Name: an injectable and drug-loaded supramolecular hydrogel for local catheter injection into the pig heart
Uploaded: 2015-06-07T14:00:00
Duration: 10 min 28 s
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Questo lavoro è stato finanziato dal Ministero dell&#39;Istruzione, della Cultura e della Scienza (programma Gravity 024.001.035), l&#39;Organizzazione olandese per la ricerca scientifica (NWO), il Consiglio europeo della ricerca (FP7 / 2007-2013), dell&#39;accordo di sovvenzione del CER 308045 e condotto all&#39;interno della quadro LSH TKI. Questo fa parte della ricerca del Progetto P1.03 PENT del programma di ricerca del materiali biomedici dell&#39;istituto, co-finanziato dal Ministero olandese degli Affari economici. Questo progetto è stato sostenuto da ICIN - Netherlands Heart Institute ( <a href="www.icin.nl">www.icin.nl</a> ) e la &quot;Wijnand M. Pom Stichting&quot;. Gli autori desiderano ringraziare Henk Janssen e Joris Peters per la sintesi del UpY-hydrogelator e Remco Arts per fornire il mRuby2. Ringraziamo Bert Meijer, Tonny Bosman, Roxanne Kieltyka, Stijn Kramer, Joost Sluijter, Imo Hoefer, e Frebus van Slochteren per le molte discussioni utili e Marlijn Jansen, Joyce Visser, Grazia Croft e Martijn van Nieuwburg per teassistenza stenza autorizzato.

NOTA: Tutte le esperimenti in vivo sono stati condotti in conformità con la guida per la cura e l&#39;uso di animali da laboratorio presso l&#39;Istituto di Laboratorio risorse animali. Gli esperimenti sono stati approvati dal Comitato Sperimentazione Animale della Facoltà di Medicina della Università di Utrecht, Paesi Bassi. 1. Formulazione del Hydrogel <ol><li> Per preparare 1 ml del gel 10% in peso, sciogliere 100 mg di UpY-hydrogelator in una fiala in 900 microlitri di PBS pH 11,7 da agitazione a 70 ° C per 1 ora con un agitatore magnetico. Successivamente raffreddare la soluzione viscosa fino a temperatura ambiente. La soluzione dovrebbe avere un pH di circa 9,0. Questa soluzione può essere conservata per diversi giorni. </li><li> Pipettare la quantità appropriata di farmaco o biomolecola che viene sciolto in PBS neutra nella soluzione viscosa e mescolare per 10 minuti per raggiungere una distribuzione uniforme. Se la soluzione diventa troppo viscoso, poco riscaldarlo con acqua calda. </li><li> Posizionare la soluzione per 1 ora sotto una lampada UV per sterilizzare. </li></ol> 2. Analisi di Hydrogel <ol><li> Valutazione reologiche della soluzione <ol><li> Prima di caricare il gel, montare la geometria piastra-piastra 25 mm reometro, impostare la temperatura a 20 ° C e caricare la piastra con acqua per evitare l&#39;evaporazione del gel durante la misurazione. </li><li> Pipettare 300 microlitri della soluzione su una geometria piastra-piastra 25 mm un reometro mantenuta a 20 ° C e abbassare le piastre di ottenere una distanza di spazio di 0,5 mm. </li><li> Viscosità di taglio Record in funzione della sollecitazione di taglio ,1-500 Pa con 10 punti per decennio. </li></ol></li><li> Valutazione reologica del gel <ol><li> Pipettare 300 microlitri della soluzione sulla piastra e pipetta un totale di 4,2 ml di 1 M HCl in punti diversi della soluzione di indurre la formazione di gel. </li><li> Abbassare le piastre ad una distanza gap di 0,5 mm e lasciare la cura gel per circa 30 min. Durante questo processo di polimerizzazione, misurare la conservazione e perdita moduli a bassa frequenza e tensione, per esempio, rispettivamente 1 rad / sec e 0,5%. </li><li> Dopo il gel è polimerizzato (dopo circa 30 min), memorizzazione di registrazioni e perdite moduli come funzione della frequenza (0,1-100 rad / sec) e successivamente come funzione della deformazione (0.1-1,000%). </li></ol></li></ol> 3. Erosione e Stampa Esperimenti <ol><li> Trasferire 100 microlitri della soluzione viscosa contenente il farmaco o biomolecola in un poli (etilene tereftalato) appesi inserto coltura cellulare per 24-pozzetti piastra con dimensione dei pori 8,0 micron. Per evitare perdite della soluzione di polimero, mentre in fase liquida, coprire il fondo degli inserti con parafilm (Figura 2A). </li><li> Subito dopo pipetta 1,4 ml di 1 M HCl in cima alla soluzione viscosa per ridurre il pH a circa 7.0-7.2 e lasciare la cura gel all&#39;interno dell&#39;inserto per circa 30 min. </li><li> Rimuovere il Parafilm from gli inserti, posizionare l&#39;inserto in una piastra da 24 pozzetti e riempire il pozzo con 800 l di PBS pH 7.4. Incubare la piastra a 37 ° C con lento dondolio o movimento agitazione. Per evitare l&#39;evaporazione del solvente, riempire pozzetti rimanenti vuote con PBS e sigillare la piastra da 24 pozzetti con parafilm (Figura 2B). </li><li> Periodicamente aggiornare la PBS e analizzare il PBS rimosso in seguito rilasciato prodotto erosione UpY o droga / biomolecole. <ol><li> Quantificare prodotti erosione UpY o pirfenidone misurando assorbimento UV a 265 nm o 320 nm, rispettivamente. Per proteina fluorescente mRuby2 emissione di misura la fluorescenza a 587 nm dopo eccitazione a 559 nm. </li><li> Tradurre i valori di assorbimento / emissione di misura a concentrazioni tramite curve di calibrazione predeterminati. <ol><li> Preparare curve di calibrazione dissoluzione una serie di concentrazioni note dell&#39;analita in tampone e misurare l&#39;assorbanza UV o emissione fluorescente di questi campioni. Interpolare i dati tramite una funzione lineare a detErmine la concentrazione dei campioni sconosciuti. Per le proteine ​​non fluorescenti utilizzare ELISA rilevamento 6. </li></ol></li></ol></li></ol> 4. Iniezione locale tramite un catetere <ol><li> Induzione di infarto miocardico <ol><li> Dopo 12 ore di digiuno, esclusa l&#39;acqua, sedare il maiale nel suo stabile iniettando midazolam 0,4 mg / kg, ketamina 10 mg / kg e atropina 0,014 mg / kg per via intramuscolare. </li><li> Amministrare tiopentale sodico 5 mg / kg per via endovenosa per indurre anestesia e intubare il maiale con un tubo endotracheale. Eseguire palloncino ventilazione ad una velocità di 12 / min, se necessario, durante il trasporto degli animali alla sala operatoria. </li><li> Al suo arrivo al teatro operazione avviare immediatamente la ventilazione meccanica a pressione positiva con FiO 2 0,50, 10 ml / kg volume corrente, e una frequenza di 12 / min sotto capnografia continua. Utilizzare veterinario pomata sugli occhi per prevenire la secchezza. </li><li> Inizia anestesia bilanciata da intraven continuoinfuso ous di midazolam 0,5 mg / kg / ora, sufentanil 2,5 mg / kg / ora e il bromuro di pancuronio 0.1 mg / kg / ora. Al fine di garantire l&#39;anestesia corretta monitorano continuamente l&#39;ECG, la pressione arteriosa, la temperatura e capnografia. </li><li> Per via endovenosa infondere 4.3 mg / kg di amiodarone e posizionare il catetere intracardiaco defibrillazione nel ventricolo destro utilizzando il sheeth venoso 18. </li><li> Occludere il distale sinistra discendente anteriore (LAD) al secondo ramo diagonale da intracoronarica palloncino di occlusione, per 90 min, in conformità al protocollo descritto in precedenza 18. </li></ol></li><li> Mappatura elettromeccanico <ol><li> A quattro settimane dopo infarto miocardico, pianificare la procedura di mappatura. Preparazione del sistema (figura 4) nel laboratorio di cateterizzazione per la mappatura elettromeccanico 3D (EMM) del ventricolo sinistro. Con questo sistema miocardio vitale, ibernato e infartuata possono essere identificati senza guida fluoroscopica. Per costruire un tale EM-map acquisire un serie di punti in più posizioni sulla superficie endocardica LV utilizzando una fonte energetica campo magnetico bassissimo e un catetere sensore con punta 19,20. </li><li> Anestetizzare il maiale, seguendo il protocollo passi 4.1.1-4.1.4. </li><li> Collocare il cerotto riferimento esterno sulla schiena del maiale. </li><li> Fissare l&#39;accesso vascolare (arteria femorale) secondo il protocollo 18. </li><li> Dopo aver ottenuto un biplano ventricolare sinistra angiogramma nel 25 ° a destra obliqua anteriore (RAO) e 40 ° a sinistra obliqua anteriore (LA) allo scopo di stimare sinistra dimensioni ventricolari, dare 75 U / kg di eparina. </li><li> Advance 8 French-mapping (D o curva F) catetere sotto guida fluoroscopica all&#39;aorta discendente, arco aortico e attraverso la valvola aortica nel ventricolo sinistro (LV). </li><li> Orientate la punta del catetere all&#39;apice del ventricolo sinistro per acquisire i primi dati, seguita dal tratto di efflusso, punti posteriori laterale e per formare una sagoma 3D, definire i confini del ventricle. </li><li> Ottenere punti successivi fino a che tutti i segmenti endocardici sono state campionate trascinando il catetere di mappatura sul endocardio e sequenzialmente acquisire la posizione della punta mentre è in contatto con l&#39;endocardio 21,22. </li><li> Definire l&#39;area di destinazione, cioè dove l&#39;attività elettrica è (quasi) il movimento normale e meccanico compromessa, i cosiddetti miocardio ibernato (Figura 6). </li></ol></li><li> Iniezione intramiocardica <ol><li> Sostituire il catetere mapping catetere iniezione intramiocardico che è composto di un ago calibro 27 e un lume nucleo all&#39;interno di un catetere 8 French (Figure 5A e B). Per offrire importi specifici, caricare una siringa volumi classificato con circa 2 ml di soluzione di idrogel e metterlo in una pompa a siringa. </li><li> Regolare l&#39;estensione dell&#39;ago a 0 ° e 90 ° di flessione e collocare 0,1 ml della soluzione di idrogel per riempire lo spazio morto dell&#39;ago. Quindi, posizionare iliniezione punta del catetere attraverso la valvola aortica e nella zona di destinazione. </li><li> Incontra i seguenti criteri per una posizione di iniezione all&#39;interno dell&#39;area di destinazione determinata a 4.2.9: (1) posizione perpendicolare del catetere alla parete BT; (2) eccellente stabilità del loop (&lt;4 mm) come calcolato dalla EMM sistema; e (3) la tensione di fondo&gt; 6.9 mV 21. <ol><li> Avanzare l&#39;ago nel miocardio, (4), confermata da una contrazione ventricolare prematura del LV, e iniettare 0.1-0.3 ml di idrogel in un bolo ad una velocità costante di circa 0,4-0,5 ml / min utilizzando la pompa a siringa. Ripetere questo a 6-10 posizioni diverse come diffusa possibile. Il pH naturale del tessuto sarà neutralizzare la soluzione dopo l&#39;iniezione, su cui si forma l&#39;idrogel. </li></ol></li></ol></li><li> Sacrificio <ol><li> Post-procedura, umanamente sacrificare l&#39;animale per dissanguamento. Tagliare la vena cava inferiore e rimuovere il sangue con un dispositivo di aspirazione. Indurre ventricolare fibrillazione posizionando una batteria 9 V sul vertice. </li></ol></li></ol>

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The authors have nothing to disclose.

Una sfida fondamentale è quello di ottenere una soluzione che è iniettabile attraverso un lungo catetere mantenendo la soluzione compatibile con i composti bioattivi. Anche se il pH dovrebbe essere aumentata per aumentare iniettabilità, composti bioattivi, come i fattori di crescita sono molecole fragili che devono essere maneggiati con cura. Monitoriamo il pH della soluzione strettamente con un pHmetro dopo aver aggiunto il hydrogelator per confermare che è pH 9,0 prima di aggiungere componenti bioattivi. Inizialmente, vari cicli di regolazione del pH iniziale del PBS sono stati necessari per terminare con il pH giusto. Inoltre, perché usiamo soluzioni relativamente viscose e un catetere lungo e sottile, una grande caduta di pressione è presente (dell&#39;ordine di 0,5 MPa, a seconda della velocità di iniezione). Pertanto, particolare attenzione dovrebbe essere presa nella scelta dei giusti collegamenti tra la siringa e il catetere. Una iniezione di supporti pompa siringa controllata, come l&#39;applicazione di tali forze a mano è difficile. Per in vitro esperimenti, la soluzione è stata gelated neutralizzando la soluzione con HCl, mentre in vivo questo è fatto dal pH naturale del tessuto. Pertanto, è importante aggiungere la giusta quantità di HCl per impedire un superamento del pH. La diffusione di questo acido è probabilmente il fattore limitante nel gelificazione dell&#39;idrogel in esperimenti in vitro; tuttavia, in vivo il liquido avrebbe una elevata superficie di contatto con il tessuto neutralizzanti, che molto probabilmente una più veloce e più uniforme rispetto a gelificazione aggiunta goccia a goccia di acido concentrato. Inoltre, la commutazione gel è molto più veloce con questa procedura lieve rispetto ai metodi utilizzati in precedenza (0,5 ore vs 2 hr) 25. Utilizzando pH naturale del corpo per la commutazione delle proprietà del materiale è molto interessante poiché la transizione è rapida, reversibile, non può verificarsi all&#39;interno del catetere e in vivo è completamente automatico. Queste proprietà offrono vantaggi rispetto ad esempio swit termicochable gelifica 26, dove è presente il rischio di gelificazione in un catetere a causa di cambiamenti di temperatura, gel che richiedono fotoindotto polimerizzazione, che è difficile a causa della penetrazione limitata luce e la formazione di radicali 27, o gel che richiedono co-iniezione di un iniziatore di polimerizzazione o accelleratore 28. Rilascio di successo di un farmaco dal idrogel dipende in gran parte dalla dimensione del farmaco. Come mostrato, la piccola molecola di farmaco viene rilasciato immediatamente, mentre il rilascio graduale del modello proteine ​​oltre 1 settimana mostra la promessa di questi idrogel come sistemi di somministrazione di fattori di crescita. In generale, gli idrogel sono più promettenti come strumento di consegna per oggetti più grandi come proteine, exosomes e cellule 29,30. Il elettromeccanico procedura di mappatura e di iniezione 3-D fornisce un approccio di consegna catetere a base di clinicamente validato per varie terapie rigenerative del miocardio, come l&#39;idrogel. Il addevalore d di questa tecnologia rispetto ad altre tecniche di consegna non chirurgica è la pianificazione del trattamento, rendendo possibile differenziare miocardio normale, infartuato e ibernare e guidare terapie nella zona di interesse. Inconvenienti di questo approccio riguardano le competenze tecniche necessarie e il tempo e procedura costosa 20. Nel modello suino presentato di infarto miocardico mappatura elettromeccanico è stato seguito da iniezioni intramiocardici guidate con il bioattivo supramolecolare UpY-idrogel. Altre combinazioni con terapie rigenerative devono essere testati in vitro e in vivo per ottenere più successo in questo settore emergente. Inoltre, l&#39;ottimizzazione delle procedure di iniettabilità e sterilizzazione devono essere eseguite a tradurre con successo questo metodo per un ambiente clinico.

Anche se il trattamento dell&#39;infarto miocardico acuto ha migliorato in modo significativo i tassi di sopravvivenza, l&#39;insufficienza cardiaca ischemica cronica è un grave problema di salute pubblica che progredisce con l&#39;invecchiamento della popolazione. Ci sono circa 6 milioni di pazienti con insufficienza cardiaca negli Stati Uniti con una stima di aumento del 25% della prevalenza nel 2030 1,2. Perdita iniziale del tessuto miocardico porta a rimodellamento cardiaco e, infine, provoca insufficienza cardiaca cronica. Fatta eccezione per il trapianto di cuore, non vi è alcuna reale trattamento per questo gruppo di pazienti. Il difetto maggiore di cuori donatori sottolinea la necessità di sviluppare nuove terapie disponibili per invertire questo processo di rimodellamento. Pertanto, un obiettivo per future terapie è la rigenerazione di perdita miocardio. Gli idrogel sono materiali interessanti nel campo della medicina rigenerativa a causa della loro biocompatibilità, e la loro sensibilità ai trigger esterni 3. Idrogeli iniettabili offrono annunciovantaggi oltre idrogel non iniettabili nel loro uso in chirurgia mini-invasiva 4. Questi idrogel iniettabili possono essere applicati attraverso una siringa a causa della loro commutabilità entro condizioni fisiologiche 5, e in linea di consentire l&#39;iniezione tramite catetere approcci 6. Diverse strategie sono state utilizzate per i materiali iniettabili, che vanno dalla reticolazione chimica dopo l&#39;iniezione di reticolazione fisica da una temperatura, pH e shear-assottigliamento comportamento 4,7,8. Anche se diversi sistemi hanno dimostrato facile iniettabilità tramite una siringa 9,10, pieno catetere-compatibilità non è stata dimostrata spesso 6. Idrogel preparati da polimeri supramolecolari sono formati da interazioni non-covalenti che possono essere accesi convenientemente da un gel a uno stato soluzione, e viceversa utilizzando inneschi ambientale 11. Inoltre, i precursori basso peso molecolare consentono una facile lavorabilità 12,13 </sup&gt;. Le condizioni blande richieste per la commutazione permettono l&#39;aggiunta di vari componenti attivi biologici quali spesso difficile da gestire fattori di crescita. Reti transitori supramolecolari in acqua a base di poli (glicole etilenico) (PEG), end-modificati con ureido-pyrimidinone (UpY) porzioni 14 hanno mostrato i benefici di interazioni non covalenti in combinazione con applicazioni biomediche e sono stati utilizzati come sistema di rilascio di farmaci nel cuore 6 e sotto la capsula renale 15. Queste reti sono formate da dimerizzazione dei UpY gruppi schermati dall&#39;ambiente acquoso mediante distanziatori alchilici formano una tasca idrofoba. Legame Urea idrogeno facilita la successiva sovrapposizione di questi dimeri in nanofibre. A causa dell&#39;interazione reversibile del dimero UpY-UpY, trigger quali pH e la temperatura possono essere usati per commutare da soluzioni per gel. L&#39;uso di un motivo sintetico consente per la progettazione delle proprietà molecola e gel, ad esameLunghezza sintonia ple dei PEG-catene e distanziali alchil 14,16. Inoltre, diversi componenti bioattivi possono essere incorporati semplicemente miscelando la soluzione hydrogelator supramolecolare prima dell&#39;iniezione, con farmaci o specie bioattivi, come i fattori di crescita o esosomi, rispettivamente. Esosomi sono piccole vescicole di membrana che contengono derivati ​​citosoliche. Essi sono secreti dalle molte cellule e sono coinvolti nella comunicazione intercellulare. Esosomi derivati ​​da cellule progenitrici cardiomiociti si suggerisce di svolgere un ruolo nella protezione cardiaca 17. Qui, descriviamo il protocollo di formulazione, e in iniezione miocardica vivo di un idrogel supramolecolare tale bioattivo. Gli esperimenti in vitro sono descritti che danno sulla forehand un&#39;indicazione di stabilità gel e rilascio del farmaco, che consente una regolazione del gel e rilasciare proprietà prima applicazione in vivo.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="974">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Name of Material/ Equipment</td>
			<td style="width:375px;">Company</td>
			<td style="width:119px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:167px;">Comments/Description</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">1M HCl</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">1M NaOH</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Polystyrene 24-wells plate</td>
			<td style="width:375px;">Falcon</td>
			<td style="width:119px;">353047</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Amiodarone</td>
			<td style="width:375px;">Cordaron I.V. (Sanofini)</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Anton Paar Physica MCR501</td>
			<td style="width:375px;">Anton Paar GmbH</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td>Equipped with a parallel-plate geometry (25 mm)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Atropine</td>
			<td style="width:375px;">PCH</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Balloon ventilator</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Cary 50 Scan UV-Visible Spectrophotometer</td>
			<td style="width:375px;">Varian</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Cary Eclipse Fluorescence Spectrophotometer</td>
			<td style="width:375px;">Varian</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Defibrillation patches</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">DMSO</td>
			<td style="width:375px;">Biosolve</td>
			<td style="width:119px;">44705</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Endotracheal tube</td>
			<td style="width:375px;">Covidien</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Heparin</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Ketamine</td>
			<td style="width:375px;">Narketan 10 V&#233;toquinol</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Mapping catheter 115cm&#160;</td>
			<td style="width:375px;">Biosense Webster</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Midazolam</td>
			<td style="width:375px;">Actavis</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">MilliQ</td>
			<td style="width:375px;">MD Milipore MilliQ Integral Water Purification System</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">mRuby2</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">NaCl 0.9% 500cc</td>
			<td style="width:375px;">Braun</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">NOGA guided Myostar injection catheter</td>
			<td style="width:375px;">Biosense Webster</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">NOGA-RefStar EFO-patch</td>
			<td style="width:375px;">Biosense Webster</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Pancuronium bromide</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Parafilm</td>
			<td>VWR</td>
			<td>IKAA3801100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">PBS</td>
			<td style="width:375px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:119px;">P4417&#160;</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">PET millicel</td>
			<td style="width:375px;">Millipore</td>
			<td style="width:119px;">PIEP12R48</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Pirfenidone</td>
			<td style="width:375px;">Sigma Aldrich</td>
			<td>P2116</td>
			<td>Used from 100mM stock in DMSO</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Sodiumthiopental</td>
			<td style="width:375px;">Inresa</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Sufentanil</td>
			<td style="width:375px;">Sufentanil-Hameln</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Tegaderm</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">UPy-PEG10k</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">UV-Lamp</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Vet ointment</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:315px;">Visipaque contrastfluid 100cc</td>
			<td style="width:375px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an injectable and drug-loaded supramolecular hydrogel for local catheter injection into the pig heart

La rigenerazione del miocardio perso è un obiettivo importante per le future terapie a causa della crescente incidenza di insufficienza cardiaca ischemica cronica e l&#39;accesso limitato ai cuori dei donatori. Un esempio di un trattamento per recuperare la funzione del cuore consiste nella fornitura locale di farmaci e bioattivi da un idrogel. In questo documento viene introdotto un metodo per formulare e iniettare un idrogel farmaco caricato in modo non invasivo e nel cuore di maiale con un lungo catetere flessibile specifico lato. L&#39;utilizzo di 3-D mapping elettromeccanico e iniezione attraverso un catetere consente trattamento specifico lato del miocardio. Per fornire un idrogel compatibili con questo catetere, un idrogel supramolecolare viene utilizzato a causa della commutazione conveniente da un gel a uno stato soluzione utilizzando fattori ambientali. Poly a pH basico questo ureido-pyrimidinone modificato (glicole etilenico) agisce come un fluido Newtoniano facilmente iniettato, ma a pH fisiologico la soluzione passa rapidamente inun gel. Queste condizioni blande commutazione consentono l&#39;incorporazione di farmaci bioattivi e specie bioattivi, come i fattori di crescita e exosomes mentre presentiamo qui sia in vitro ed in vivo. Gli esperimenti in vitro fornirà un&#39;indicazione sul dritto della stabilità gel e rilascio del farmaco, che consente una regolazione del gel e rilasciare proprietà prima della successiva applicazione in vivo. Questa combinazione consente la sintonizzazione ottimale del gel ai composti bioattivi utilizzati e specie, e il sistema di iniezione.

I risultati tipici ottenuti dalle misurazioni reologiche oscillatorie sia sulla soluzione e il gel sono mostrati in figura 1. Per l&#39;iniezione attraverso un lungo catetere, un fluido Newtoniano a bassa viscosità è desiderabile. Viscosità stata misurata come funzione della velocità di taglio, mostrando che a pH 8.5 soluzione è assottigliamento shear ma a pH 9.0 e 9.5 le soluzioni si comportano come fluidi newtoniani come evidenziato dalla viscosità costante di 0,54 e 0,36 Pa · sec, rispettivamente (Figura 1A) . Si neutralizza i campioni, i campioni mostrano una risposta simile a solido osservato da un modulo di stoccaggio G &#39;, che è più grande del modulo di perdita G &quot;e quindi un tanδ = G&quot; / G&#39; &lt;1 (Figura 1B). Il gel ottiene la sua forza finale entro 30 minuti. Oscillatorie misure reologiche mostrano una tipica risposta simile a solido con G &#39;quasi indipendente dalla frequenza angolareuency e G &#39;&gt; G &quot;per tutte le frequenze misurate (Figura 1C). Essenziale per l&#39;uso come sistema di rilascio di farmaci è l&#39;erosione del idrogel nel tempo. Le interazioni supramolecolari sono intrinsecamente dinamici e consentono una lenta erosione del gel in vitro. Erosione e rilasciare esperimenti vengono eseguiti a 37 ° C utilizzando inserti e porosi (Figura 2A e B). Accordando la lunghezza del blocco idrofobo e idrofilo 14, un gel che erode in un periodo di diverse settimane può essere ottenuto (Figura 3A). Il gel erode 25% in 2 settimane con una erosione iniziale del 10% nel primo giorno, presumibilmente a causa di gonfiore iniziale dell&#39;idrogel. Come esempio, sia il rilascio di un farmaco piccolo molecola (pirfenidone), e il rilascio di una proteina versione fluorescente (mRuby2) è stato studiato. Una proteina fluorescente modello consente una facile lettura; tuttavia, in vitro </em&gt; Esperimenti di rilascio possono essere eseguite anche su altre proteine ​​con ELISA per la quantificazione 6. La piccola molecola farmaco viene rilasciato entro un giorno, mentre le molecole più grandi come le proteine ​​vengono gradualmente rilasciate oltre 1 settimana (Figura 3B). Montaggio del profilo di rilascio di mRuby2 fino al 60% il rilascio con la semi-empirica modello Korsmeyer-Peppas indica rilascio a causa di diffusione (n = 0.44) 23. L&#39;assenza di un offset nel (adattato) modello Korsmeyer-Peppas dimostra che non vi è alcun scoppio rilascio presenti mRuby2 24. A causa del numero limitato di punti di dati con un rilascio inferiore al 60% per pirfenidone, senza raccordo è stata effettuata su questo profilo di rilascio. Il sistema di navigazione del catetere è costituito da una console dell&#39;unità di comunicazione, una stazione di lavoro (figura 4), ​​un tampone posizione triangolare (generazione di un campo magnetico a bassa) con una benda riferimento esterno, e due cateteri, la mappatura sensore a punta e la injection catetere (Figura 5). Dopo l&#39;analisi post-elaborazione ha filtrato punti instabili ricostruzione endocardica 3D del LV è aggiornato in tempo reale con l&#39;acquisizione di ogni nuovo punto di dati ed è continuamente visualizzato come potenziali di tensione unipolari e bipolari su una scala di colori graduata (figura 6A). La funzione di accorciamento lineare locale (LLS) quantifica il movimento della parete regionale ottenendo la variazione media distanza tra sito di esempio e punti adiacenti a fine sistole e telediastole. I valori di tensione media e LLS sono calcolati per ciascun segmento e visualizzati nella mappa polare. (Figura 6B). La presenza di un potenziale anormale o bassa unipolare (≤6 mV) e attività meccanica ridotta (LLS ≤4%) caratterizza aree infartuati 22. <img alt="Figura 1" src="/files/ftp_upload/52450/52450fig1highres.jpg"width = &quot;700&quot; /&gt; Figura 1 :. valutazione reologica delle soluzioni e gel. (A) Viscosità in funzione della velocità di taglio per le soluzioni a diverso pH. Per il campione a pH 8,5 shear assottigliamento è osservato, ma per i campioni a pH 9,0 e 9,5 viscosità costanti sono ottenuti, che mostra il comportamento newtoniano di queste soluzioni. Polimerizzazione (B) Gel seguita riportando δ tan in funzione del tempo. Sweep (C) di frequenza per un campione neutralizzato dopo indurimento 2 ore. Le barre di errore mostrano deviazioni standard di 3 misurazioni indipendenti, che indica un tipico errore sperimentale. <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/52450/52450fig2highres.jpg" width="600" /> Figura 2:. Setup per la degradazione e rilasciare esperimenti (A) di poli (etilene tereftalato) ben inserto ha coperto con Parafilm per evitare perdite during preparazione. (B) 24-pozzetti piastra con inserti, avvolto con Parafilm per evitare l&#39;evaporazione del solvente. <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/52450/52450fig3highres.jpg" width="700" /> Figura 3:. Erosione e di uscita (A) Erosione del idrogel nel corso del tempo. Erosione graduale del gel per almeno 2 settimane si osserva. (B) di uscita di una piccola molecola di droga e un modello della proteina. Mentre la piccola molecola viene rilasciato entro un giorno, la proteina modello è gradualmente rilasciato più di una settimana senza un significativo rilascio di scoppio. La linea mostra l&#39;adattamento del modello Korsmeyer-Peppas alla fase iniziale del rilascio. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/52450/52450fig4highres.jpg" width="600" /> Figura 4: Il sistema di navigazione del catetere. </strong&gt; console Unità di comunicazione con NOGA XP cardiache Sistema di Navigazione. <img alt="Figura 5" src="/files/ftp_upload/52450/52450fig5highres.jpg" width="700" /> Figura 5: (A) Il catetere iniezione intramiocardico con la siringa attaccata. (B) Particolare di ago per iniezione. <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/52450/52450fig6highres.jpg" width="700" /> Figura 6: tensione unipolare e LLS mappa. (A) map unipolare, vista LAO (in alto) e tori occhio (in basso). Il colore rosso indica i valori di bassa tensione unipolari alla base del miocardio (normale) con la perdita di attività postero elettrica. Il blu indica miocardio normale, mentre i colori verde e giallo indicano diminuzione della redditività. (B) map LLS, vista LAO (in alto) e tori occhio (in basso). Colore rosso indicaTES acinesia nella parete postero, verde e giallo indicano un diminuito movimento della parete. I punti di mappatura indicata da punti bianchi. La linea bianca disegnata mostra l&#39;area di interesse, caratterizzata da tensioni unipolari diminuite e mozioni parete deteriorati. Punti di Brown rappresentano i siti di iniezione.

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An Injectable and Drug-loaded Supramolecular Hydrogel for Local Catheter Injection into the Pig Heart

Hydrogelators supramolecolari basati su ureido-pyrimidinones consentono il pieno controllo delle proprietà macroscopiche di gel e il comportamento di commutazione sol-gel con pH. Qui, vi presentiamo un protocollo per la formulazione e l&#39;iniezione di un hydrogelator tale supramolecolare tramite un sistema di posizionamento del catetere per la consegna locale direttamente in aree rilevanti nel cuore di maiale.

Un supramolecolare idrogel iniettabile and Drug-caricato per catetere iniezione locale nel cuore di maiale

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