnm）。ペレットをリリース0.72 mgの17β-エストラジオールを挿入します（90日リリース）Subcutaneously各マウスの首の。 </li><li>その後、皮下に右脇腹に1×10 7のBT-474腫瘍細胞を注入し、腫瘍が成長してみましょう。 </li><li>腫瘍が尾静脈に2.5ミリグラムを含有する150μlのナノ複合体を注入することによってサイズ120 mm 3であるときに治療を開始/ AONおよび/ ​​または4.5mgの各抗体/ kgの範囲であり得る。治療のために、1週間に2回、完全に6回注入する。 </li><li>二度の弱いノギスで腫瘍の大きさを測定し、式（長さ×奥行×幅）×（π/ 6）を使用して、ボリュームを計算します。 2週間最後の注射後に頸椎脱臼に続いケタミンとデクスメデトミジンの溶液で鎮静した後に動物を安楽死させる。 </li><li>形態学的評価のために、H＆Eで腫瘍やシミ部分を分離します。 </li><li>動物のスケールでの薬剤の分布を評価するため、蛍光画像化システムを使用する。 24および48時間後にアレクサフルーア680ラベルナノ薬物および画像を注入する。 </li><li>動物を安楽死させるとフッ素を検出孤立して灌流した腫瘍や臓器にescence。 </li></ol>

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著者ジュリアY. Ljubimova、キース·L·ブラック、EggehardホラーはArrogeneテクノロジー株式会社の株主である

生分解性天然ポリマーからのナノ薬物の製造のための実験的経路は、個別化医療の合成に使用することが提示される。説明は、ナノ薬物を合成するための汎用的なプラットフォームですポリリンゴ酸の制御された生産および精製から始まります。再現可能な技術を用いて、ポリマーは、高分子量でおよび医薬の合成に適した極端な純度で得られる。合成は、効率的にHER2陽性乳癌を治療するために示されているナノ薬物に記載されている。説明は、癌の治療のための他のほとんどのナノ薬物の合成に変換することができる。標的化は、例えば、HER2タンパク質または効率的に内在化される任意の他の腫瘍マーカーとして腫瘍特異的抗原に結合する、例えばハーセプチンなどの抗体を含む。ナノ薬物を効率よくトレ下で癌の増殖を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび化学療法剤の選択を提供しatment。この例では、HER2-コーディングmRNAとHER2と特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドのアニーリングに結合ハーセプチンは、HER2シグナル伝達とHER2陽性乳癌の深刻な減少の持続的阻止をもたらした。我々は、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる腫瘍標的化および遺伝子発現の阻害の基礎となる原理に基づいて最新のは、いくつかの他のナノ薬物および正常ヒト神経膠芽腫阻害し、前臨床およびトリプルネガティブ乳がん11,14-18を合成した。 合成作業はモジホコリカビ （「粘菌」科の種）の培養上清よりポリリンゴ酸、高度に精製されたナノ薬物プラットフォームの準備を開始します。調製物は、多数の抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよび活性薬物送達および腫瘍増殖阻害で機能する他の分子の結合を可能にする原則として、ポリマーの高い分子量を強調する。 Followi制御された培養および精製ngの、予測可能な収率でポリマーの再現性の品質が製造されている。ポリマーは、任意の時間のための便利な条件下で保存されている。 ポリマーのペンダントカルボキシレートの化学的活性始まるPMLAナノ複合体の合成は、いくつかの合成工程で行われる。ステップ間では、合成中間体は、必要に応じて任意の量の調製を可能にする保留にすることができるので、スケーリングをアップで使用することができる。合成の進行をTLCおよびsec​​-HPLCに続いて、ナノ薬剤の組成および活性の両方がグループ固有の定量的な化学的アッセイ、ELISA、および種々の物理的測定によって制御される。我々の経験は、これらの合成は、優れた収率と純度でスムーズかつ再現進行されてきたということです。 PEで必要に応じて、抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドの特異性を選択することにより、ナノ薬剤の任意の変異体を良好に合成され、薬をrsonalized。 ヒトHER2陽性乳癌の治療成功の様式は、マウス癌モデルの製造、ナノ薬、イメージング、腫瘍増殖の分析の適用のための有効な代表例である。 インビトロでの生存試験の結果は、細胞株および動物実験で使用されるリーディング薬を選択する上で有用である。 インビボゼノジェンイメージングは、ナノ薬物が実際に腫瘍に送達されることを検証する。ウエスタンブロッティングの結果は、特定のタンパク質のレベルは、がん治療中の予測方法で答えたかどうかを明らかにする。腫瘍の大きさの測定が阻害、不況や回帰について、 すなわち 、治療の成功について通知します。上記の例では予測可能性、再現性と顕著な毒性がないの高い度合いを示す他のポリリンゴ酸系ナノ薬剤との我々の経験を反映している。複数のTの毒性と有効性に関する最近の結果トリプルネガティブ乳がん治療のためargetedポリリンゴ酸抱合体は、この概念18の強力なサポートである。腫瘍間質へ向かう血管外への浸潤による内皮バリアー、エンドソームの取り込みによる腫瘍細胞膜、およびロイシンエチルエステルまたはトリロイシングループの作用によりエンドソーム膜破壊：主な特徴は、私たちのナノ薬剤がバイオ障壁を浸透することができるということです。血管外漏出とエンドソームの取り込みを確実にナノ薬に​​添付特異的抗体によって達成される。抗マウストランスフェリン受容体抗体は、受容体は、ほとんどの腫瘍血管に過剰発現しているためか、トランスサイトーシスにより、腫瘍への効率的な流入を仲介する。異なる抗体は、レシピエントの腫瘍細胞にナノ薬物を導くのと同じナノコンジュゲート分子機能に取り付けられている。両方の抗体の存在は、トランスサイトーシス用とエンドソーム取り込みのための他の一方は、最適な機能に必須である。 Mの定量分析ALIC酸および抗体は、高度にナノ薬剤の最適な組成を制御するために推奨されます。最後に、オールインワンの共有結合ナノ薬物は、レシピエントの腫瘍細胞への宿主の血管系を通って途中で化学的に結合形で薬物を送達することに留意すべきである。これらは標的部位でのナノコンジュプラットフォームから切断により遊離の薬剤として再構成されるまで、化学結合は、非アクティブ最も薬（プロドラッグ）をレンダリングします。再活性化モダリティが配信と有害な副作用を呼び起こすために、最小限のチャンス時の安全性の高いを提供するので、これは重要です。汎用性、有効性と安全性が良いオーダーメイド医療に欠かせない属性です。

癌のゲノムは（ バイオテクノロジーとがんゲノムアトラスのためのナショナルセンターを ）解明されてきたポストゲノム時代では、がんの今後の治療は、多くの場合、同じ腫瘍1-4内の腫瘍の遺伝的多様性を占めることになる。バイオインフォマティクスと、高速ではない高価なDNA配列決定は、個人的なレベル2,4,5に悪性の遺伝子/変異の取得を可能にする。遺伝子が同定されたら、患者は、悪性の6遺伝子の発現を改変またはサイレンシングする個人化された薬で治療される。癌細胞を標的とし、これらの細胞に薬剤を送達する必要性は、多官能性送達システムを必要とする。明らかに、ナノ薬物は、この要件を満たすことができる7。 発見ナノ粒子のサージング波では、癌細胞に化学療法薬、タンパク質および/または遺伝子的に活性な物質のペイロードをもたらすために好適であることが分かっている。しかし、副作用が広告であることが残っている服を着て。生分解性の欠如に関連し、それらの一つは、疾患を誘発する可能性と健康な組織および器官における材料の堆積を引き起こすことがある。堆積を最小限にするために、我々は、非毒性であり、微生物起源とH 2 OとCO 2から8個 、生分解性であり、非免疫原性ポリリンゴ酸を導入した。私たちは、ナノ薬剤のオールインワンの共有結合の種類を合成するためにポリマーを使用しています。このようなテモゾロミド、ドキソルビシン、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび溢出、組織ターゲティング、エンドソーム溶解配信サービスを提供する官能基として化学的に結合化学療法剤が含まれています。それらは、標的腫瘍細胞に到着したときの薬物は本質的に、それによってそれらの完全な薬学的活性を再生する、ナノプラットフォームから切断される。 我々は、ポリマーナノプラットフォームの微生物生産する方法であって、その精製、および癌のためのトラスツズマブ（ハーセプチン）を含むナノ薬物の化学合成を記載ターゲティングおよびHER2過剰産生を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド。ヌードマウスに異種ヒトのHer2陽性乳癌にナノ薬物を適用することにおいて、我々は、癌治療の高い有効性を示す。ポリリンゴ酸ナノ薬物のためにここに導入腫瘍標的化および遺伝子サイレンシングの原理は、他​​の癌症例の治療に適用することができる。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="935">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Name of Reagent/Material</td>
			<td style="width:263px;">Company</td>
			<td style="width:187px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:79px;">Comments</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">2-Mercapto-1-ethylamine (Cysteamine (2MEA)</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">30078-25G</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">4&#8217;,6-Diamidino-2-phenylindole (DAPI)</td>
			<td colspan="2">Vector Laboratories, Burlingame, CA</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">90-Day release 17&#946;-estradiol pellet&#160;</td>
			<td>Innovative Research of America</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Alexa Fluor 680 C2 maleimide</td>
			<td style="width:263px;">Invitrogen</td>
			<td style="width:187px;">A20344</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Amberlite IR 120H</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">6428</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Antifoam Y-30 Emulsion</td>
			<td style="width:263px;">Sigam-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">A5758</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Anti-laminin-411 chain mAbs</td>
			<td style="width:263px;">Santa Cruz</td>
			<td style="width:187px;">SC-59980</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Anti-pAkt mAb</td>
			<td style="width:263px;">Cell Signalling</td>
			<td style="width:187px;">9271S</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Anti-PARB mAb</td>
			<td style="width:263px;">BD Biosciences</td>
			<td style="width:187px;">556494</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Anti-von Willebrand Factor antibody&#160;</td>
			<td>Abcam</td>
			<td style="width:187px;">AB6994</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Bacto Yeast Extract</td>
			<td style="width:263px;">Bacto, Dickinson/Sparks, MD</td>
			<td style="width:187px;">212720</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Beta-actin</td>
			<td style="width:263px;">Cell Signalling</td>
			<td style="width:187px;">3700</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">BT-474&#160;</td>
			<td style="width:263px;">ATCC</td>
			<td style="width:187px;">HTB-20</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Calcium Carbonate</td>
			<td style="width:263px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:187px;">36337</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Cell Proliferation Assay kit</td>
			<td>Promega, Madison, WI, USA</td>
			<td>PR-G3580</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Centriplus 100&#160;</td>
			<td>Millipore</td>
			<td style="width:187px;">4414</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dicyclohexylcarbodimide</td>
			<td style="width:263px;">Fluka</td>
			<td style="width:187px;">36650</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">DMEM</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">D5796</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Eosin</td>
			<td style="width:263px;">Cardinal Health</td>
			<td style="width:187px;">S7439-4</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Galardin (MMP-inhibitors)&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Santa Cruz</td>
			<td style="width:187px;">SC-994</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">GAPDH</td>
			<td style="width:263px;">Cell Signalling&#160;</td>
			<td style="width:187px;">2118</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Hematoxilin</td>
			<td style="width:263px;">Cardinal Health</td>
			<td style="width:187px;">S7439-3</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Hemin from porcine</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">51280</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Herceptin</td>
			<td style="width:263px;">Genentech</td>
			<td style="width:187px;">15534</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Herceptin (Western blotting)</td>
			<td style="width:263px;">Cell Signalling</td>
			<td style="width:187px;">2165S</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">IgG2a-kappa murine malignoma</td>
			<td style="width:263px;">Sigma</td>
			<td style="width:187px;">M77695X5m</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Immun-Star AP Substrate Pack</td>
			<td style="width:263px;">Biorad</td>
			<td style="width:187px;">170-5012</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Immun-StarTM AP Substrate Pack&#160;</td>
			<td>Biorad</td>
			<td>170-5012</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">LAL Reagent water&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Lonza, MD</td>
			<td style="width:187px;">W50-1000</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Laminin-411 mAbs</td>
			<td style="width:263px;">Abcam</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Leucine ethyl ester (LOEt)</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">61850-10G-F</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Limulus Amebocyte Lysate (LAL) PYROGENT-5000 tests</td>
			<td style="width:263px;">Cambrex BioScience</td>
			<td style="width:187px;">N384</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Lissamin-Morpholino AON</td>
			<td style="width:263px;">Gene Tools</td>
			<td style="width:187px;">Custom made</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">L-malic acid&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">M6413</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Malate dehydrogenase&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">M2634</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Mal-PEG-Mal</td>
			<td style="width:263px;">Laysan</td>
			<td style="width:187px;">mal-PEG-mal-3400</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Matrigel</td>
			<td>BD Biosciences</td>
			<td style="width:187px;">354248</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Milk, nonfat powdered&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Proteomics</td>
			<td>M203-10G</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Morpholino oligonucleotides&#160;</td>
			<td style="width:263px;">GeneTools</td>
			<td style="width:187px;">custom made</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">mPEG5000</td>
			<td style="width:263px;">Lysan</td>
			<td style="width:187px;">mPEG-NH2-5000</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">N-hydroxysuccinimde (NHS)&#160;</td>
			<td style="width:263px;">ACROS Organics</td>
			<td style="width:187px;">15727100</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">Ninhydrin</td>
			<td style="width:263px;">Merck</td>
			<td style="width:187px;">1.06762.0100</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Nitrocellulose Membrane Filter Paper Sandwich</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>LC2001</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Nitrocellulose Membrane Filter Paper Sandwich, 0.45 &#181;m&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Invitrogen</td>
			<td style="width:187px;">LC2001</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Novex &#174; Tris-Glycine Transfer Buffer (25X)&#160;</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>LC3675</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="24">
			<td height="24" style="height:24px;">Nude Mice [Tac:Cr:(MCr)-Foxnnm]&#160;</td>
			<td>Taconic</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">PBS pH 7.2 10x</td>
			<td style="width:263px;">Gibco</td>
			<td style="width:187px;">10010-49</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:407px;">PBS pH 7.2 1x</td>
			<td style="width:263px;">Gibco</td>
			<td style="width:187px;">70013</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">PD-10 desalting columns</td>
			<td style="width:263px;">GE Healthcare</td>
			<td style="width:187px;">17-0851</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Physarum polycephalum M3CVII</td>
			<td>ATCC</td>
			<td>204388</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Pierce BCA protein assay&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Thermo Scientific</td>
			<td style="width:187px;">23225</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Protease inhibitor cocktail</td>
			<td style="width:263px;">Roche</td>
			<td style="width:187px;">1.18362E+11</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Protein Detector ELISA Kit</td>
			<td style="width:263px;">KPL</td>
			<td style="width:187px;">54-62-18</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;"></td>
			<td style="width:263px;"></td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Sephadex G-25 superfine</td>
			<td style="width:263px;">GE Healthcare</td>
			<td style="width:187px;">17-0031</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Sephadex G-75&#160;</td>
			<td style="width:263px;">GE Healthcare</td>
			<td style="width:187px;">17-0050</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Sephadex-LH20&#160;</td>
			<td style="width:263px;">GE Healthcare</td>
			<td style="width:187px;">17-0090</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">SKBR-3&#160;</td>
			<td style="width:263px;">ATCC</td>
			<td style="width:187px;">HTB-30</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">SPDP</td>
			<td style="width:263px;">Proteochem&#160;</td>
			<td style="width:187px;">C1116</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Streamline-DEAE</td>
			<td style="width:263px;">GE Healthcare</td>
			<td style="width:187px;">17-0994</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Styryl Red FM 1-43&#160;</td>
			<td>Life Technologies&#160;</td>
			<td style="width:187px;">T-3163</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;"></td>
			<td style="width:263px;"></td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">TBS 10x</td>
			<td>Bio-Rad</td>
			<td>170-6435</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">TCEP</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">C4706-2G</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">TLC, silica coated aluminia sheets</td>
			<td style="width:263px;">Merck, Darmstadt, DE</td>
			<td style="width:187px;">60F254</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Trileucine (LLL)</td>
			<td style="width:263px;">Bachem</td>
			<td style="width:187px;">H-3915</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Triton X-114&#160;</td>
			<td style="width:263px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:187px;">X114</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Tween&#174;20&#160;</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P1379</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;"></td>
			<td style="width:263px;"></td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Vivaspin 20&#160;</td>
			<td style="width:263px;">VWR</td>
			<td style="width:187px;">14005-302</td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:407px;">DAPI</td>
			<td style="width:263px;">Vector Laboratories, Burlingame, CA</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dexmedetomidine</td>
			<td style="width:263px;">Pfizer</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Atipamezole</td>
			<td style="width:263px;">Pfizer</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Carprofen</td>
			<td style="width:263px;">Pfizer</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Betadine</td>
			<td style="width:263px;">Foster and Smith, Wisconsin</td>
			<td style="width:187px;"></td>
			<td style="width:79px;"></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

polymalic acid-based nano biopolymers for targeting of multiple tumor markers: an opportunity for personalized medicine?

Tumors with similar grade and morphology often respond differently to the same treatment because of variations in molecular profiling. To account for this diversity, personalized medicine is developed for silencing malignancy associated genes. Nano drugs fit these needs by targeting tumor and delivering antisense oligonucleotides for silencing of genes. As drugs for the treatment are often administered repeatedly, absence of toxicity and negligible immune response are desirable. In the example presented here, a nano medicine is synthesized from the biodegradable, non-toxic and non-immunogenic platform polymalic acid by controlled chemical ligation of antisense oligonucleotides and tumor targeting molecules. The synthesis and treatment is exemplified for human Her2-positive breast cancer using an experimental mouse model. The case can be translated towards synthesis and treatment of other tumors.

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Polymalic Acid-based Nano Biopolymers for Targeting of Multiple Tumor Markers: An Opportunity for Personalized Medicine?

複数の腫瘍マーカーのターゲットとするためのポリリンゴ酸ベースのナノバイオポリマー：個別化医療の機会？

ポリリンゴ酸に基づくナノ薬剤の例は、がんに適用可能な個別化医療の合理的な設計に向けて提示されている。これは、ヌードマウスでのHer2陽性ヒト乳癌を治療するために、ナノ薬物の合成を記載する。

Tumors with similar grade and morphology often respond differently to the same treatment because of variations in molecular profiling. To account for this ...

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