המחברים מבקשים להודות לתכנית לביולוגית עכבר דייוויס UC לרבייה של העכברים. מחקר זה מומן על ידי מענק מהחברה Merck KGaA, דרמשטט, גרמניה.

כל המחקרים בבעלי החיים והניסויים שנערכו תחת פרוטוקול שאושר על ידי אוניברסיטת קליפורניה, טיפול בבעלי חיים מוסדיים דייויס והשתמש הוועדה מייעצת מנהלית. 1. רביית MUC1.Tg מאוס ורבייה <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> התכ?...

<ol>
	<li>Siegel, R., Naishadham, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> CA Cancer J. Clin. 63, 11-30 (2013).</li><li>Lynch, C. F., Davila, J. A., Ries, L. A. G., Young, J. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chapter+23.+Cancer+of+the+urinary+bladder.">Chapter 23. Cancer of the urinary bladder.</a> SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. , 07-6215 (2007).</li><li>Jacobs, B. L., Lee, C. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bladder+cancer+in+2010:+how+far+have+we+come.">Bladder cancer in 2010: how far have we come.</a> CA Cancer J. Clin. 60 (4), 244-272 (2010).</li><li>Sexton, W. J., Wiegand, L. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bladder+cancer:+a+review+of+non-muscle+invasive+disease.">Bladder cancer: a review of non-muscle invasive disease.</a> Cancer Control. 17 (4), 256-268 (2010).</li><li>Bohle, A., Jocham, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intravesical+bacillus+Calmette-Guerin+versus+mitomycin+C+for+superficial+bladder+cancer:+a+formal+meta-analysis+of+comparative+studies+on+recurrence+and+toxicity.">Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity.</a> J. Urol. 169 (1), 90-95 (2003).</li><li>Shokeir, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Squamous+cell+carcinoma+of+the+bladder:+pathology,+diagnosis+and+treatment.">Squamous cell carcinoma of the bladder: pathology, diagnosis and treatment.</a> BJU Int. 93 (2), 216-220 (2004).</li><li>Rosenberg, S. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Progress+in+human+tumour+immunology+and+immunotherapy.">Progress in human tumour immunology and immunotherapy.</a> Nature. 411 (6835), 380-384 (2001).</li><li>Joudi, F. N., Smith, B. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Final+results+from+a+national+multicenter+phase+II+trial+of+combination+bacillus+Calmette-Guerin+plus+interferon+alpha-2B+for+reducing+recurrence+of+superficial+bladder+cancer.">Final results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2B for reducing recurrence of superficial bladder cancer.</a> Urol. Oncol. 24 (4), 344-348 (2006).</li><li>Lau, S. K., Weiss, L. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Differential+expression+of+MUC1,+MUC2,+and+MUC5AC+in+carcinomas+of+various+sites:+an+immunohistochemical+study.">Differential expression of MUC1, MUC2, and MUC5AC in carcinomas of various sites: an immunohistochemical study.</a> Am. J. Clin. Pathol. 122 (1), 61-69 (2004).</li><li>Hollingsworth, M. A., Swanson, B. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mucins+in+cancer:+protection+and+control+of+the+cell+surface.">Mucins in cancer: protection and control of the cell surface.</a> Nat. Rev. Cancer. 4 (1), 45-60 (2004).</li><li>Scholfield, D. P., Simms, M. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MUC1+mucin+in+urological+malignancy.">MUC1 mucin in urological malignancy.</a> BJU Int. 91 (6), 560-566 (2003).</li><li>Devine, P. L., McKenzie, I. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mucins:+structure,+function,+and+association+with+malignancy.">Mucins: structure, function, and association with malignancy.</a> Bioessays. 14 (9), 619-625 (1992).</li><li>Jerome, K. R., Barnd, D. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cytotoxic+T-lymphocytes+derived+from+patients+with+breast+adenocarcinomas+recognize+an+epitope+present+on+the+protein+core+of+a+mucin+molecule+preferentially+expressed+by+malignant+cells.">Cytotoxic T-lymphocytes derived from patients with breast adenocarcinomas recognize an epitope present on the protein core of a mucin molecule preferentially expressed by malignant cells.</a> Cancer Res. 51 (11), 2908-2916 (1991).</li><li>Takahashi, T., Makiguchi, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Expression+of+MUC1+on+myeloma+cells+and+induction+of+HLA-unrestricted+CTL+against+MUC1+from+a+multiple+myeloma+patient.">Expression of MUC1 on myeloma cells and induction of HLA-unrestricted CTL against MUC1 from a multiple myeloma patient.</a> J. Immunol. 153 (5), 2102-2109 (1994).</li><li>Choi, C., Witzens, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enrichment+of+functional+CD8+memory+T+cells+specific+for+MUC1+in+bone+marrow+of+patients+with+multiple+myeloma.">Enrichment of functional CD8 memory T cells specific for MUC1 in bone marrow of patients with multiple myeloma.</a> Blood. 105 (5), 2132-2134 (2005).</li><li>Barnd, D. L., Lan, M. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Specific,+major+histocompatibility+complex-+unrestricted+recognition+of+tumor-associated+mucins+by+human+cytotoxic+T-cells.">Specific, major histocompatibility complex- unrestricted recognition of tumor-associated mucins by human cytotoxic T-cells.</a> Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (18), 7159-7163 (1989).</li><li>Ioannides, C. G., Fisk, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cytotoxic+T-cells+from+ovarian+malignant+tumors+can+recognize+polymorphic+epithelial+mucin+core+peptides.">Cytotoxic T-cells from ovarian malignant tumors can recognize polymorphic epithelial mucin core peptides.</a> J. Immunol. 151 (7), 3693-3703 (1993).</li><li>Tang, C. K., Katsara, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strategies+used+for+MUC1+immunotherapy:+human+clinical+studies.">Strategies used for MUC1 immunotherapy: human clinical studies.</a> Expert Rev. Vaccines. 7 (7), 963-975 (2008).</li><li>Mukherjee, P., Ginardi, A. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MUC1-specific+cytotoxic+T+lymphocytes+eradicate+tumors+when+adoptively+transferred+in+vivo.">MUC1-specific cytotoxic T lymphocytes eradicate tumors when adoptively transferred in vivo.</a> Clin. Cancer Res. 7, 848-855 (2001).</li><li>Acres, B., Limacher, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MUC1+as+a+target+antigen+for+cancer+immunotherapy.">MUC1 as a target antigen for cancer immunotherapy.</a> Expert Rev. Vaccines. 4 (4), 493-502 (2005).</li><li>Butts, C., Murray, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Randomized+phase+IIB+trial+of+BLP25+liposome+vaccine+in+stage+IIIB+and+IV+non-small-cell+lung+cancer.">Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer.</a> J. Clin. Oncol. 23 (27), 6674-6681 (2005).</li><li>Butts, C., Maksymiuk, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Updated+survival+analysis+in+patients+with+stage+IIIB+or+IV+non-small-cell+lung+cancer+receiving+BLP25+liposome+vaccine+(L-BLP25),+phase+IIB+randomized,+multicenter,+open-label+trial.">Updated survival analysis in patients with stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer receiving BLP25 liposome vaccine (L-BLP25), phase IIB randomized, multicenter, open-label trial.</a> J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 137 (9), 1337-1342 (2011).</li><li>Agrawal, B., Krantz, M. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+induction+of+primary+human+CD4++and+CD8++T+cell+responses+against+cancer-associated+MUC1+peptide+epitopes.">Rapid induction of primary human CD4+ and CD8+ T cell responses against cancer-associated MUC1 peptide epitopes.</a> Int. Immunol. 10 (12), 1907-1916 (1998).</li><li>Palmer, M., Parker, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phase+I+study+of+the+BLP25+(MUC1+peptide)+liposomal+vaccine+for+active+specific+immunotherapy+in+stage+IIIB/IV+non-small-cell+lung+cancer.">Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.</a> Clin. Lung Cancer. 3 (1), 49-57 (2001).</li><li>Walsh, M. D., Hohn, B. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mucin+expression+by+transitional+cell+carcinomas+of+the+bladder.">Mucin expression by transitional cell carcinomas of the bladder.</a> Br. J. Urol. 73 (3), 256-262 (1994).</li><li>Murray, A., Simms, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Production+and+characterization+of+rhenium-188-C595+antibody+for+radioimmunotherapy+of+transitional+cell+bladder+cancer.">Production and characterization of rhenium-188-C595 antibody for radioimmunotherapy of transitional cell bladder cancer.</a> J. Nucl. Med. 42 (5), 726-732 (2001).</li><li>Hughes, O., Bishop, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Targeting+superficial+bladder+cancer+by+the+intravesical+administration+of+67copper-labelled+anti-MUC1+mucin+monoclonal+antibody+C595.">Targeting superficial bladder cancer by the intravesical administration of 67copper-labelled anti-MUC1 mucin monoclonal antibody C595.</a> J. Clin. Oncol. 18 (2), 363-370 (2000).</li><li>Conn, I. G., Crocker, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=HMFG-2+as+a+prognostic+indicator+in+superficial+bladder+cancer.">HMFG-2 as a prognostic indicator in superficial bladder cancer.</a> J. Clin. Pathol. 41 (11), 1191-1195 (1988).</li><li>Hughes, O., Denley, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MUC1+mucin+expression+in+transitional+cell+carcinoma+of+the+bladder:+a+target+for+diagnosis+and+therapy+with+monoclonal+antibody+C595.">MUC1 mucin expression in transitional cell carcinoma of the bladder: a target for diagnosis and therapy with monoclonal antibody C595.</a> J. Urol. Pathol. 12, 185-197 (2000).</li><li>Rowse, G. J., Tempero, R. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tolerance+and+immunity+to+MUC1+in+a+human+MUC1+transgenic+murine+model.">Tolerance and immunity to MUC1 in a human MUC1 transgenic murine model.</a> Cancer Res. 58 (2), 315-321 (1998).</li><li>Mukherjee, P., Madsen, C. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mucin-1+specific+immunotherapy+in+a+mouse+model+of+spontaneous+breast+cancer.">Mucin-1 specific immunotherapy in a mouse model of spontaneous breast cancer.</a> J. Immunother. 26 (1), 47-62 (2003).</li><li>McCormick, D. L., Ronan, S. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Influence+of+total+dose+and+dose+schedule+on+induction+of+urinary+bladder+cancer+in+the+mouse+by+N-butyl-N-(4-hydroxy-butyl)nitrosamine.">Influence of total dose and dose schedule on induction of urinary bladder cancer in the mouse by N-butyl-N-(4-hydroxy-butyl)nitrosamine.</a> Carcinogenesis. 2 (3), 251-254 (1981).</li><li>Wurz, G. T., Gutierrez, A. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antitumor+effects+of+L-BLP25+antigen-specific+tumor+immunotherapy+in+a+novel+human+MUC1+transgenic+lung+cancer+mouse+model.">Antitumor effects of L-BLP25 antigen-specific tumor immunotherapy in a novel human MUC1 transgenic lung cancer mouse model.</a> J. Transl. Med. 11, 10-1186 (2013).</li><li>Kunze, E., Schauer, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stages+of+transformation+in+the+development+of+N-butyl-N-(4hydroxybutyl)-nitrosamine-induced+transitional+cell+carcinomas+in+the+urinary+bladder+of+rats.">Stages of transformation in the development of N-butyl-N-(4hydroxybutyl)-nitrosamine-induced transitional cell carcinomas in the urinary bladder of rats.</a> Z Krebsforsch Klin. Onkol. Cancer Res. Clin. Oncol. 87 (2), 139-160 (1976).</li><li>Crallan, R. A., Georgopoulos, N. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Experimental+models+of+human+bladder+carcinogenesis.">Experimental models of human bladder carcinogenesis.</a> Carcinogenesis. 27 (3), 374-381 (2006).</li><li>Samma, S., Uemura, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+induction+of+carcinoma+in+situ+in+dog+urinary+bladder+by+sequential+treatment+with+N-methyl-N'-nitrosourea+and+N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine.">Rapid induction of carcinoma in situ in dog urinary bladder by sequential treatment with N-methyl-N'-nitrosourea and N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine.</a> Gann. 75 (5), 385-387 (1984).</li><li>Bornhof, C., Wolfrath, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Induction+of+urinary+bladder+urothelial+cancers+in+the+rabbit+by+dibutylnitrosamine+with+an+artificial+bladder+calculus+as+cocarcinogen.">Induction of urinary bladder urothelial cancers in the rabbit by dibutylnitrosamine with an artificial bladder calculus as cocarcinogen.</a> Urologe A. 28 (6), 339-343 (1989).</li><li>Irving, C. C., Tice, A. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhibition+of+N-n-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced+urinary+bladder+cancer+in+rats+by+administration+of+disulfiram+in+the+diet.">Inhibition of N-n-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced urinary bladder cancer in rats by administration of disulfiram in the diet.</a> Cancer Res. 39 (8), 3040-3043 (1979).</li><li>Mehta, N. R., Wurz, G. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=L-BLP25+vaccine+plus+letrozole+induces+a+TH1+immune+response+and+has+additive+antitumor+activity+in+MUC1-expresssing+mammary+tumors+in+mice.">L-BLP25 vaccine plus letrozole induces a TH1 immune response and has additive antitumor activity in MUC1-expresssing mammary tumors in mice.</a> Clin. Cancer Res. 18 (10), 2861-2871 (2012).</li></ol>

האינדוקציה המוצלחת של קרצינומה של תאי מעבר בשלפוחית ​​השתן וקשקש פולשני בעכברי MUC1.Tg אדם מציעה מודל קליני לפיתוח חיסוני. מחקרי immunotherapeutic דורשים שימוש במודל ספונטני, ללא פגע חיסונית על מנת להעריך את התגובה הדלקתית להתקדמות גידול לאורך זמן, כמו גם את התגובה החיסונית ל?...

סרטן שלפוחית ​​השתן הוא הצורה הנפוצה ביותר של הסרטן הרביעית ושמיני גורם מוביל למוות מהסרטן בגברים אמריקאים. בארצות הברית, כ 72,500 מקרים חדשים ו -15,000 מקרי מוות מסרטן שלפוחית ​​השתן צפויים בקרב גברים ונשים גם יחד בשנת 2013 1. השכיחות של סרטן שלפוחית ​​השתן היא כשלוש פעמים כגבוהות אצל גברים בהשוואה לנשים. בארצות הברית, קרצינומה של תאי מעבר (TCC) הדין וחשבון על יותר מ -90% מהמקרים, בעוד קרצינומה של תאי קשקש (SCC) יש שכיחות של פחות מ -2% 2. שיעור ההישרדות היחסי ל -5 השנים הכולל לTCC פפילרי הוא 91.5% לעומת רק 30.9% עבור SCC 2. למרות TCCs papillary פולשנית מהווה כ 75% מהמקרים בזמן אבחנה, אפילו עם טיפול יותר מ -50% מהחולים חווים הישנות בתוך 5 שנים, עם עד 30% מהחולים הללו התקדמות למחלה פולשנית שריר 3,4 . משטרי טיפול אופייניים עבור inv הלא שרירהמחלה asive כוללת כריתה (טור) ואחריו כימותרפיה שלפוחית. בחולים עם טא בדרגה גבוהה או גידולי T1, TUR חוזר עשויה להתבצע לפני טיפול כימותרפי 3,4. עבור אותם חולים עם הישנויות Ta בדרגה נמוכה או בדרגה גבוהה Ta או נגעי T1, TUR ואחריו כימותרפיה adjuvant או טיפול חיסוני בצורה של Bacillus Calmette-גרן (BCG) עשוי לשמש 3,4. שלפוחית ​​BCG הוכח להיות עדיף על C mitomycin שלפוחית ​​ביחס לזמן עד להשנות 5. למחלה פולשנית שריר T2, כריתת שלפוחית ​​עם או בלי neoadjuvant כימותרפיה היא כמובן המומלץ של טיפול 3. בחולים עם SCC, כריתת שלפוחית ​​נראית כטיפול היעיל ביותר 6. בהתחשב בשיעורים הגבוהים מאוד של הישנות למרות הטיפולים הטובים ביותר הקיימים, יש בבירור צורך בטיפולים חדשים, יעילים יותר לסרטן שלפוחית ​​השתן. הרחבת immunotherapies החדש לbladdסרטן ER הוא גישה אפשרית אחת שעשוי לקיים הבטחה להארכת הישרדות ללא מחלה. מבחינה היסטורית, BCG כבר החיסוני היעילה רק לסרטן שלפוחית ​​השתן. מנגנון פעולה שלה הוא חשב לערב אינדוקציה ספציפי של תגובה חיסונית מסוג T-helper 1 (Th1) באמצעות הגדלת רמות של אינטרלויקין -2 (IL-2) ואינטרפרון גאמא (IFN-γ) 4. נייד, או Th1 חסינות, היא קריטי בטיפול חיסוני סרטן כלחות, או Th2, חסינות מעולם לא הוכח כיעיל נגד גידולים מוצקים, למעט של נוגדנים המכוונים נגד קולטני גורמי גדילה 7. בניסיון לשפר את היתרונות של טיפול יחיד BCG, אימונותרפיה שילוב 2B/BCG IFN-α הוערכה בניסוי שלב II בתרופה עם תוצאות חד משמעיות 8. גישה חלופית לטיפול חיסוני לסרטן שלפוחית ​​השתן עשויה להיות למקד אנטיגנים הקשורים גידולים (תעש), זיהוי שנעשה חיסוני סרטן ספציפיים יותר 7 </sעד&gt;. TAA אחד כזה הוא mucin 1 (MUC1), שהוא גליקופרוטאין פני תא ביטוי יתר בסרטן רבים תאי אפיתל, כגון שלפוחית ​​השתן, סרטן שד, סרטן ריאות, סרטן הלבלב ו9,10. הביטוי והשינוי של MUC1 גם שינו באופן משמעותי במהלך היווצרות הסרטן, underglycosylation כזה שחושף את הרצפים של חומצות אמינו אנטיגני המכונים מספר משתנה של חזרות טנדם (VNTR) על ליבת פפטיד. בעוד MUC1 הוא מולקולה עצמית, אזורי VNTR immunodominant אלה בדרך כלל לא נחשפו בשל glycosylation הנרחבת, וכך הם נתפסים על ידי המערכת החיסונית כ11,12 זר. ציטוטוקסיות לימפוציטים מסוג T (הרג) כי דווקא מכיר MUC1 epitopes היה מבודד מבלוטות הלימפה הניקוז-גידול של חולות סרטן שד 13, כמו גם את הדם ומח עצם של חולי מיאלומה 14,15, מה שהופך MUC1 יעד פוטנציאלי עבור תגובה חיסונית תאית. את VNTRs immunodominant של underglycosylateהטופס של ד MUC1 מוכר על ידי הרג, וכתוצאה מכך להרס של תאים סרטניים 16-19. תגובה חיסונית תאית ו / או הלחות יליד MUC1 הסרטנית, לעומת זאת, אינה חזקה מספיק כדי לחסל גידולים. כדי להגדיל את התגובה החיסונית החלשה שכבר קיימת לMUC1, יכולים להיות הציגו פפטידים סינטטיים immunodominant באמצעות חיסון ליצור תגובת CTL חזק מספיק כדי להיות של תועלת קלינית 18,20. חיסון liposomal MUC1 כבר הוכח להגדיל את ההישרדות בחולי סרטן ריאות 21,22, ליצור הרג מסוגל להרוג תאים סרטניים MUC1 חיוביים, ולייצר תגובת ציטוקינים Th1-מקוטבת 23,24. עם רמה גבוהה של MUC1 ביטוי 9,11,25, סרטן שלפוחית ​​השתן הוא מועמד הגיוני לבדיקת MUC1 מכוונת אימונותרפיה 26,27. יתר על כן, יש לו פוטנציאל MUC1 כגורם מנבא בשלפוחית ​​שתן הסרטן 28, MUC1 ביטוי בTCC קשור באופן משמעותי עם במה וכיתה, והגרורה TCCהוכח ממשיך להביע MUC1 29. על מנת להעריך את התועלת הפוטנציאלית של טיפול חיסוני MUC1 מכוון בסרטן שלפוחית ​​השתן, פיתחנו MUC1 חיסונית אנושי שלם (hMUC1) להביע מודל של סרטן שלפוחית ​​השתן מהונדס congenic (MUC1.Tg) עכבר על רקע C57BL / 6 30. MUC1 האנושי מתבטא כחלבון עצמי תחת השליטה של האמרגן שלה, וכתוצאה מדפוס ביטוי רקמה בקנה אחד עם זה שנצפה בבני האדם 30,31. העכברים היו מושרה עם הסרטן הידוע שלפוחית ​​N-בוטיל-N-(4-hydroxybutyl) ניטרוזמין (OH-BBN) 32, ולאחר מכן את הגידולים כתוצאה הוערכו על hMUC1 ביטוי וסוג ודרגת גידול. כדי להעריך את ההשפעה של החומר מהסרטן בTh1/Th2 רמות ציטוקינים במהלך התפתחות גידול, דגימות סרום שנאספו מעת לעת לצורך הניתוח זמנית. עכברים לאחר מכן טופלו בחיסון פפטיד MUC1 ממוקד, וציטוקינים בסרום ותגובות חיסוניות היו מסגרת הערכהטד על ידי immunoassay microbead fluorometric זמנית וELISPOT.

<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Reagent&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine (OH-BBN)</td>
			<td>TCI America</td>
			<td>B0938</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>20 G Gavage Needles</td>
			<td>Popper &#38; Sons, Inc.</td>
			<td>7921</td>
			<td>Stainless steel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Peptide Vaccine</td>
			<td>N/A</td>
			<td>N/A</td>
			<td>investigational agent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Microtainers</td>
			<td>BD</td>
			<td>365957</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tissue Cassettes</td>
			<td>Simport</td>
			<td>M490-12</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10% Neutral Buffered Formalin</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>SF100-4</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lysis Buffer</td>
			<td>Pierce</td>
			<td>87787</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Halt Protease &#38; Phosphatase inhibitor cocktail</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>78444</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pierce BCA Protein Assay Kit</td>
			<td>Pierce</td>
			<td>23225</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse Cytokine 20plex Kit</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>LMC006</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnetic Microsphere Beads</td>
			<td>Luminex</td>
			<td>MC100xx-01</td>
			<td>xx is the bead region</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse TNF- Capture Antibody</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>551225</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse TNF- Detection Antibody</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>554415</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse IFN- Capture Antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab10742</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse IFN- Detection Antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab83136</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PBS, pH 7.4</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>P3813-10PAK</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tween-20</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>BP337-500</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Assay Buffer</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>L-MAB</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cytokine Standard</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MXM8070</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Multi-screen HTS 96well filter plates</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MSBVN1210</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SA-PE</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>SA10044</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>100 m Nylon Tissue Sieves</td>
			<td>BD</td>
			<td>352360</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Splenocyte Separation Media</td>
			<td>Lonza</td>
			<td>17-829E</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TNF- /IL-4 ELISpot plates</td>
			<td>R&#38;D Systems</td>
			<td>ELD5217</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rabbit Anti-MUC1 monoclonal antibody</td>
			<td>Epitomics</td>
			<td>2900-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Goat Anti-actin monoclonal antibody</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>A1978</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-rabbit HRP antibody</td>
			<td>Promega</td>
			<td>W401B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Goat anti-mouse HRP antibody</td>
			<td>Santa Cruz Biotechnology, Inc.</td>
			<td>SC-2005</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PVDF membrane</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>162-0174</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mini Protean TGX Precast Gels</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>456-1083</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Muse Count &#38; Viability Kit</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MCH100104</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MUC1 Antibody</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>550486</td>
			<td>IHC antibody</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Animal Research Peroxidase Kit</td>
			<td>Dako</td>
			<td>K3954</td>
			<td>IHC staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>[header]</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Equipment and Software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Millipore plate vaccum apparatus</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MSVMHTS00</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Luminex Lx200</td>
			<td>Millipore / Luminex</td>
			<td>40-013</td>
			<td>Manufactured by Luminex, distributed by Millipore</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Luminex Xponent Software</td>
			<td>Millipore / Luminex</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Version 3.1; included with Luminex Lx200</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Milliple Analyst Software</td>
			<td>Milliplex / VigeneTech</td>
			<td>40-086</td>
			<td>Version 5.1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Muse Cell Analyzer</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>0500-3115</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Muse Software</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Version 1.1.0.0; included with Analyzer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dissecting Microscope</td>
			<td>Unitron</td>
			<td>Z730</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Graphpad Prism Software</td>
			<td>Graphpad Software Inc.</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Version 5.1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mini Protean Tetra Cell Gel apparatus</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>165-8001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trans Blot SD Cell and PowerPac</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>170-3849</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

induction of invasive transitional cell bladder carcinoma in immune intact human muc1 transgenic mice:  a model for immunotherapy development

מודל קליני של סרטן שלפוחית ​​השתן פולשנית פותח בmucin האנושי 1 (MUC1) מהונדסים (MUC1.Tg) עכברים לצורך ההערכה חיסוני ו / או כימותרפיה רעילה לתאים. כדי לגרום לסרטן שלפוחית ​​השתן, עכברי C57BL / 6 (סוג MUC1.Tg ופראי) טופלו דרך הפה עם N-בוטיל-N-(4-hydroxybutyl) ניטרוזמין קרצינוגן (OH-BBN) על 3.0 מ&quot;ג / יום, 5 ימים / שבוע במשך 12 שבועות. כדי להעריך את ההשפעות של OH-BBN על פרופיל של ציטוקינים בסרום במהלך התפתחות גידול, כולה דם נאסף באמצעות מדמם submandibular לפני טיפול ואחת לארבעה שבועות. בנוסף, חיסון פפטיד MUC1 ממוקד ופלצבו ניתנו לקבוצות של עכברים לשבוע במשך שמונה שבועות. immunoanalyses microbead fluorometric זמנית של ציטוקינים בדם במהלך התפתחות וגידול החיסון הבא בוצעו. בסיום, אינטרפרון גאמא (IFN-γ) / אינטרלויקין 4 (IL-4) ניתוח ELISPOT לתגובת MUC1 ספציפי T-תא חיסון והערכות histopathological של סוג הגידולוכיתה בוצעה. התוצאות הראו כי: (1) את השכיחות של סרטן שלפוחית ​​השתן בעכברים מסוג שניהם MUC1.Tg ופראיים הייתה 67%, (2) קרצינומה של תאי מעבר (TCC) שפותחה בביחס של 2:1 בהשוואה לקרצינומה של תאי קשקש (SCC) (3) ציטוקינים דלקתיים מוגבר עם זמן במהלך התפתחות גידולים, וכן (4) מתן החיסון גורם לפפטיד פרופיל ציטוקינים סרום Th1-מקוטב ותגובת תא T MUC1 ספציפית. כל הגידולים בעכברי MUC1.Tg היו חיוביים לMUC1 ביטוי, ומחצית מכל הגידולים בעכברים מסוג MUC1.Tg ופראיים היו פולשני. לסיכום, שימוש בגישה צוות באמצעות התיאום של מאמציהם של רוקחים, אימונולוגים, פתולוגים, ביולוגים מולקולריים, פיתחנו מודל עכבר מהונדס חיסונית שלם של סרטן שלפוחית ​​השתן המבטא hMUC1.

ההערכה קלינית של השפעת immunotherapies רומן ושילובים בסרטן שלפוחית ​​השתן מחייבת הפיתוח של מודל חיה מתאים. במודל העכבר המהונדס שלנו, אינדוקציה עם החומר מהסרטן הכימי OH-BBN הביאה לשיעור גבוה של מקרי סרטן שלפוחית ​​השתן של TCC בעיקר עם כמה SCC, שהוא דומה לסרטן שלפוחית ​​השתן בבנ...

Watch this Scientific Journal Video about Induction of Invasive Transitional Cell Bladder Carcinoma in Immune Intact Human MUC1 Transgenic Mice:  A Model for Immunotherapy Development at JoVE.com

Induction of Invasive Transitional Cell Bladder Carcinoma in Immune Intact Human MUC1 Transgenic Mice:  A Model for Immunotherapy Development

N-בוטיל-N-(4-hydroxybutyl) ניטרוזמין-Induced מודל סרטן שלפוחית ​​השתן פותח בmucin האנושי 1 (MUC1) עכברים מהונדסים לצורך בדיקות MUC1 מכוון החיסוני. לאחר מתן חיסון פפטיד MUC1 ממוקד, תגובת הלימפוציטים T ציטוטוקסי לMUC1 אושרה על ידי רמות ציטוקינים בסרום ופעילות תאי T ספציפית מדידה.

אינדוקציה של קרצינומה של תאי מעבר שלפוחית ​​השתן פולשנית בMUC1 עכברים הטרנסגניים חיסוניים אנושיים שלמים: מודל לפיתוח חיסוני

A preclinical model of invasive bladder cancer was developed in human mucin 1 (MUC1) transgenic (MUC1.Tg) mice for the purpose of evaluating immunotherapy ...

Research

JoVE Journal

Medicine

Establishment and Propagation of Human Retinoblastoma Tumors in Immune Deficient Mice

הקמה התפשטות של גידולים רטינובלסטומה האדם עכברים החיסון לקויה

Culturing retinoblastoma tumor cells in defined stem cell media gives rise to primary tumorspheres that can be grown and maintained for only a limited ...

Multi-photon Imaging of Tumor Cell Invasion in an Orthotopic Mouse Model of Oral Squamous Cell Carcinoma

Multi-פוטון הדמיה של הפלישה תאים סרטניים במודל עכבר orthotopic של קרצינומה של תאים קשקשיים אוראלי

Loco-regional invasion of head and neck cancer is linked to metastatic risk and presents a difficult challenge in designing and implementing patient ...

Protocol for Long Duration Whole Body Hyperthermia in Mice

פרוטוקול ליפרתרמיה הארוכה משך כל גוף בעכברים

Hyperthermia is a general term used to define the increase in core body temperature above normal. It is often used to describe the increased core body ...

The Use of Cystometry in Small Rodents: A Study of Bladder Chemosensation

השימוש בCystometry במכרסמים קטנים: חקר Chemosensation שלפוחית ​​השתן

	The lower urinary tract (LUT) functions as a  dynamic reservoir that is able to store urine and to efficiently expel it at a  convenient time. While ...

Generation of Subcutaneous and Intrahepatic Human Hepatocellular Carcinoma Xenografts in Immunodeficient Mice

דור של תת עורי וintrahepatic אדם xenografts קרצינומה hepatocellular בעכברים עם מערכת חיסון חלשים

In  vivo experimental models of hepatocellular carcinoma (HCC) that recapitulate  the human disease provide a valuable platform for research into disease  ...

Urinary Bladder Distention Evoked Visceromotor Responses as a Model for Bladder Pain in Mice

תגובות שתן בשלפוחית ​​השתן ההתנפחות העוררת Visceromotor כמודל לשלפוחית ​​שתן כאב בעכברים

Approximately 3-8 million people in the United States suffer from interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS), a debilitating condition ...

Facial Nerve Axotomy in Mice: A Model to Study Motoneuron Response to Injury

Axotomy פנים עצב של עכברים: דגם לחקר תגובת Motoneuron לפגיעה

The goal of this surgical protocol is to expose the facial nerve, which innervates the facial musculature, at its exit from the stylomastoid foramen and ...

Induction of Accelerated Atherosclerosis in Mice: The "Wire-Injury" Model

אינדוקציה של טרשת עורקים מואצת בעכברים: מודל "פגיעת חוט"

Atherosclerosis is a proliferative fibro-inflammatory disease developing in the arterial wall, inducing a deficient blood flow or a lack of blood flow. ...

Technique of Minimally Invasive Transverse Aortic Constriction in Mice for Induction of Left Ventricular Hypertrophy

הטכניקה של פולשנית התרחבות אבי העורקים רוחבי בעכברים עבור אינדוקציה של גדילת

Transverse aortic constriction (TAC) in mice is one of the most commonly used surgical techniques for experimental investigation of pressure ...

A Minimally Invasive Model to Analyze Endochondral Fracture Healing in Mice Under Standardized Biomechanical Conditions

מודל פולשנית לניתוח שבר Endochondral ריפוי בעכברים בתנאים מתוקננים ביו-מכני

Bone healing models are necessary to analyze the complex mechanisms of fracture healing to improve clinical fracture treatment. During the last decade, an ...

אינדוקציה של קרצינומה של תאי מעבר שלפוחית ​​השתן פולשנית בMUC1 עכברים הטרנסגניים חיסוניים אנושיים שלמים: מודל לפיתוח חיסוני

אינדוקציה של קרצינומה של תאי מעבר שלפוחית השתן פולשנית בMUC1 עכברים הטרנסגניים חיסוניים אנושיים שלמים: מודל לפיתוח חיסוני