Name: custom-designed laser-based heating apparatus for triggered release of cisplatin from thermosensitive liposomes with magnetic resonance image guidance
Uploaded: 2015-12-13T14:00:00
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This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.

1. Preparação de Lipossomas <ol><li> Dissolve-se os lípidos 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1-estearoil-2-hidroxi- sn-glicero-3-fosfatidilcolina (MSPC ou S-liso-PC) e N - (carbonil- methoxypolyethyleneglycol 2000) -1,2-distearoyl--sn-glicero-3-fosfoetanolamina (mPEG 2000 -DSPE) em clorofórmio. Por exemplo, para a preparação de 10 ml de HTLC, pesam-se 314,4 mg de DPPC, 39,4 mg MSPC, e 83,9 mg de mPEG 2000 -DSPE em um frasco de vidro âmbar...

<ol>
	<li>Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., Hori, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tumor+vascular+permeability+and+the+EPR+effect+in+macromolecular+therapeutics:+a+review.">Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review.</a> J Control Releas. 65 (1-2), 271-284 (2000).</li><li>Simard, P., Leroux, J. C., Allen, C., Meyer, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Liposomes+for+Drug+Delivery.">Liposomes for Drug Delivery.</a> Nanoparticles for Pharmaceutical Application. , (2007).</li><li>O'Brien, M. E. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reduced+cardiotoxicity+and+comparable+efficacy+in+a+phase+III+trial+of+pegylated+liposomal+doxorubicin+HCl+(CAELYX+(TM)/Doxil+(R))+versus+conventional+doxorubicin+for+first-line+treatment+of+metastatic+breast+cancer.">Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX (TM)/Doxil (R)) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer.</a> Ann Onco. 15 (3), 440-449 (2004).</li><li>White, S. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phase+II+study+of+SPI-77+(sterically+stabilised+liposomal+cisplatin)+in+advanced+non-small-cell+lung+cancer.">Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer.</a> Br J Cancer. 95 (7), 822-828 (2006).</li><li>Laginha, K. M., Verwoert, S., Charrois, G. J. R., Allen, T. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Determination+of+doxorubicin+levels+in+whole+tumor+and+tumor+nuclei+in+murine+breast+cancer+tumors.">Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors.</a> Clin Cancer Res. 11 (19), 6944-6949 (2005).</li><li>Baronzio, G. F., Hager, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Hyperthermia in cancer treatment: a primer. , (2006).</li><li>Landon, C. D., Park, J. Y., Needham, D., Dewhirst, M. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nanoscale+Drug+Delivery+and+Hyperthermia:+The+Materials+Design+and+Preclinical+and+Clinical+Testing+of+Low+Temperature-Sensitive+Liposomes+Used+in+Combination+with+Mild+Hyperthermia+in+the+Treatment+of+Local+Cancer.">Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer.</a> Open Nanomed. 3, 38-64 (2011).</li><li>Koning, G. A., Eggermont, A. M., Lindner, L. H., ten Hagen, T. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hyperthermia+and+thermosensitive+liposomes+for+improved+delivery+of+chemotherapeutic+drugs+to+solid+tumors.">Hyperthermia and thermosensitive liposomes for improved delivery of chemotherapeutic drugs to solid tumors.</a> Pharm Res. 27 (8), 1750-1754 (2010).</li><li>Viglianti, B. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+monitoring+of+tissue+pharmacokinetics+of+liposome/drug+using+MRI:+illustration+of+targeted+delivery.">In vivo monitoring of tissue pharmacokinetics of liposome/drug using MRI: illustration of targeted delivery.</a> Magn Reson Me. 51 (6), 1153-1162 (2004).</li><li>Ponce, A. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetic+resonance+imaging+of+temperature-sensitive+liposome+release:+drug+dose+painting+and+antitumor+effects.">Magnetic resonance imaging of temperature-sensitive liposome release: drug dose painting and antitumor effects.</a> J Natl Cancer Ins. 99 (1), 53-63 (2007).</li><li>Kong, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficacy+of+liposomes+and+hyperthermia+in+a+human+tumor+xenograft+model:+importance+of+triggered+drug+release.">Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release.</a> Cancer Res. 60 (24), 6950-6957 (2000).</li><li>Yarmolenko, P. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparative+effects+of+thermosensitive+doxorubicin-containing+liposomes+and+hyperthermia+in+human+and+murine+tumours.">Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours.</a> Int J Hyperthermia. 26 (5), 485-498 (2010).</li><li>Wang, L. H., Jacques, S. L., Zheng, L. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MCML-Monte+Carlo+modeling+of+photon+transport+in+multi-layered+tissues.">MCML-Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues.</a> Comput Meth Prog Bio. 47, 131-146 (1995).</li><li>Rieke, V., Butts Pauly, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MR+thermometry.">MR thermometry.</a> J Magn Reson Imaging. 27 (2), 376-390 (2008).</li><li>Dou, Y. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Heat-activated+thermosensitive+liposomal+cisplatin+(HTLC)+results+in+effective+growth+delay+of+cervical+carcinoma+in+mice.">Heat-activated thermosensitive liposomal cisplatin (HTLC) results in effective growth delay of cervical carcinoma in mice.</a> J Control Release. 178, 69-78 (2014).</li><li>Lammers, T., Kiessling, F., Hennink, W. E., Storm, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nanotheranostics+and+image-guided+drug+delivery:+current+concepts+and+future+directions.">Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions.</a> Mol Pharm. 7 (6), 1899-1912 (2010).</li><li>Lee, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+novel+64Cu-liposomal+PET+agent+(MM-DX-929)+predicts+response+to+liposomal+chemotherapeutics+in+preclinical+breast+cancer+models.">A novel 64Cu-liposomal PET agent (MM-DX-929) predicts response to liposomal chemotherapeutics in preclinical breast cancer models.</a> Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. , (2012).</li></ol>

Os lipossomas foram desenvolvidos na década de 1960 como veículos de distribuição de drogas que transportam drogas hidrofílicas em seu volume aquoso interno e fármacos hidrofóbicos dentro de sua bicamada lipídica 2. Além disso a utilização em aplicações terapêuticas, os lipossomas têm sido exploradas para aplicações de diagnóstico quando marcados com radionuclidos ou carregado com agentes de contraste de imagem 17. Nos últimos anos, theranostics e pares terapêuticos-diagnóstico...

A fisiopatologia de tumores sólidos resultados na permeabilidade aumentada e retenção (EPR) de sistemas em nano-escala. Isto levou ao desenvolvimento de muitos sistemas de distribuição de drogas que tiram proveito deste efeito para atingir o tecido de tumor ao mesmo tempo minimizando os efeitos secundários sistémicos 1. Entrega tecnologias lipossomal têm sido amplamente investigadas por drogas ou de imagiologia sondas 2. Embora os lipossomas reduziram significativamente a toxicidade sistémica comparado com a quimioterapia convencional, houve poucas melhorias em 3,4 eficácia clínica. Estudos têm mostrado que a eficácia é limitada devido à falta de libertação do fármaco a partir do transportador 4,5. Como resultado, o desenvolvimento de lipossomas que são activados para libertar o fármaco encapsulado em resposta a estímulos externos tem atraído uma atenção considerável. Hipertermia tem sido utilizada há décadas como uma modalidade de tratamento relativamente seguro para pacientes com câncer 6. Por conseguinte, a desenvolvermento de lipossomas termossensíveis com calor como um gatilho externo tem sido uma combinação lógica com potencial significativo para a tradução clínica. De facto, a formulação de lipossoma contendo lisolípido termossensível da doxorrubicina, conhecido como LTSL-DOX, chegou agora a avaliação clínica 7. Dados clínicos recentes com LTSL-DOX mostrou que o protocolo de entrega de calor é um factor importante que pode influenciar fortemente os resultados dos pacientes 8. Nos seres humanos, radiofreqüência, microondas, laser e ultra-som transdutores são usados ​​para aplicar hipertermia localmente nos locais de tumor 9. Em estudos pré-clínicos que necessitam de aquecimento de tumores subcutâneos, cateteres de aquecimento 10,11 e 12,13 banhos de água são mais freqüentemente empregadas. Neste manuscrito, nós introduzimos um novo método para aquecimento de tumores subcutâneos usando uma configuração de aquecimento projetado baseado em laser, o que permite um aquecimento mais conformada do volume do tumor. Usando ma compatível MRteriais, a configuração é pequeno o suficiente para caber dentro do furo de um pequeno gerador de imagens MR animal, permitindo o monitoramento das mudanças na temperatura do tecido em tempo real durante o aquecimento a laser. O agente de contraste MR, gadoteridol (Gd-HP-DO3A), foi co-encapsulados com CDDP em uma formulação lipossomal termossensível de CDDP (HTLC), conhecido como Gd-HTLC, monitoramento e avaliação de calor em tempo real guiadas imagem MR liberação da droga -activated e validação do protocolo de aquecimento. Os nossos resultados demonstram que o aparelho de aquecimento a laser activada eficazmente a libertação de agentes encapsulados a partir da formulação de Gd-HTLC enquanto está a ser monitorizado através de ressonância magnética.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Rotary evaporator</td>
			<td>Heidolph Instruments GmbH &#38; Co.KG</td>
			<td>Laborota 4000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High pressure extruder</td>
			<td>Northern Lipids Inc.</td>
			<td>T.001</td>
			<td>10 mL thermobarrel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating circulator</td>
			<td>VWR International LLC.</td>
			<td>11305</td>
			<td>Connected to extruder</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polycarbonate membrane filter</td>
			<td>Whatman</td>
			<td>110605;110606</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Differential scanning calorimeter (DSC)</td>
			<td>TA Instruments</td>
			<td>Q100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES)</td>
			<td>PerkinElmer</td>
			<td>Optima 7300DV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zetasizer</td>
			<td>Malvern Instruments Ltd.</td>
			<td>Nano-ZS</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cell incubator</td>
			<td>NuAire Inc.</td>
			<td>NU-5800</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autoclip wound clip applier</td>
			<td>Becton Dickinson</td>
			<td>427630</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autoclip wound clip remover</td>
			<td>Becton Dickinson</td>
			<td>427637</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wound clips</td>
			<td>Becton Dickinson</td>
			<td>427631</td>
			<td>9 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>763 nm Laser device</td>
			<td>Biolitec</td>
			<td>Ceralas CD 403 laser</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Laser probe</td>
			<td>Thorlabs Inc.</td>
			<td>FT400EMT</td>
			<td>With SMA and flat cleave connectors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spectralon (illuminator)</td>
			<td>Labsphere Inc.</td>
			<td>FAST-SL-5CMX5CM</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>CSTM-SL-5CMX5CM</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system</td>
			<td>Bruker Corporation</td>
			<td>Biospec 70/30</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fiber optic temperature sensor</td>
			<td>LumaSense Technologies Inc.</td>
			<td>Luxtron FOT Lab Kit</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Integrating sphere</td>
			<td>Newport Corporation</td>
			<td>819C</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Optical power meter</td>
			<td>Newport Corporation</td>
			<td>1830-R</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

custom-designed laser-based heating apparatus for triggered release of cisplatin from thermosensitive liposomes with magnetic resonance image guidance

Os lipossomas têm sido utilizados como sistemas de entrega de droga para atingir os tumores sólidos, através da exploração da permeabilidade aumentada e retenção (EPR) efeito resultando em reduções significativas na toxicidade sistémica. No entanto, a liberação insuficiente de medicamento encapsulado a partir de lipossomas tem limitado a sua eficácia clínica. Lipossomas sensíveis à temperatura foram manipuladas para proporcionar uma libertação específica de sítio do fármaco a fim de ultrapassar o problema de tumor limitada biodisponibilidade da droga. O nosso laboratório concebeu e desenvolveu uma formulação activado pelo calor termossensível lipossomas de cisplatina (CDDP), conhecido como HTLC, para proporcionar a libertação desencadeada de CDDP em tumores sólidos. Fornecimento activado por calor in vivo foi conseguido em modelos murinos utilizando um aparelho de aquecimento a laser integrado personalizado que fornece um padrão de aquecimento conformada no local do tumor, como confirmado por MR termometria (MRT). Um dispositivo de monitorização de temperatura de fibra óptica foi utilizado para medir a temperatura em tempo realdurante todo o período de aquecimento com ajustamento de entrega de calor on-line, alternando a potência do laser. Entrega da droga foi optimizado sob ressonância magnética (MR) imagem orientação por co-encapsulação de um agente de contraste para RM (ou seja, gadoteridol) juntamente com CDDP nos lipossomas termossensíveis, como um meio para validar o protocolo de aquecimento e para avaliar a acumulação tumoral. O protocolo de aquecimento consistiu de um período de pré-aquecimento de 5 minutos antes da administração de HTLC e 20 min de aquecimento pós-injecção. Este protocolo resultou em libertação aquecimento eficaz dos agentes encapsulados com o maior sinal MR mudança observada no tumor aquecido, em comparação com o tumor sem aquecimento e músculo. Este estudo demonstrou a aplicação bem sucedida do aparelho de aquecimento a laser para o desenvolvimento pré-clínico e lipossomas termossensível a importância da validação MR-guided do protocolo de aquecimento para a otimização de entrega da droga.

Os lipossomas são fabricados HTLC utilizando métodos comuns, incluindo a formação do filme de lípidos, hidratação, extrusão e diálise. Durante as etapas que envolvem a CDDP, deve ser tomado cuidado para não expor a CDDP para qualquer material de alumínio, como a CDDP irá ser desactivado através da formação de um depósito de preto. Uma ilustração de HTLC é mostrado na Figura 3. As propriedades físico-químicas de HTLC foram resumidos num manuscrito, recentemente publi...

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Custom-designed Laser-based Heating Apparatus for Triggered Release of Cisplatin from Thermosensitive Liposomes with Magnetic Resonance Image Guidance

Aparelho de aquecimento de uma ressonância magnética compatível customizado à base de laser tem sido desenvolvido para proporcionar aquecimento local dos tumores subcutâneos, a fim de activar os agentes de libertação de lipossomas termossensíveis especificamente na região do tumor.

Customizado aparelho de aquecimento à base de laser para lançamento acionado de cisplatina de termossensível lipossomas com Ressonância Magnética Orientação Imagem

Liposomes have been employed as drug delivery systems to target solid tumors through exploitation of the enhanced permeability and retention (EPR) effect ...

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