Name: a multimodal imaging- and stimulation-based method of evaluating connectivity-related brain excitability in patients with epilepsy
Uploaded: 2016-11-13T14:00:00
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The authors would like to thank Emily L. Thorn, B.A., for her assistance with the Source estimation of evoked electrical activity Section. MMS was supported by a KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training award from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). CJC was supported by a grant from the National Institutes of Health (5K12NS066225). APL was supported in part by grants from the Sidney R. Baer Jr. Foundation, the National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616), and Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR and the NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).

ここで説明するプロトコルは、ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターとマサチューセッツ工科大学の治験審査委員会によって承認されました。 1.件名の選択<ol><li>研究プロトコルの患者選択。 <ol><li>アクティブてんかん（過去一年以内に発作）またはリモートてんかん（前発作が、過去5年間の無発作で上または薬オフのいずれか）と構造的脳画像上脳室周囲結...

休止状態の機能的接続性MRIは、ヒトの脳内のネットワーク接続を識別するために、異なる疾患状態26,31,32に生じる接続の変化を同定するために使用されています。しかし、fMRIの機能的結合としてBOLD信号に相関を識別することに基づいており、血液酸素の変化は、基礎となる神経活動との非自明な関係を持っているとして、因果意義とこれらのfMRI接続所見の生理学的関連性は不明です...

経頭蓋磁気刺激（TMS）は、非侵襲的に電磁誘導を介して大脳皮質の領域を刺激するための手段です。 TMSは、大きいが、空間的に制限された磁束は、ターゲット皮質領域に電界を誘導し、それによって下にある神経組織の活動を調節するために使用されます。モータにおける運動皮質の結果とTMSは、電（EMG）を介して末梢測定することができ誘発電位。ペアまたはパルスのトリプレットに適用した場合、TMSは、特定の皮質内GABA作動性およびグルタミン酸回路1-3の活性を評価し、したがってヒト患者におけるインビボでの興奮と抑制のバランスを評価することができます。てんかんでは具体的に、TMS研究は、皮質過剰興奮はてんかん4,5を有する患者において存在し、成功した抗てんかん薬物療法で正規化し、従って、薬物6に対する応答を予測することができることを示しています。皮質元のさらに、TMS対策単一の発作7とし、一般的な特発性および後天焦点てんかん8の両方を有する患者の兄弟姉妹に患者における中間値を示しcitability。これらの知見は、皮質興奮性のTMS対策は、私たちはてんかんのためendophenotypesを識別することを可能にし得ることを示唆しています。 TMS-EMGは、モータのみ皮質回路の刺激で評価することができ、てんかん患者の多くは、運動皮質の外側発作病巣を持っているのでしかし、これらの対策の感度と特異性は、おそらく、限定されています。 脳波（EEG）を直接TMSに対する脳の応答を測定するための機会を提供し、そして新皮質の広い領域にわたって脳の反応性を評価するために使用することができます。 EEGとTMS（TMS-EEG）を積分研究は、TMSは皮質9,10および11月13日 、再現性と信頼性全体に反響活動の波を生成することが示されています。誘発活動の伝播を評価することによって異なる行動状態にし、さまざまなタスクに、TMS-EEGは因果的に人間の脳のネットワーク10,14-16の動的な効果的な接続性をプローブするために使用されています。 TMS-EEGの対策は、統合失調症17からADHD 18までの範囲の疾患で、そのような永続的植物状態19のような意識の障害に有意な異常を示しています。さらに、いくつかのグループが対になったパルスの脳波相関てんかん20,21の患者で異常であるTMS-EMGメトリック同定しました。特に関連するのは、以前の研究はまた、異常な刺激誘発脳波の活動はてんかん22-25患者で見られることを示唆しています。 脳の回路を評価する別の手段は、休止状態の機能的結合MRI（RS-fcMRI）、異なる脳領域26から血液酸素レベル依存（BOLD）信号に時間をかけて相関を評価する手法を介して行われます。用いた研究RS-fcMRIは、人間の脳は、神経精神疾患は、RS-fcMRI 30で識別される特定の大規模分散型ニューラルネットワーク内で発生する可能性があること、相互作用領域26-29の別個のネットワークに組織化されていることを実証しており、脳のネットワークは、RS-を介して識別することをfcMRIは、多くの場合、精神神経疾患状態31,32で異常です。潜在的な臨床応用の面では、RS-fcMRIは受けにくい協力への依存および可変性能への懸念など、従来のタスクベースのfMRIアプリケーション33に比べていくつかの利点があります。そのため、最近では異なる疾患状態におけるRS-fcMRI変化を探索研究の爆発がありました。しかし、RS-fcMRIの限界の一つは、BOLD信号内かどうか、およびどのように相関関係（またはanticorrelations）を決定することの困難は、神経通信の基礎を形成する電気生理学的相互作用に関係しています。関連する問題は、ofteであることです種々の疾患状態で見られるRS-fcMRI変化は生理学的な意義を持っているかどうかn個は不明。てんかんにに関して特に、RS-fcMRIの異常が単独発作間欠期てんかんの過渡現象に起因する、または独立して、このような電気生理学的異常の存在するかどうかは不明です。同時EEG-fMRIのは、34これらの可能性を評価するために必要とされます。 TMSは、異なる皮質領域の活性化の一過性または持続的変化を生成するために使用することができるように、TMS研究は因果異なる静止状態のfMRIの接続パターンの重要性を評価する手段を提供します。一つのアプローチは、異なる疾患状態の治療的刺激の努力を導くために、RS-fcMRIを使用することです。それは、TMSは機能的に異なる疾患状態に関与することが知られている領域に接続されている領域を標的とすることが期待できるTMSは、functioなし領域を標的とするよりも治療上有効である可能性が高いです最終接続性、および実際にいくつかの研究は、この35,36のための予備的な証拠を発見しました。別のアプローチは因果的に異なる休止状態fcMRIパターンの生理学的有意性を評価するためにTMS-EEGを使用して伴うだろう。具体的には、1は、特定の疾患状態の異常機能の接続性を示す領域は健常者に比べて患者では刺激に異なる応答を示すべきであるという仮説をテストし、これらの生理学的異常が異常の刺激と特異的に（または主に）存在していることができます連結領域。 上記を説明するために、我々は原因発達脳の異常脳室周囲結節性異所性（PNH）37にRS-fcMRI、TMSとEEGは、てんかんの患者において皮質過剰興奮性を探求するために結合された最近の研究の例を提供します。 PNH存在adolescent-または成人発症てんかんの臨床的に、障害を読んで、通常のINTEのある患者lligence、および38,39の神経画像上の側脳室に隣接する灰白質の異常な結節をしています。以前の研究では、異灰白質のこれらの脳室周囲結節が構造的および機能的に新皮質40,41に個別の病巣に接続されていることを示しており、そのてんかん発作がでているてんかん発生を示唆し、新皮質領域、異灰白質、または両方同時に42から生じ得ますこれらの患者は、回路現象です。 TMS-EEGを導くために、休止状態のFC-MRIを使用することにより、我々は原因PNHへの積極的なてんかんの患者は、皮質過剰興奮の証拠を持っていること、そしてこの過剰興奮が深い結節への異常な機能の接続性を有する領域に限定されるように表示されていることを実証しました。 プロトコルは、2つの別々のセッションで行われます。最初のセッションの間に、構造および休止状態の血液酸素化レベル依存（BOLD）コントラストMRIシーケンスが取得されます（患者のため）、または（健常対照用）だけで構造的MRIシーケンス。第一および第二のセッションの間に、休止状態の機能的結合分析は、患者に対して、皮質ターゲットを定義するために使用され、これらのターゲットが得られるためMNI座標。 （MNI座標に基づいて）同等の皮質のターゲットは、各健康な対照被験者のために識別されます。第二セッションでは、TMS-EEGデータが得られます。 本論文で示した例では、機能性・接続性MRI分析は、社内のソフトウェア・ツールボックスとMRIソフトウェア43,44を用いて行きました。ニューロナビゲートTMSは、リアルタイムMRIのニューロと経頭蓋磁気刺激装置を用いて行きました。 EEGは、TMSにより、増幅器の飽和を回避するためにサンプルホールド回路を利用する60チャネルTMS互換システムで記録しました。 EEGデータは、MATLAB R201で実行されているカスタムスクリプトとEEGLABツールボックス45（バージョン12.0.2.4b）を用いて分析しました図2b。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="573">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">3T MRI scanner</td>
			<td style="width:71px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">MRI functional connectivity software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">MRI image viewing software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>MRICron</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Transcranial Magnetic Stimulator</td>
			<td>Nexstim</td>
			<td>eXimia Stimulator&#160;</td>
			<td>Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">MRI neuronavigation system</td>
			<td>Nexstim</td>
			<td>NBS v3.2.1</td>
			<td>Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">TMS-compatible EEG system</td>
			<td>Nexstim</td>
			<td>Eximia EEG</td>
			<td>Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Matlab</td>
			<td>Mathworks</td>
			<td>R2012b</td>
			<td>Alternatives: Octave</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">EEGLab</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td colspan="2" height="21" style="height:21px;">Minimum Norm Estimate (MNE) software</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">FreeSurfer</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a multimodal imaging- and stimulation-based method of evaluating connectivity-related brain excitability in patients with epilepsy

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain's response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

休止状態の機能的結合のfMRIは、接続せずに異脳室周囲灰白質結節（ 図1）、及び制御領域が高い機能的結合を実証する皮質の領域を同定するために使用され得ます。このような異常機能的結合は、生理的な意義を持っているかどうかを判断するには、相関休止状態の活性を有する皮質領域は、コントロールの刺激によって生成されたEEG電位に比べneuronaviga...

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A Multimodal Imaging- and Stimulation-based Method of Evaluating Connectivity-related Brain Excitability in Patients with Epilepsy

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

マルチモーダルImaging-とてんかんの患者で接続関連の脳の興奮性を評価するの刺激に基づく方法

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations ...

Research

JoVE Journal

Medicine

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