Name: alternating magnetic field-responsive hybrid gelatin microgels for controlled drug release
Uploaded: 2016-02-13T15:00:00
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この研究はMKにファリス家族イノベーション賞とNIH 1R01NR015674-01によってサポートされていました。著者らは、電磁発電システムだけでなく、彼の技術相談を提供するためのジョセップNayfach（Qteris、Inc）をお願いいたします。著者らはまた、彼女の技術的なアシスタントのフアンヤン（LCI＆化学物理学際プログラム、ケント州立大学）を感謝します。

注：磁場応答ゼラチンミクロゲルを製造する全体的なプロセスは、 図1Aに示されています。 1.準備溶液及び懸濁液<ol><li>リン酸緩衝生理食塩水2mlにゲニピン20mgを溶解することにより架橋剤ゲニピン溶液（w / vで1％）を調製（1×PBS、pH7.4）で。渦2時間50 O Cの水浴中で溶液と場所は完全に溶液に溶解します。 </li><li>ポリ（エチレングリコール）、ポリ2...

<ol>
	<li>Langer, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biomaterials+in+drug+delivery+and+tissue+engineering:+one+laboratory's+experience.">Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory's experience.</a> Acc. Chem. Res. 33, 94-101 (2000).</li><li>Rivest, C. M., Morrison, D., Ni, B., Rubib, J., Yadav, V., Mahdavi, A., Karp, J., Khademhosseini, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microscale+hydrogels+for+medicine+and+biology:+synthesis,+characteristics+and+applications.">Microscale hydrogels for medicine and biology: synthesis, characteristics and applications.</a> J Mech Mater Struct. 2, 1103-1119 (2007).</li><li>Kawaguchi, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Thermoresponsive+microhydrogels:+preparation,+properties+and+applications.">Thermoresponsive microhydrogels: preparation, properties and applications.</a> Polym. Int. 63, 925-932 (2014).</li><li>Vinogradov, S. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Colloidal+microgels+in+drug+delivery+applications.">Colloidal microgels in drug delivery applications.</a> Curr. Pharm. Des. 12, 4703-4712 (2006).</li><li>Liechty, W. B., Kryscio, D. R., Slaughter, B. V., Peppas, N. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Polymers+for+drug+delivery+systems.">Polymers for drug delivery systems.</a> Annu Rev Chem Biomol Eng. 1, 149-173 (2010).</li><li>Kumari, A., Yadav, S. K., Yadav, S. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biodegradable+polymeric+nanoparticles+based+drug+delivery+systems.">Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems.</a> Colloids Surf. B Biointerfaces. 75, 1-18 (2010).</li><li>Shibayama, M., Tanaka, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Volume+Phase-Transition+and+Related+Phenomena+of+Polymer+Gels.">Volume Phase-Transition and Related Phenomena of Polymer Gels.</a> Adv Polym Sci. 109, 1-62 (1993).</li><li>Sung, B., Kim, C., Kim, M. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biodegradable+colloidal+microgels+with+tunable+thermosensitive+volume+phase+transitions+for+controllable+drug+delivery.">Biodegradable colloidal microgels with tunable thermosensitive volume phase transitions for controllable drug delivery.</a> J Colloid Interface Sci. 450, 26-33 (2015).</li><li>Kumar, C. S., Mohammad, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetic+nanomaterials+for+hyperthermia-based+therapy+and+controlled+drug+delivery.">Magnetic nanomaterials for hyperthermia-based therapy and controlled drug delivery.</a> Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 789-808 (2011).</li><li>Mura, S., Nicolas, J., Couvreur, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stimuli-responsive+nanocarriers+for+drug+delivery.">Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery.</a> Nat. Mater. 12, 991-1003 (2013).</li><li>Kong, S. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetic+field+activated+lipid-polymer+hybrid+nanoparticles+for+stimuli-responsive+drug+release.">Magnetic field activated lipid-polymer hybrid nanoparticles for stimuli-responsive drug release.</a> Acta biomaterialia. 9, 5447-5452 (2013).</li><li>Hayashi, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetically+responsive+smart+nanoparticles+for+cancer+treatment+with+a+combination+of+magnetic+hyperthermia+and+remote-control+drug+release.">Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release.</a> Theranostics. 8, 834-844 (2014).</li><li>Suzuki, D., Kawaguchi, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stimuli-sensitive+core/shell+template+particles+for+immobilizing+inorganic+nanoparticles+in+the+core.">Stimuli-sensitive core/shell template particles for immobilizing inorganic nanoparticles in the core.</a> Colloid Polym Sci. 284, 1443-1451 (2006).</li><li>Bhattacharya, S., Eckert, F., Boyko, V., Pich, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Temperature-,+pH-,+and+magnetic-field-sensitive+hybrid+microgels.">Temperature-, pH-, and magnetic-field-sensitive hybrid microgels.</a> Small. 3, 650-657 (2007).</li><li>Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., Richtering, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dual-stimuli+responsive+PNiPAM+microgel+achieved+via+layer-by-layer+assembly:+Magnetic+and+thermoresponsive.">Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive.</a> J Colloid Interf Sci. 324, 47-54 (2008).</li><li>Zhao, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Active+scaffolds+for+on-demand+drug+and+cell+delivery.">Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery.</a> Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 67-72 (2011).</li><li>Xu, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Release+of+magnetic+nanoparticles+from+cell-encapsulating+biodegradable+nanobiomaterials.">Release of magnetic nanoparticles from cell-encapsulating biodegradable nanobiomaterials.</a> ACS nano. 6, 6640-6649 (2012).</li><li>Li, Y. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetic+Hydrogels+and+Their+Potential+Biomedical+Applications.">Magnetic Hydrogels and Their Potential Biomedical Applications.</a> Adv Funct Mater. 23, 660-672 (2013).</li><li>Cooperstein, M. A., Canavan, H. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessment+of+cytotoxicity+of+(N-isopropyl+acrylamide)+and+poly(N-isopropyl+acrylamide)-coated+surfaces.">Assessment of cytotoxicity of (N-isopropyl acrylamide) and poly(N-isopropyl acrylamide)-coated surfaces.</a> Biointerphases. 8, 19 (2013).</li><li>Jorgensen, L., Moeller, E. H., van de Weert, M., Nielsen, H. M., Frokjaer, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparing+and+evaluating+delivery+systems+for+proteins.">Preparing and evaluating delivery systems for proteins.</a> Eur J Pharm Sci. 29, 174-182 (2006).</li><li>Holland, T. A., Tabata, Y., Mikos, A. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vitro+release+of+transforming+growth+factor-beta+1+from+gelatin+microparticles+encapsulated+in+biodegradable,+injectable+oligo(poly(ethylene+glycol)+fumarate)+hydrogels.">In vitro release of transforming growth factor-beta 1 from gelatin microparticles encapsulated in biodegradable, injectable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels.</a> J Control Release. 91, 299-313 (2003).</li><li>Liang, H. C., Chang, W. H., Lin, K. J., Sung, H. 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P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gelatin+microspheres+crosslinked+with+genipin+for+local+delivery+of+growth+factors.">Gelatin microspheres crosslinked with genipin for local delivery of growth factors.</a> J Tissue Eng Regen Med. 4, 514-523 (2010).</li><li>Regmi, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hyperthermia+controlled+rapid+drug+release+from+thermosensitive+magnetic+microgels.">Hyperthermia controlled rapid drug release from thermosensitive magnetic microgels.</a> J Mater Chem. 20, 6158-6163 (2010).</li><li>Kim, M. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetic+nanoparticle+targeted+hyperthermia+of+cutaneous+Staphylococcus+aureus+infection.">Magnetic nanoparticle targeted hyperthermia of cutaneous Staphylococcus aureus infection.</a> Ann Biomed Eng. 41, 598-609 (2013).</li><li>Ivkov, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Application+of+high+amplitude+alternating+magnetic+fields+for+heat+induction+of+nanoparticles+localized+in+cancer.">Application of high amplitude alternating magnetic fields for heat induction of nanoparticles localized in cancer.</a> Clin Cancer Res. 11, 7093s-7103s (2005).</li><li>Huang, S., Fu, X. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Naturally+derived+materials-based+cell+and+drug+delivery+systems+in+skin+regeneration.">Naturally derived materials-based cell and drug delivery systems in skin regeneration.</a> J Control Release. 142, 149-159 (2010).</li><li>Malafaya, P. B., Silva, G. A., Reis, R. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Natural-origin+polymers+as+carriers+and+scaffolds+for+biomolecules+and+cell+delivery+in+tissue+engineering+applications.">Natural-origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications.</a> Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 207-233 (2007).</li><li>Shah, R., Kim, J., Agresti, J., Weitz, D., Chu, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fabrication+of+monodisperse+thermosensitive+microgels+and+gel+capsules+in+microfluidic+devices.">Fabrication of monodisperse thermosensitive microgels and gel capsules in microfluidic devices.</a> Soft Matter. 4, 2303-2309 (2008).</li><li>Hoare, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Magnetically+triggered+nanocomposite+membranes:+a+versatile+platform+for+triggered+drug+release.">Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform for triggered drug release.</a> Nano letters. 11, 1395-1400 (2011).</li></ol>

ここで説明する技術は、磁気熱誘発型薬物放出のためのナノ粒子ミクロゲルハイブリッドの使用に関する概念の証拠を示しています。これは、物理的にゲニピンで架橋マイクロ三次元ゼラチンネットワーク内のMNP及びp（NIPAM- 共 -AAm）鎖を捕捉することによって達成されました。磁場応答プラットフォームは次に、モデル薬物、BSAの放出を引き起こしリモート印加AMFに応答してミクロゲ...

内因性または外因性のいずれかの刺激に応答してしっかりと制御された薬物送達を可能にする刺激応答性薬物送達系（ 例えば 、温度またはpH）は、広範囲の薬物送達のためのスマートソフト装置の新しいタイプとして研究されてきました。マイクロヒドロゲルは広く、彼らが制御可能かつ持続可能な薬物放出プロファイルと同様に調整可能な化学的および機械的性質1-3を与えるという点で、薬物送達プラットフォームとして使用されています。具体的には、コロイド状ミクロゲルは、低侵襲的方法4の局所組織に外部刺激及び適切な注射によるもの、それらの迅速な応答性薬物送達のためのビヒクルとして多くの利点を示します。ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）（PNIPAM）又はその共重合体が広く、ゼラチン、キトサン、アルギン酸塩、酸、またはヒアルロン酸5,6-含む生分解性/生体適合性ポリマーでPNIPAMをグラフトした熱応答性マイクロゲルの合成に採用されています、ここで、その下限臨界溶液温度（LCST）でPNIPAMの相転移特性が薬物放出7のトリガとして使用することができます。我々は最近、3次元ゼラチンネットワーク8内の微量成分としてポリ（N-isopropylacrylamide- コ -アクリルアミド）[P（NIPAM- 共同 -AAm）]チェーンを組み込むことにより、生分解性、ゼラチン系熱応答性マイクロゲルの製造を実証しました。ゼラチン/ P（NIPAM- 共 -AAm）ミクロゲルは正にウシ血清アルブミン（BSA）の放出に相関温度上昇に同調可能な脱膨潤を示しました。 過去数年の間に、オンデマンドファッション9,10に薬物の放出を誘発することができる磁気応答性薬物送達プラットフォームを開発する努力が増加しています。磁気応答性薬物送達プラットフォームの合成のための基本原理は、（超常磁性ナノ粒子の特性を利用しますMNP）は、温度感受性薬物の放出を誘発磁界を高周波交流（AMF）を受信したときに熱を発生させます。これは、このシステムは、深部組織に標的化することができるという点で、将来の臨床応用のための有望な非侵襲的なリモート制御された薬物放出を可能にし、温熱治療と磁気共鳴イメージング装置10〜12と組み合わせることができます。このようなプラットフォームは、（1）のMNP / PNIPAMハイブリッドミクロゲル粒子13-15をし、（2）肉眼ヒドロゲル足場を固定化組み込んだのMNP 16-18。 PNIPAMベースのミクロゲルプラットフォームは磁気熱刺激に細かく調整可能な体積相転移の応答性を実証しました。しかしながら、それらは依然として製造が複雑で洗練された技術に依存して、高含量のPNIPAMポリマーの使用は、それらのin vivo適用を制限することができる、細胞19に潜在的に細胞毒性であることができます。巨視的足場は相対性を示しますLY遅い外部刺激に応答し、コロイド状マイクロゲルに比べて侵襲的な外科的移植を必要とします。 油中水型乳化はサブミリまたはマイクロメートルサイズのゲル粒子20を製造するための標準的な方法でした。エマルションの水 - 油界面で、ミクロゲル粒子は、機械的せん断力下での水の液滴の表面エネルギーの最小化のために球形を形成します。この方法は、簡単な製造手順水性球状ゲル滴の大量生産を可能にし、正常な薬物送達用途21-23ゼラチンベースのミクロゲルを製造するために採用されています。 ここでは、油中水型乳化法を用いて、薬物送達用途のためmagnetothermally応答ゼラチンベースのミクロゲルを合成するための容易な方法を提示します。これは、物理的に、酸化鉄のMNP及びP（NIPAM- COを組み込むことによって達成されました-AAmと）共有結合磁界（AMF）アプリケーションシステムを高周波交流と連携して、天然由来の架橋剤ゲニピンにより架橋されている球状のマイクロスケールゼラチンネットワーク内の微量成分としてチェーン。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="706">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Gelatin</td>
			<td style="width:204px;">Sigma-Aldrich, MO, USA</td>
			<td style="width:119px;">G2500</td>
			<td style="width:167px;">Gelatin type A, porcine skin</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)&#160;</td>
			<td style="width:204px;">Sigma-Aldrich, MO, USA</td>
			<td>738727</td>
			<td>MW=20,000, LCST=34-38 oC</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Silicon oil</td>
			<td style="width:204px;">Sigma-Aldrich, MO, USA</td>
			<td>378372</td>
			<td>Viscosity 350 cSt</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Pluoronic L64</td>
			<td style="width:204px;">Sigma-Aldrich, MO, USA</td>
			<td style="width:119px;">435449</td>
			<td>100 ppm poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)</td>
		</tr>
		<tr height="25">
			<td height="25" style="height:25px;width:216px;">genipin</td>
			<td style="width:204px;">TimTec LLC, DE, USA</td>
			<td>ST080860</td>
			<td>Mw = 226.23;&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Magnetic nanoparticles (MNPs)</td>
			<td style="width:204px;">Micromod Inc, Germany</td>
			<td>79-00-102</td>
			<td>nanomag-D-spio, 100 nm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">TR-BSA</td>
			<td style="width:204px;">Life Technologies, NY USA</td>
			<td>A23017</td>
			<td>Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

alternating magnetic field-responsive hybrid gelatin microgels for controlled drug release

厳密に制御、オンデマンドの薬物送達を可能にする磁気応答性ナノ/マイクロ工学生体材料は、生物医学的応用のためのスマートソフトのデバイスの新しいタイプとして開発されてきました。磁気応答性薬物送達システムの数は、概念研究のインビトロでの証拠またはインビボ前臨床用途におけるいずれかを介して有効性を実証しているが、臨床設定におけるそれらの使用は、依然として、その不十分な生体適合性または生分解性によって制限されます。さらに、既存のプラットフォームの多くは、彼らの捏造のための洗練された技術に依存しています。我々は最近、物理的に3次元ゼラチンネットワーク内の微量成分としてポリ（N-isopropylacrylamide- コ -アクリルアミド）鎖を捕捉することによって、生分解性、ゼラチン系熱応答性マイクロゲルの製造を実証しました。本研究では、磁気トンを可能にする生分解性の薬物放出プラットフォームを製造する容易な方法を提示hermally薬物放出を引き起こしました。これは、交流磁場印加装置と連動して、超常磁性酸化鉄ナノ粒子およびゼラチンベースコロイドミクロゲル中の熱応答性のポリマーを組み込むことによって達成されました。

プロトコルが正しく実行された場合、製造されたマイクロゲルは、5ミクロン（ 図1BおよびC）〜20μmの間の範囲の直径でよく特徴付け球状の形態およびコロイド分散性を示すべきです。蛍光のMNPや蛍光BSAのいずれかがのMNPまたは薬物（この研究では、BSA）が正しくミクロゲル（ 図1D）内にカプセル化されているかどうかを確認するために使用?...

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Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release

制御された薬物放出のための磁場応答性ハイブリッドゼラチンマイクロゲルを交互に

我々は、磁気熱応答性である生分解性ゼラチン系薬物放出プラットフォームを製造する容易な方法を提示します。これは、交流磁界印加装置と連動して、ゲニピンで架橋球状ゼラチンマイクロネットワーク内の超常磁性酸化鉄ナノ粒子とポリ（N-isopropylacrylamide- コ -アクリルアミド）を組み込むことによって達成されました。

Magnetically-responsive nano/micro-engineered biomaterials that enable a tightly controlled, on-demand drug delivery have been developed as new types of ...

Research

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