著者らは、マウスを飼育するためのUCデービスマウス生物学プログラムに感謝したいと思います。この研究は、メルク、ダルムシュタット、ドイツからの助成金によってサポートされていました。

すべての動物実験及び実験は、カリフォルニア大学デ​​ービスインスティテューア​​ニマルケアと管理諮問委員会を使用することによって承認されたプロトコルの下で実施された。 1。 MUC1.Tgマウス繁殖と伝播<ol><li>ヘテロ接合MUC1.Tg C57BL / 6雌マウスとUCデービスマウス生物学プログラム（MBP）は、品種、野生型C57BL / 6雄マウスたちの繁殖コロニーを確立する。 MUC1.Tg...

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	<li>Siegel, R., Naishadham, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> CA Cancer J. Clin. 63, 11-30 (2013).</li><li>Lynch, C. F., Davila, J. A., Ries, L. A. G., Young, J. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chapter+23.+Cancer+of+the+urinary+bladder.">Chapter 23. Cancer of the urinary bladder.</a> SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. , 07-6215 (2007).</li><li>Jacobs, B. L., Lee, C. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bladder+cancer+in+2010:+how+far+have+we+come.">Bladder cancer in 2010: how far have we come.</a> CA Cancer J. 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人間MUC1.Tgマウスの侵襲的移行と扁平上皮膀胱癌の正常な誘導は免疫療法の開発のための前臨床モデルを提供しています。免疫療法の研究では、経時的に腫瘍の進行に対する炎症応答、ならびに免疫療法に対する免疫応答を評価するために、自発的、免疫無傷のモデルの使用を必要とする。自発的な腫瘍の開発モデルにおいて、腫瘍微小環境はそのまま残り、腫瘍は治療の抗腫瘍効果の評価を...

膀胱がんは、がんの第四の最も一般的な形式とアメリカの男性のがんによる死亡の第八の主要な原因である。米国では、膀胱癌からの推定72,500の新しい症例と15,000人が死亡、2013年1で組み合わせるの男性と女性の間で期待されている。膀胱癌の発生率は女性に比べ男性で高い約3倍である。症例の90％以上を占める米国、移行上皮癌（TCC）で、一方、扁平上皮癌（SCC）は、2％未満2の発生率を持っている。乳頭TCCの全体的な相対5年生存率はSCC 2のための唯一の30.9％に比べて91.5パーセントである。非侵襲的な乳頭のTCCも患者の50％以上の治療よりは、筋肉侵襲性疾患3,4に進行し、これらの患者の30％までで、5年以内に再発を経験すると、診断時の症例の約75％を占めていますが。 INV非筋肉の典型的な治療レジメンasive病気は膀胱内化学療法に続いて経尿道的切除術（TUR）が含まれています。高品位のTaまたはT1腫瘍を有する患者では、リピートTURは、化学療法3,4の前に行ってもよい。低悪性度のTa再発またはハイグレードのTaまたはT1病変を有する患者については、TURはカルメット-ゲランが（BCG）3,4を使用することができバチルスの形で補助化学療法や免疫療法が続く。膀胱内BCGは、再発までの時間5に対する膀胱マイトマイシンCよりも優れていることが示されている。 T2筋肉侵襲性疾患については、術前化学療法の有無にかかわらず根治的膀胱切除術は、治療3の推奨コースです。 SCC患者において、ラジカル膀胱切除は、最も効果的な治療6であると思われる。利用可能な最善の治療法にもかかわらず、再発の非常に高い率を考えると、膀胱癌のための新しい、より効果的な治療法の必要性が明らかに存在する。 bladdに対する新しい免疫療法を拡大えーがんは、無病生存期間を延長するための約束を保持することができる1つの可能なアプローチである。歴史的に、BCGは膀胱癌のための唯一の効果的な免疫療法となっています。その作用機構は増加するインターロイキン-2のレベル（IL-2）およびインターフェロンγ（IFN-γ）4を介してTヘルパー1（Th1型）型免疫応答の非特異的誘導が関与すると考えられている。携帯電話、またはTh1型免疫は、体液、またはTh2のような癌免疫療法において重要である、免疫が成長因子受容体7に対する抗体を除いて、固形腫瘍に対して有効であることが示されていない。 BCG単独療法の利点を改善する試みでは、IFN-α2B/BCGコンビネーション免疫療法は、決定的な結果は8との第II相臨床試験で評価した。膀胱癌に対する免疫療法の代替アプローチは7癌免疫療法は、より具体的な行った識別そのうち腫瘍関連抗原（のTAA）を、ターゲットにするかもしれない</s&gt;まで。 そのようなTAAは、例えば膀胱癌、乳癌、肺癌および膵癌9,10などの多くの上皮細胞癌において過剰に発現する細胞表面糖タンパク質であるムチン-1（MUC1）である。 MUC1の発現及び変更は、実質的発癌の間に変更され、その結果underglycosylationは、ペプチドコア上のタンデムリピートの可変数（VNTR）として知られているアミノ酸の抗原配列が公開されています。 MUC1は、自己分子であるが、これらの免疫VNTR領域は、通常、広範なグリコシル化のために露出されないので、それらは外来11,12などの免疫系によって見られる。具体的にはMUC1エピトープを認識する細胞傷害性Tリンパ球（CTLが）MUC1のための潜在的なターゲット作り、乳癌患者13と同様に、骨髄腫患者14,15の血液および骨髄の腫瘍流入領域リンパ節から単離されている細胞性免疫応答。 underglycosylateの免疫VNTRsMUC1のD形は、腫瘍細胞の16-19の破壊をもたらし、CTLにより認識されています。癌MUC1へのネイティブ細胞および/または体液性免疫応答は、しかし、腫瘍を除去するために十分な強さではありません。 MUC1に対する既存の弱い免疫応答を増強するために、合成ペプチドが免疫優性臨床的利益18,20からなるのに十分に強いCTL応答を生成するためにワクチン接種を介して導入することができる。 MUC1リポソームワクチンは既に、肺癌患者21,22の生存率を増加させるMUC1陽性腫瘍細胞を死滅させることができるCTLを生成し、Th1型偏サイトカイン応答23,24を生成することが示されている。 MUC1発現を9,11,25の高いレベルでは、膀胱癌は、MUC1特異的免疫療法26,27をテストするための論理的な候補である。さらに、MUC1は膀胱癌28で予後因子としての可能性を秘めている、TCCにおけるMUC1の発現が有意ステージとグレードに関連付けられており、転移性TCCMUC1 29を発現し続けることが示されている。 膀胱癌におけるMUC1特異的免疫療法の潜在的な有用性を評価するために、我々は、免疫無傷のヒトMUC1（hMUC1）を発現するC57BL / 6背景に30膀胱癌ジェニックのトランスジェニック（MUC1.Tg）マウスモデルを開発した。ヒトMUC1は、ヒト30,31において観察されるそれと一致した組織発現パターンを得、自身のプロモーターの制御下で自己タンパク質として発現される。マウスは、公知の膀胱発癌物質N-ブチル-N-（4 -ヒドロキシブチル）ニトロソアミン（BBN-OH）32で誘導した後、得られた腫瘍hMUC1発現と腫瘍の種類や悪性度を評価した。腫瘍現像時のTh1/Th2サイ​​トカインレベルに発癌物質の効果を評価するために、血清サンプルを多重分析のために定期的に収集した。次いで、マウスをターゲットMUC1ペプチドワクチンで処理し、血清サイトカインおよび免疫応答があった評価多重蛍光マイクロビーズイムノアッセイとエリスポットによってテッド。

<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Reagent&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine (OH-BBN)</td>
			<td>TCI America</td>
			<td>B0938</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>20 G Gavage Needles</td>
			<td>Popper &#38; Sons, Inc.</td>
			<td>7921</td>
			<td>Stainless steel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Peptide Vaccine</td>
			<td>N/A</td>
			<td>N/A</td>
			<td>investigational agent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Microtainers</td>
			<td>BD</td>
			<td>365957</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tissue Cassettes</td>
			<td>Simport</td>
			<td>M490-12</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10% Neutral Buffered Formalin</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>SF100-4</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lysis Buffer</td>
			<td>Pierce</td>
			<td>87787</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Halt Protease &#38; Phosphatase inhibitor cocktail</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>78444</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pierce BCA Protein Assay Kit</td>
			<td>Pierce</td>
			<td>23225</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mouse Cytokine 20plex Kit</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>LMC006</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnetic Microsphere Beads</td>
			<td>Luminex</td>
			<td>MC100xx-01</td>
			<td>xx is the bead region</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse TNF- Capture Antibody</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>551225</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse TNF- Detection Antibody</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>554415</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse IFN- Capture Antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab10742</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mouse IFN- Detection Antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab83136</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PBS, pH 7.4</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>P3813-10PAK</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tween-20</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>BP337-500</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Assay Buffer</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>L-MAB</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cytokine Standard</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MXM8070</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Multi-screen HTS 96well filter plates</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MSBVN1210</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SA-PE</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>SA10044</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>100 m Nylon Tissue Sieves</td>
			<td>BD</td>
			<td>352360</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Splenocyte Separation Media</td>
			<td>Lonza</td>
			<td>17-829E</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TNF- /IL-4 ELISpot plates</td>
			<td>R&#38;D Systems</td>
			<td>ELD5217</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rabbit Anti-MUC1 monoclonal antibody</td>
			<td>Epitomics</td>
			<td>2900-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Goat Anti-actin monoclonal antibody</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>A1978</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-rabbit HRP antibody</td>
			<td>Promega</td>
			<td>W401B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Goat anti-mouse HRP antibody</td>
			<td>Santa Cruz Biotechnology, Inc.</td>
			<td>SC-2005</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PVDF membrane</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>162-0174</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mini Protean TGX Precast Gels</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>456-1083</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Muse Count &#38; Viability Kit</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MCH100104</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MUC1 Antibody</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>550486</td>
			<td>IHC antibody</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Animal Research Peroxidase Kit</td>
			<td>Dako</td>
			<td>K3954</td>
			<td>IHC staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>[header]</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Equipment and Software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Millipore plate vaccum apparatus</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>MSVMHTS00</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Luminex Lx200</td>
			<td>Millipore / Luminex</td>
			<td>40-013</td>
			<td>Manufactured by Luminex, distributed by Millipore</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Luminex Xponent Software</td>
			<td>Millipore / Luminex</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Version 3.1; included with Luminex Lx200</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Milliple Analyst Software</td>
			<td>Milliplex / VigeneTech</td>
			<td>40-086</td>
			<td>Version 5.1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Muse Cell Analyzer</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>0500-3115</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Muse Software</td>
			<td>Millipore</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Version 1.1.0.0; included with Analyzer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dissecting Microscope</td>
			<td>Unitron</td>
			<td>Z730</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Graphpad Prism Software</td>
			<td>Graphpad Software Inc.</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Version 5.1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mini Protean Tetra Cell Gel apparatus</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>165-8001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trans Blot SD Cell and PowerPac</td>
			<td>BioRad</td>
			<td>170-3849</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

induction of invasive transitional cell bladder carcinoma in immune intact human muc1 transgenic mice:  a model for immunotherapy development

浸潤性膀胱癌の前臨床モデルは、ヒトムチン-1（MUC1）免疫療法および/または細胞傷害性化学療法を評価するためのトランスジェニック（MUC1.Tg）マウスにおいて開発された。膀胱癌を誘発するために、C57BL / 6マウス（MUC1.Tgおよび野生型）は、3.0 mg /日で発癌物質N-ブチル-N-（4 - ヒドロキシブチル）ニトロソアミン（BBN-OH）、5日/週で経口的に処理した12週間。腫瘍の開発中に血清サイトカインプロファイルにOH-BBNの効果を評価するために、全血を処理し、4週間ごとに先立って顎下出血を介して収集した。また、MUC1ターゲットペプチドワクチンおよびプラセボを8週間毎週マウスの群に投与した。腫瘍の発生と次の予防接種時の血清サイトカインの多重蛍光マイクロビーズimmunoanalysesを行った。終了時に、インターフェロンγ（IFN-γ）/ MUC1特異的T細胞免疫応答および腫瘍型の組織病理学的評価のためのインターロイキン-4（IL-4）のELISpot解析そして等級を行った。その結果、（1）MUC1.Tgと野生型マウスの両方における膀胱癌の発生率は67％であった。（2）2:1の比率で開発された移行上皮癌（TCC）は、扁平上皮癌（SCC）に比べ（3）炎症性サイトカインは、腫瘍の発達の間に経時的に増加し、（4）ペプチドワクチンの投与は、Th1型偏血清サイトカインプロファイルおよびMUC1特異的T細胞応答を誘導する。 MUC1.Tgマウスで全ての腫瘍はMUC1発現について陽性であった、とMUC1.Tgと野生型マウスのすべての腫瘍の半分は侵襲的であった。結論として、薬理学者、免疫学者、病理学者と分子生物学の努力の調整を通じてチームアプローチを使用して、我々はhMUC1を表現膀胱癌の免疫無傷トランスジェニックマウスモデルを開発しました。

膀胱癌における新規免疫療法との組み合わせの効果の前臨床評価は、適切な動物モデルの開発が必要である。我々のトランスジェニックマウスモデルでは、化学発癌物質OH-BBNによる誘導は、ヒトの膀胱癌に類似しているいくつかのSCC、と主にTCCの膀胱癌の発生率の高さとなった。腫瘍組織学、MUC1発現状態とペプチドワクチン治療に対する免疫応答を決定するために、21 MUC1.Tgと18野生型マウス...

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Induction of Invasive Transitional Cell Bladder Carcinoma in Immune Intact Human MUC1 Transgenic Mice:  A Model for Immunotherapy Development

N-ブチル-N-（4 - ヒドロキシブチル）ニトロソアミン誘発性膀胱癌モデルは、ヒトムチン-1（MUC1）テストの目的MUC1特異的免疫療法のためのトランスジェニックマウスに開発された。ターゲットMUC1ペプチドワクチンを投与した後、MUC1の細胞傷害性Tリンパ球応答は、血清サイトカインレベルおよびT細胞特異的活性を測定することにより確認した。

免疫無傷のヒトMUC1トランスジェニックマウスにおける侵襲移行細胞膀胱癌の誘導：免疫療法の開発のためのモデル

A preclinical model of invasive bladder cancer was developed in human mucin 1 (MUC1) transgenic (MUC1.Tg) mice for the purpose of evaluating immunotherapy ...

Research

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Medicine

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