Name: custom-designed laser-based heating apparatus for triggered release of cisplatin from thermosensitive liposomes with magnetic resonance image guidance
Uploaded: 2015-12-13T14:00:00
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This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.

1. Preparación de liposomas <ol><li> Disolver los lípidos de 1,2-sn -glicero Dipalmitoyl--3-fosfocolina (DPPC), 1-estearoil-2-hidroxi-sn-glicero-3 fosfatidilcolina (MSPC o S-liso-PC) y N - (carbonilo metoxipolietilenglicol 2000) -1,2-sn -glicero distearoyl--3-fosfoetanolamina (mPEG 2000 DSPE) en cloroformo. Por ejemplo, para la preparación de 10 ml de HTLC, pesar 314,4 mg de DPPC, 39,4 mg MSPC, y 83,9 mg mPEG 2.000 DSPE en un vial de vidrio ámbar. A continu...

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	<li>Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., Hori, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tumor+vascular+permeability+and+the+EPR+effect+in+macromolecular+therapeutics:+a+review.">Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review.</a> J Control Releas. 65 (1-2), 271-284 (2000).</li><li>Simard, P., Leroux, J. C., Allen, C., Meyer, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Liposomes+for+Drug+Delivery.">Liposomes for Drug Delivery.</a> Nanoparticles for Pharmaceutical Application. , (2007).</li><li>O'Brien, M. E. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reduced+cardiotoxicity+and+comparable+efficacy+in+a+phase+III+trial+of+pegylated+liposomal+doxorubicin+HCl+(CAELYX+(TM)/Doxil+(R))+versus+conventional+doxorubicin+for+first-line+treatment+of+metastatic+breast+cancer.">Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX (TM)/Doxil (R)) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer.</a> Ann Onco. 15 (3), 440-449 (2004).</li><li>White, S. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phase+II+study+of+SPI-77+(sterically+stabilised+liposomal+cisplatin)+in+advanced+non-small-cell+lung+cancer.">Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer.</a> Br J Cancer. 95 (7), 822-828 (2006).</li><li>Laginha, K. M., Verwoert, S., Charrois, G. J. R., Allen, T. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Determination+of+doxorubicin+levels+in+whole+tumor+and+tumor+nuclei+in+murine+breast+cancer+tumors.">Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors.</a> Clin Cancer Res. 11 (19), 6944-6949 (2005).</li><li>Baronzio, G. F., Hager, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Hyperthermia in cancer treatment: a primer. , (2006).</li><li>Landon, C. D., Park, J. Y., Needham, D., Dewhirst, M. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nanoscale+Drug+Delivery+and+Hyperthermia:+The+Materials+Design+and+Preclinical+and+Clinical+Testing+of+Low+Temperature-Sensitive+Liposomes+Used+in+Combination+with+Mild+Hyperthermia+in+the+Treatment+of+Local+Cancer.">Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer.</a> Open Nanomed. 3, 38-64 (2011).</li><li>Koning, G. A., Eggermont, A. M., Lindner, L. H., ten Hagen, T. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hyperthermia+and+thermosensitive+liposomes+for+improved+delivery+of+chemotherapeutic+drugs+to+solid+tumors.">Hyperthermia and thermosensitive liposomes for improved delivery of chemotherapeutic drugs to solid tumors.</a> Pharm Res. 27 (8), 1750-1754 (2010).</li><li>Viglianti, B. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+monitoring+of+tissue+pharmacokinetics+of+liposome/drug+using+MRI:+illustration+of+targeted+delivery.">In vivo monitoring of tissue pharmacokinetics of liposome/drug using MRI: illustration of targeted delivery.</a> Magn Reson Me. 51 (6), 1153-1162 (2004).</li><li>Ponce, A. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetic+resonance+imaging+of+temperature-sensitive+liposome+release:+drug+dose+painting+and+antitumor+effects.">Magnetic resonance imaging of temperature-sensitive liposome release: drug dose painting and antitumor effects.</a> J Natl Cancer Ins. 99 (1), 53-63 (2007).</li><li>Kong, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficacy+of+liposomes+and+hyperthermia+in+a+human+tumor+xenograft+model:+importance+of+triggered+drug+release.">Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release.</a> Cancer Res. 60 (24), 6950-6957 (2000).</li><li>Yarmolenko, P. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparative+effects+of+thermosensitive+doxorubicin-containing+liposomes+and+hyperthermia+in+human+and+murine+tumours.">Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours.</a> Int J Hyperthermia. 26 (5), 485-498 (2010).</li><li>Wang, L. H., Jacques, S. L., Zheng, L. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MCML-Monte+Carlo+modeling+of+photon+transport+in+multi-layered+tissues.">MCML-Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues.</a> Comput Meth Prog Bio. 47, 131-146 (1995).</li><li>Rieke, V., Butts Pauly, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MR+thermometry.">MR thermometry.</a> J Magn Reson Imaging. 27 (2), 376-390 (2008).</li><li>Dou, Y. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Heat-activated+thermosensitive+liposomal+cisplatin+(HTLC)+results+in+effective+growth+delay+of+cervical+carcinoma+in+mice.">Heat-activated thermosensitive liposomal cisplatin (HTLC) results in effective growth delay of cervical carcinoma in mice.</a> J Control Release. 178, 69-78 (2014).</li><li>Lammers, T., Kiessling, F., Hennink, W. E., Storm, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nanotheranostics+and+image-guided+drug+delivery:+current+concepts+and+future+directions.">Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions.</a> Mol Pharm. 7 (6), 1899-1912 (2010).</li><li>Lee, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+novel+64Cu-liposomal+PET+agent+(MM-DX-929)+predicts+response+to+liposomal+chemotherapeutics+in+preclinical+breast+cancer+models.">A novel 64Cu-liposomal PET agent (MM-DX-929) predicts response to liposomal chemotherapeutics in preclinical breast cancer models.</a> Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. , (2012).</li></ol>

Los liposomas se desarrollaron por primera vez en la década de 1960 como vehículos de administración de fármacos que transportan fármacos hidrófilos en su volumen acuoso interno y fármacos hidrofóbicos en su bicapa lipídica 2. Además de utilizar en aplicaciones terapéuticas, los liposomas han sido exploradas para aplicaciones de diagnóstico cuando están marcados con radionucleidos o cargado con agentes de contraste de formación de imágenes 17. En los últimos años, teranóstica y pa...

La fisiopatología de los tumores sólidos resultados en la permeabilidad mejorada y retención (EPR) de los sistemas de nanoescala. Esto ha llevado al desarrollo de muchos sistemas de administración de fármacos que se aprovechan de este efecto para apuntar el tejido tumoral, mientras que se minimizan los efectos secundarios sistémicos 1. Tecnologías de entrega liposomal han sido ampliamente investigados por sondas de drogas o de imagen 2. Aunque los liposomas han reducido significativamente la toxicidad sistémica en comparación con la quimioterapia convencional, ha habido pocas mejoras en 3,4 eficacia clínica. Los estudios han demostrado que la eficacia es limitada debido a la falta de liberación del fármaco desde el soporte de 4,5. Como resultado, el desarrollo de liposomas que se activan para liberar el fármaco encapsulado en respuesta a estímulos externos ha atraído una atención considerable. La hipertermia se ha empleado durante décadas como una modalidad de tratamiento relativamente seguro para los pacientes de cáncer 6. Por tanto, el desarrollo deción de liposomas termosensibles con el calor como un disparador externo ha sido una combinación lógica con un potencial significativo para la traducción clínica. De hecho, la formulación que contiene lisolípido-liposoma termosensible de la doxorrubicina, conocido como LTSL-DOX, ha llegado ahora a la evaluación clínica 7. Datos clínicos recientes con LTSL-DOX ha demostrado que el protocolo para la entrega de calor es un factor crítico que puede influir fuertemente en los resultados del paciente 8. En los seres humanos, los transductores de radiofrecuencia, microondas, láser y ultrasonido se utilizan para aplicar la hipertermia local en los sitios tumorales 9. En los estudios preclínicos que requieren calentamiento de tumores subcutáneos, catéteres calefacción 10,11 y baños de agua 12,13 más a menudo se emplean. En este manuscrito, presentamos un nuevo método para calentar tumores subcutáneos utilizando una configuración de calefacción basado en láser diseñado a medida, lo que permite un calentamiento más de conformación del volumen tumoral. Usando ma compatible MRteriales, la configuración es lo suficientemente pequeño como para caber dentro de la perforación de un pequeño generador de imágenes MR animal, lo que permite la monitorización en tiempo real de los cambios en la temperatura del tejido durante el calentamiento de láser. El agente de contraste MR, gadoteridol (Gd-HP-DO3A), fue co-encapsulado con CDDP en una formulación de liposoma termosensible de CDDP (HTLC), conocido como D-os-HTLC, en tiempo real el seguimiento y evaluación de calor guiado por imagen de RM activado por la liberación del fármaco y la validación del protocolo de calentamiento. Nuestros resultados demuestran que el aparato de calentamiento basado en láser de manera eficiente activa la liberación de los agentes encapsulados de la formulación de Gd-HTLC mientras se supervisa a través de la RM.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Rotary evaporator</td>
			<td>Heidolph Instruments GmbH &#38; Co.KG</td>
			<td>Laborota 4000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High pressure extruder</td>
			<td>Northern Lipids Inc.</td>
			<td>T.001</td>
			<td>10 mL thermobarrel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating circulator</td>
			<td>VWR International LLC.</td>
			<td>11305</td>
			<td>Connected to extruder</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polycarbonate membrane filter</td>
			<td>Whatman</td>
			<td>110605;110606</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Differential scanning calorimeter (DSC)</td>
			<td>TA Instruments</td>
			<td>Q100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES)</td>
			<td>PerkinElmer</td>
			<td>Optima 7300DV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zetasizer</td>
			<td>Malvern Instruments Ltd.</td>
			<td>Nano-ZS</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cell incubator</td>
			<td>NuAire Inc.</td>
			<td>NU-5800</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autoclip wound clip applier</td>
			<td>Becton Dickinson</td>
			<td>427630</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Autoclip wound clip remover</td>
			<td>Becton Dickinson</td>
			<td>427637</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wound clips</td>
			<td>Becton Dickinson</td>
			<td>427631</td>
			<td>9 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>763 nm Laser device</td>
			<td>Biolitec</td>
			<td>Ceralas CD 403 laser</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Laser probe</td>
			<td>Thorlabs Inc.</td>
			<td>FT400EMT</td>
			<td>With SMA and flat cleave connectors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spectralon (illuminator)</td>
			<td>Labsphere Inc.</td>
			<td>FAST-SL-5CMX5CM</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>CSTM-SL-5CMX5CM</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system</td>
			<td>Bruker Corporation</td>
			<td>Biospec 70/30</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fiber optic temperature sensor</td>
			<td>LumaSense Technologies Inc.</td>
			<td>Luxtron FOT Lab Kit</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Integrating sphere</td>
			<td>Newport Corporation</td>
			<td>819C</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Optical power meter</td>
			<td>Newport Corporation</td>
			<td>1830-R</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

custom-designed laser-based heating apparatus for triggered release of cisplatin from thermosensitive liposomes with magnetic resonance image guidance

Los liposomas se han empleado como sistemas de administración de fármacos para atacar tumores sólidos a través de la explotación de la permeabilidad mejorada y retención (EPR) efecto resultante en reducciones significativas en la toxicidad sistémica. Sin embargo, la liberación insuficiente del fármaco encapsulado de liposomas ha limitado su eficacia clínica. Liposomas sensibles a la temperatura han sido diseñados para proporcionar una liberación específica de sitio de la droga con el fin de superar el problema de la biodisponibilidad del fármaco tumor limitado. Nuestro laboratorio ha diseñado y desarrollado una formulación activado por calor termosensible de liposomas de cisplatino (CDDP), conocido como HTLC, para proporcionar la liberación desencadenada de CDDP en tumores sólidos. Suministro de calor activado in vivo se logró en modelos murinos utilizando un aparato de calefacción basado en láser hecha a la medida que proporciona un patrón de calentamiento conformal en el sitio del tumor según lo confirmado por MR termometría (MRT). Un dispositivo de monitorización de la temperatura de fibra óptica se utilizó para medir la temperatura en tiempo realdurante todo el periodo de calentamiento con ajuste de línea de suministro de calor por la alternancia de la potencia del láser. El suministro de fármacos se optimizó con resonancia magnética (MR) de guiado por imagen por la co-encapsulación de un agente de contraste MR (es decir, gadoteridol) junto con CDDP en los liposomas termosensibles como un medio para validar el protocolo de calentamiento y para evaluar la acumulación de tumor. El protocolo de calentamiento consistió en un período de precalentamiento de 5 min antes de la administración de HTLC y 20 min de calentamiento post-inyección. Este protocolo de calentamiento resultó en la liberación efectiva de los agentes encapsulados con el cambio más alto de la señal MR observado en el tumor se calienta en comparación con el tumor sin calefacción y el músculo. Este estudio demostró la aplicación exitosa del aparato de calentamiento basado en láser para el desarrollo preclínico liposoma termosensible y la importancia de la validación guiada por RM del protocolo de calentamiento para la optimización de la administración de fármacos.

Los liposomas HTLC se fabrican utilizando métodos comunes, incluyendo la formación de película de lípidos, la hidratación, la extrusión y la diálisis. Durante los pasos que implican CDDP, se debe tener cuidado de no exponer CDDP a cualquier material de aluminio, como CDDP se desactiva a través de la formación de un depósito negro. Una ilustración de HTLC se muestra en la Figura 3. Las propiedades físico-químicas de HTLC se resumieron en un manuscrito publicado recientemente...

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Custom-designed Laser-based Heating Apparatus for Triggered Release of Cisplatin from Thermosensitive Liposomes with Magnetic Resonance Image Guidance

Un aparato de calentamiento basado en láser de diseño personalizado compatible con MRI ha sido desarrollado para proporcionar calentamiento local de tumores subcutáneos con el fin de activar la liberación de agentes a partir de liposomas termosensibles específicamente a la región del tumor.

Diseño personalizado basado en láser máquinas de calentamiento para lanzamiento disparada de cisplatino de termosensible liposomas con Resonancia Magnética Orientación Imagen

Liposomes have been employed as drug delivery systems to target solid tumors through exploitation of the enhanced permeability and retention (EPR) effect ...

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