Name: carotid artery infusions for pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of taxanes in mice
Uploaded: 2014-10-27T14:00:00
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我々は、このプロジェクトでのサポートのためにFCCC実験動物施設を承認したいと思います。私たちは、血漿および組織中のパクリタキセル濃度を分析する上で彼らの支援のためにウォルフ·ラボラトリーズ社に感謝します。この作品は、国立衛生研究所EHBにK01CA120091を付与し、フォックスチェイスがんセンターへCA06927によってサポートされていました。

このプロトコルは、フォックスチェイスがんセンター施設内動物管理使用委員会により、実験動物施設によって承認され、動物の人道的な扱いのための制度ガイドラインに従ってであることが判明している。 1.前準備<ol><li>カテーテルの調製：間伐、平滑化し、エンド（ 図3A）を形成するように変更、ポリエチレンチューブの短い長さからカテーテルを準?...

<ol>
	<li>Gallo, J. M., Li, S., Guo, P., Ma Reed, K., J, <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Effect+of+P-Glycoprotein+on+Paclitaxel+Brain+and+Brain+Tumor+Distribution+in+Mice.">The Effect of P-Glycoprotein on Paclitaxel Brain and Brain Tumor Distribution in Mice.</a> Cancer Research. 63 (16), 5114-5117 (2003).</li><li>Sonnichen, D. S., Relling, M. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+Pharmacokinetics+of+Paclitaxel.">Clinical Pharmacokinetics of Paclitaxel.</a> Clinical Pharmacokinetics. 27 (4), 256-269 (1994).</li><li>Gianni, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nonlinear+Pharmacokinetics+and+Metabolism+of+Paclitaxel+and+Its+Pharmacokinetic+/+Pharmacodynamic+Relationship+in+Humans.">Nonlinear Pharmacokinetics and Metabolism of Paclitaxel and Its Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Relationship in Humans.</a> Journal Clinical Oncology. 13 (1), 180-190 (1995).</li><li>Sparreboom, A., Van Tellingen, O., Nooijen, W. J., Beijnen, J. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nonlinear+Pharmacokinetics+of+Paclitaxel+in+Mice+Results+from+the+Pharmaceutical+Vehicle+Cremophor+EL.">Nonlinear Pharmacokinetics of Paclitaxel in Mice Results from the Pharmaceutical Vehicle Cremophor EL.</a> Cancer Research. 56 (9), 2112-2115 (1996).</li><li>Sparreboom, A., Van Tellingen, O., Nooijen, W. J., Beijnen, J. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Determination+of+paclitaxel+and+metabolites+in+mouse+plasma,+tissues,+urine+and+faeces+by+semi-automated+reversed-phase+high-performance+liquid+chromatography.">Determination of paclitaxel and metabolites in mouse plasma, tissues, urine and faeces by semi-automated reversed-phase high-performance liquid chromatography.</a> Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 664, 383-391 (1995).</li><li>Bradshaw-Peirce, E. L., Eckhardt, S. G., Gustafson, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Physiologically+Based+Pharmacokinetic+Model+of+Docetaxel+Disposition:+from+Mouse+to+Man.">A Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Docetaxel Disposition: from Mouse to Man.</a> Clinical Cancer Research. 13, 2768-2778 (2007).</li><li>Eiseman, J. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Plasma+Pharmacokinetics+and+Tissue+Distribution+of+Paclitaxel+in+CD2F1+Mice.">Plasma Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Paclitaxel in CD2F1 Mice.</a> Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 34 (6), 465-471 (1994).</li><li>Schinkel, A. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Normal+Viability+and+Altered+Pharmacokinetics+in+Mice+Lacking+mdr1-type+(drug-transporting)+P-glycoproteins.">Normal Viability and Altered Pharmacokinetics in Mice Lacking mdr1-type (drug-transporting) P-glycoproteins.</a> Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 94, 4028-4033 (1997).</li><li>Fraser, I. J., Dear, G. J., Plumb, R., L&#8217;Affineur, M., Fraser, D., Skippen, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Use+of+Capillary+High+Performance+Liquid+Chromatography+with+Electrospray+Mass+Spectrometry+for+the+Analysis+of+Small+Volume+Blood+Samples+from+Serially+Bled+Mice+to+Determine+the+Pharmacokinetics+of+Early+Discovery+Compounds.">The Use of Capillary High Performance Liquid Chromatography with Electrospray Mass Spectrometry for the Analysis of Small Volume Blood Samples from Serially Bled Mice to Determine the Pharmacokinetics of Early Discovery Compounds.</a> Rapid Communications in Mass Spectrometry. 13 (23), 2366-2375 (1999).</li><li>Bateman, K. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reduction+of+Animal+Usage+by+Serial+Bleeding+of+Mice+for+Pharmacokinetic+Studies:+Application+of+Robotic+Sample+Preparation+and+Fast+Liquid+Chromatography+&#8211;+Mass+Spectrometry.">Reduction of Animal Usage by Serial Bleeding of Mice for Pharmacokinetic Studies: Application of Robotic Sample Preparation and Fast Liquid Chromatography &#8211; Mass Spectrometry.</a> Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 754 (1), 245-251 (2001).</li><li>Berndt, K., Vogel, J., Buehler, C., Vogt, P., Born, W., Fuchs, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+method+for+repeated+drug+infusion+into+the+femoral+artery+of+mice.">A new method for repeated drug infusion into the femoral artery of mice.</a> J. Am. Assoc. Lab Animal Sci. 51 (6), 825-831 (2012).</li><li>. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Squibb+&amp;+Sons,+L.L.C..">Squibb &amp; Sons, L.L.C..</a> Drug Information for TAXOL (Paclitaxel) Injection. , (2011).</li><li>. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Abraxis+BioScience+L.L.C.">Abraxis BioScience L.L.C.</a> Full Prescribing Information ABRAXANE for Injectable suspension (paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension) (albumin-bound). , (2013).</li><li>Fergusson, G., Ethier, M., Zarrouki, B., Font&#233;s, G., Poitout, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Model+of+Chronic+Nutrient+Infusion+in+the+Rat.">A Model of Chronic Nutrient Infusion in the Rat.</a> J. Vis. Exp. (78), (2013).</li></ol>

頸動脈内注入は、パクリタキセルの薬物動態のこの研究で重要なテクニックです。頸動脈内注入は迅速に循環系14を通して薬物を分配するための方法である。 3時間の注入は、ボーラス注射よりタキサンのような薬物の臨床的管理の近い模倣である。手術は確実に一人の個人によって実行することができ、手術時間が比較的短く、成功率は&gt; 75％である。サンプルが収集された後、そ...

頸動脈を介して薬物注入機器および技術を最適化することにより、確実かつ再現可能に行うことができる。それは細部への微調整と注意を必要としないものの、手順は、複雑ではありません。優れたケアおよび器用さは頸動脈を分離し、一般的に実践を通して取得することができるカテーテルを挿入するために必要とされる。経験豊富な技術者による手術は1時間を超えないようにしてください。 （マウスが実際の薬物注入に反応するかもしれないが）手術の成功の後、マウスは、正常で健康な表示され、そして薬物は制御され、均一な連続用量で投与してもよい。血液サンプルを頸動脈以外の部位から採取されなければならない。後眼窩採血を収集しやすく、薬物濃度の分析のための十分な証明した。 最適なサイズと形状のカテーテルは、成功した注入11を行う際の貴重な資産である。私たちは、カテーテル使用可能commerciallを見つけたyはしばしば大きすぎるおよび/またはマウスの頚動脈への便利なアクセスを可能にするには柔軟である。これは、注入シリンジにマウスを接続するために使用されるポリエチレン管からファッションカテーテルよりも好ましいが判明した。したがって、すべてのチューブ、コネクタ、針は、注入アセンブリを簡略化し一貫性のある寸法は、であった。この技術を使用して、それがまだ表示されている点を越えて動脈内にカテーテルの先端をプッシュする必要がなく、頚動脈への血流が、カテーテルが最初に固定された後まで復元されない。これは、動脈を穿刺するか、血流の高い圧力によって押し出されたカテーテルを有することの危険を低減する。カテーテルのデザインは、ここに所定の位置に保持するために「バンプ」、そう縫合糸およびサージカルテープとよくカテーテルの確保が優先されるが組み込まれていない。 注入は、臨床投与のよりよい模倣として、一般的な静脈内ボーラス注射に好ましいかもしれないタキサン3、12、13などの薬物。ここに記載の技術は、もともと頸静脈または大腿静脈へのアクセスが乳腺腫瘍の成長および/ ​​または挿入領域の過剰な血管新生によって除外されたことを特徴マウスモデルへの注入を可能にするために開発された。この方法は、多くの場合であっても無腫瘍マウスでは適切かもしれない：頸静脈壁の傾向は以上の失敗の挿入が完了する故障が生じリッピングするための単離および頸動脈をcatheterizingものの、わずかにより侵襲的な、我々は、それが望ましい頸静脈に発見された3時間のタイムコース。 ここに示された結果は、C57BL / 6Jからですが（社内で飼育）マウス、我々が正常にトランスジェニック的に操作マウスモデルにおける薬物動態に従うことを、FVBおよびミックスド株を含むマウスのいくつかの株の中にパクリタキセルを注入するためにこのテクニックを使用している細胞のトランスポーターの機能をダウンレギュレートする。採取した血液および組織サンプルはpaclitaxの予想レベルを示したエル、頚静脈点滴1後に見られるレベルの範囲内である。この技術は、他のマウスモデルおよび他の注入溶液と同様に機能することが期待されてもよい。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="846">
	<tbody>
		<tr height="25">
			<td height="25" style="height:25px;width:293px;">Table of specific reagents and equipment:</td>
			<td style="width:185px;">Source:</td>
			<td style="width:111px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:259px;">Comments</td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Polyethylene tubing 0.024&#8221;OD X 0.011&#8221;ID&#160;</td>
			<td style="width:185px;">Braintree Scientific, Inc.</td>
			<td style="width:111px;">PE10</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Stainless steel port plug (30 gauge)</td>
			<td style="width:185px;">Braintree Scientific, Inc.</td>
			<td style="width:111px;">NB-30</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">2 Stainless steel connector plugs (28 gauge)</td>
			<td style="width:185px;">Braintree Scientific, Inc.</td>
			<td style="width:111px;">PP-28</td>
			<td style="width:259px;">Slightly larger than PE tubing ID, to fit snugly and keep a tight seal.</td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">3 Blunted needles (30 gauge)</td>
			<td style="width:185px;">Braintree Scientific, Inc.</td>
			<td style="width:111px;">C-30</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">3 1cc syringes</td>
			<td style="width:185px;">Becton, Dickinson and Co.</td>
			<td style="width:111px;">309659</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Sterile 0.9% Saline solution</td>
			<td style="width:185px;">Hospira</td>
			<td style="width:111px;">0409-7984-37</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Cath-Loc HGS Heparin/Glycerol Solution&#160;</td>
			<td style="width:185px;">Braintree Scientific, Inc.</td>
			<td style="width:111px;">HGS</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Silk suture</td>
			<td style="width:185px;">Braintree Scientific, Inc.</td>
			<td style="width:111px;">SUT-S&#160;113</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Vanna Scissors (micro-scissors)</td>
			<td style="width:185px;">World Precision Instruments</td>
			<td style="width:111px;">14122</td>
			<td style="width:259px;">This model has a curved tip, but straight-tip scissors work as well.</td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Hartman Mesquito Hemostatic Forceps</td>
			<td style="width:185px;">World Precision Instruments</td>
			<td style="width:111px;">501705</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Betadine Swabsticks</td>
			<td style="width:185px;">Perdue Products L.P.</td>
			<td style="width:111px;">BSWS1S</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Bupivacaine</td>
			<td style="width:185px;">Hospira</td>
			<td style="width:111px;">0409-1160-01</td>
			<td style="width:259px;">May be replaced with Lidocaine, or similar local anesthesia.</td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Paclitaxel</td>
			<td style="width:185px;">LC Laboratories</td>
			<td style="width:111px;">P-9600</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Methanol</td>
			<td style="width:185px;">Sigma-Aldrich</td>
			<td style="width:111px;">32213</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">Micro-Hematocrit Capillary Tubes, Heparinized</td>
			<td style="width:185px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:111px;">22-362-566</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">&#160;Capillary Tube Sealant&#160;</td>
			<td style="width:185px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:111px;">02-678</td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="70">
			<td height="70" style="height:70px;width:293px;">C57BL/6J mice</td>
			<td style="width:185px;">Fox Chase Cancer Center, Laboratory Animal Facility in-house-bred</td>
			<td style="width:111px;"></td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
		<tr height="48">
			<td height="48" style="height:48px;width:293px;">API 4000 Q-Trap mass spetrometer</td>
			<td style="width:185px;">Applied Biosystems</td>
			<td style="width:111px;"></td>
			<td style="width:259px;"></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

carotid artery infusions for pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of taxanes in mice

新規システムへの薬物、薬剤の組み合わせ、または薬物送達の使用を提案する場合、人は研究モデルにおける薬物の薬物動態を評価しなければならない。マウスモデルの使用は、しばしば、前臨床創薬および薬剤開発1-8に重要なステップであるので、均一な、再現可能な方法でマウスに薬剤を導入するためのシステムを設計する必要がある。理想的には、システムは、設定時間経過にわたって定期的に血液サンプルの収集を可能にするはずである。質量分析による薬物濃度を測定する能力は、10、9、研究者は、個々のマウス1の経時的血漿薬物レベルの変化に追従することを可能にした。本研究では、パクリタキセルは、3つを超える連続動脈注入としてトランスジェニックマウスに導入した時間に、血液サンプルを同時に設定した時点で後眼窩採血によって採取した。頸動脈注入は頸静脈注入への潜在的な代替案、要因などである乳腺腫瘍やその他の障害物が頸静輸液は非現実的。この技術を使用して、血漿及び組織中のパクリタキセル濃度は、頸静脈内注入と比較して同様のレベルを達成した。このチュートリアルでは、当時通ってカテーテルの端をスレッド、マウス頸動脈にカテーテルを挿入し、保護する方法を示して、成功裏に個々のマウスモデル用に最適化されたカテーテルを調製することにより、頸動脈カテーテルを挿入する方法を紹介しますマウスの首の、薬物流入の制御された速度を提供するためにポンプにマウスをフック。複数の低容量眼窩採血を経時的に血漿中薬物濃度の分析を可能にする。

<html>パクリタキセルの分布は165分の低速注入に続いて、15​​分間高速注入の3時間投与レジメン中に予測可能なパターンに従う。 図1は、頚静脈注入血漿パクリタキセル濃度及び頸動脈、注入の比較を示す。パクリタキセル濃度は、初期の高容量注入後の最初の15分で急速に低下した後、次の150分間にわたって横ばい。比較することによって、貧しい点滴中?...

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Carotid Artery Infusions for Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Taxanes in Mice

マウスにおけるタキサンの薬物動態学的および薬力学的分析のための頸動脈煎茶

この方法は、マウスモデルにおける新規薬物の薬物動態を評価するために、頸動脈を介して安定した薬液を送達することを目標に開発された。

When proposing the use of a drug, drug combination, or drug delivery into a novel system, one must assess the pharmacokinetics of the drug in the study ...

Research

JoVE Journal

Medicine

A Model of Disturbed Flow-Induced Atherosclerosis in Mouse Carotid Artery by Partial Ligation and a Simple Method of RNA Isolation from Carotid Endothelium

部分的ライゲーションによるマウス頸動脈における乱流誘発アテローム性動脈硬化症と頸動脈内皮からのRNA単離の方法における簡便な方法のモデル

Despite the well-known close association, direct evidence linking disturbed flow to atherogenesis has been lacking. We have recently used a modified ...

Modified Technique for Coronary Artery Ligation in Mice

マウスにおける冠動脈結紮のために修飾されたテクニック

Myocardial infarction (MI) is one of the most important causes of mortality in humans1-3. In order to improve morbidity and mortality in patients with MI ...

Implantation of a Carotid Cuff for Triggering Shear-stress Induced Atherosclerosis in Mice

マウスでのせん断応力誘発アテローム性動脈硬化症をトリガするための頸動脈カフの注入

It is widely accepted that alterations in vascular shear stress trigger the expression of inflammatory genes in endothelial cells and thereby induce ...

A Murine Model of Stent Implantation in the Carotid Artery for the Study of Restenosis

再狭窄の研究のための頸動脈内ステント留置のマウスモデル

Despite  the considerable progress made in the stent development in the last decades,  cardiovascular diseases remain the main cause of death in western ...

Adult Mouse Venous Hypertension Model: Common Carotid Artery to External Jugular Vein Anastomosis.

成体マウス静脈性高血圧モデル：外頸静脈吻合部の総頸動脈。

The understanding of the pathophysiology of brain arteriovenous malformations and arteriovenous fistulas has improved thanks to animal models. A rat model ...

Modeling Stroke in Mice: Permanent Coagulation of the Distal Middle Cerebral Artery

マウスにおけるモデリングのストローク：遠位中大脳動脈の永久的な凝固

Stroke is the third most common cause of death and a main cause of acquired adult disability in developed countries. Only very limited therapeutical ...

Catheterization of the Carotid Artery and Jugular Vein to Perform Hemodynamic Measures, Infusions and Blood Sampling in a Conscious Rat Model

配慮ラットモデルにおける血行動態の措置、煎茶や血液サンプリングを実行するために頸動脈と頸静脈のカテーテル

The success of a small animal model to study critical illness is, in part, dependent on the ability of the model to simulate the human condition. ...

Vascular Balloon Injury and Intraluminal Administration in Rat Carotid Artery

ラット頸動脈における血管バルーン傷害と管腔内投与

The carotid artery balloon injury model in rats has been well established for over two decades. It remains an important method to study the molecular and ...

Ferric Chloride-induced Thrombosis Mouse Model on Carotid Artery and Mesentery Vessel

塩化第二鉄誘発性頚動脈および腸間膜血管に血栓症のマウスモデル

Severe thrombosis and its ischemic consequences such as myocardial infarction, pulmonary embolism and stroke are major worldwide health issues. The ferric ...