Name: fabricating degradable thermoresponsive hydrogels on multiple length scales via reactive extrusion, microfluidics, self-assembly, and electrospinning
Uploaded: 2018-04-16T13:00:00
Duration: 12 min 7 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Fabricating Degradable Thermoresponsive Hydrogels on Multiple Length Scales via Reactive Extrusion, Microfluidics, Self-assembly, and Electrospinning at JoVE.

Financement par les Sciences naturelles et ingénierie recherche Conseil du Canada (CRSNG), le CRSNG CREATE-IDEM (conception intégrée de Matrices extracellulaires) programme, 20/20 : réseau de recherche biomatériaux ophtalmique du CRSNG et le ministère de la recherche de l’Ontario et Programme de bourses de nouveaux chercheurs d’innovation est reconnu.

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B., Bakaic, E., Patenaude, M., Hoare, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Injectable+poly(oligoethylene+glycol+methacrylate)-based+hydrogels+with+tunable+phase+transition+behaviours:+Physicochemical+and+biological+responses.">Injectable poly(oligoethylene glycol methacrylate)-based hydrogels with tunable phase transition behaviours: Physicochemical and biological responses.</a> Acta Biomater. 10 (10), 4143-4155 (2014).</li><li>Sivakumaran, D., Mueller, E., Hoare, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Temperature-Induced+Assembly+of+Monodisperse,+Covalently+Cross-Linked,+and+Degradable+Poly(N-isopropylacrylamide)+Microgels+Based+on+Oligomeric+Precursors.">Temperature-Induced Assembly of Monodisperse, Covalently Cross-Linked, and Degradable Poly(N-isopropylacrylamide) Microgels Based on Oligomeric Precursors.</a> Langmuir. 31, 5767-5778 (2015).</li><li>Bakaic, E., Smeets, N. 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Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Les matériaux intelligents ont attiré beaucoup d’attention en raison de leur potentiel de réversibles « on-demand » réponses aux signaux externes et/ou environnementaux. Des matériaux sensibles aux températures ont suscité un intérêt particulier en raison de leur comportement inférieure de température (LCST) critique de la solution, résultant dans les précipitations axée sur la température à une température T > LCST1,2. Dans le contexte des hydrogels thermoresponsive, ce problème de température critique de la solution inférieur se manifeste par réversibles gonflement/désactiver-swelling événements qui donnent lieu à des tailles de température accordable en vrac (plus grosses au T < LCST)3, la taille des pores (plus grande à T < LCST)4et propriétés interfaciales (plus hydrophile à T < LCST)5. Ces transitions ont été largement appliquées dans l’administration de médicaments (médicament externe ou pour l’environnement-triggerable version4,6,,7), tissus techniques et la culture cellulaire (pour adhésion cellulaire THERMORÉVERSIBLE / délamination8,9,10), cessations d’emploi (pour les porosités de la membrane commutable et perméabilités ou prise en charge diagnostique thermiquement recyclables11,12, ( 13), traite de microfluidique (pour les robinets d’arrêt régulation débit14,,15) et les modificateurs rhéologiques (pour température accordable viscosités16). Les plus couramment étudiées thermoresponsive hydrogels sont basés sur poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM)17, bien que le travail important (et croissant) ont également porté sur poly (méthacrylate de glycol d’oligoéthylène) (POEGMA)2 ,18 et poly(vinylcaprolactam) (PVCL)19,20. POEGMA a attiré un intérêt récent particulier compte tenu de sa biocompatibilité amélioration prévue21,22et son comportement LCST de facile-à-tune, dans lesquelles les mélanges linéairement prévisible des monomères avec différents nombres de unités de répétition de l’oxyde d’éthylène dans leurs chaînes latérales peuvent altérer la LCST de ~ 20 ° C à > 90 ° C2,23. Cependant, chacun de ces polymères est préparé par polymérisation radicalaire et contient donc une épine dorsale de carbone-carbone, limitant considérablement l’utilité potentielle et la traduisibilité de tels polymères dans le cadre d’applications biomédicales dans lequel dégradation (ou au moins la capacité pour les formalités de filtration rénale) y a une exigence.
En réponse à cette limitation, nous avons rapporté récemment largement sur l’application de la chimie de l’hydrazone (i.e., la réaction entre l’hydrazide maléique et aldéhyde-functionalized des prépolymères) pour préparer dégradables analogues de thermoresponsive hydrogels24,25,26,27,28,29. Permet à la réaction rapide et réversible entre groupes hydrazide maléique et aldéhyde sur le mélange des polymères fonctionnalisés précurseur30 fois gelation in situ (permettant l’injection facile de ces matériaux sans besoin de chirurgie implantation ou n’importe quel type de stimulus de polymérisation externe comme initiation de chimiques ou irradiation UV) ainsi que la dégradation hydrolytique du réseau à une vitesse contrôlée par la chimie et de la densité des sites de réticulation. Par ailleurs, en maintenant le poids moléculaire des des prépolymères utilisés pour préparer les hydrogels inférieures à la limite de la filtration rénale, hydrogels, faites à l’aide de cette approche se dégrader dans les polymères d’oligomères précurseur qui peuvent être éliminés de l’organisme25 ,27,28. Associée à la faible cytotoxicité et réponse faible tissu inflammatoire induite par ces matériaux25,26,27, cette approche offre une méthode potentiellement traduisible pour l’utilisation de thermoresponsive hydrogels intelligentes en médecine, en particulier si bien contrôlées dégradables analogues de ces hydrogels sur toutes les échelles de longueur (en vrac, micro et nano) peuvent être fabriquées.
Dans ce protocole, nous décrivons les procédés de fabrication synthétique thermoresponsive pré polymères fonctionnalisés avec des numéros contrôlés de l’hydrazide maléique et les groupes aldéhyde ainsi que méthodes pour appliquer ces polymères pour créer des hydrogels de dimensions bien définies sur différentes échelles de longueur. En particulier, ce manuscrit décrit quatre approches distinctes nous ont mis au point pour contrôler le mélange de l’hydrazide maléique réactive et aldéhyde-functionalized des prépolymères et créer ainsi des thermoresponsive hydrogel réseaux avec des géométries bien définis et morphologies :
Pour créer les hydrogels biodégradables en vrac avec des tailles définies, une stratégie de création de modèles est décrite par lequel les prépolymères réactives sont chargés dans des barriques séparées d’une seringue double barillet équipé à sa sortie d’un mélangeur statique et par la suite coextrudé en un Moule silicone avec l’hydrogel désiré forme et dimensions21,27 (Figure 1).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig1.jpg"> Figure 1 : Schéma de formation hydrogel en vrac. Hydrazide maléique et solutions de polymères fonctionnalisés aldéhyde (dans l’eau ou un tampon aqueux) sont chargées dans des barriques séparées d’une seringue double barillet et puis coextrudé grâce à un mélangeur statique dans un moule silicone cylindrique. Rapide in situ gélification sur mélange de formes un hydrazone réticulé hydrogel, qui est autoportante (une fois que le moule est retiré) quelques secondes à minutes selon la densité de concentration et groupe fonctionnel des polymères précurseur. <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig1large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
Pour créer des particules de gel dégradable sur l’échelle de micron, on décrit une méthode de microfluidique réactive dans laquelle précurseur des solutions de polymère sont simultanément mélangées et émulsion à l’aide d’une conception de puce microfluidique Lithographie-basé sur des modèles souples, permettant la formation de gouttelettes de polymères réactifs mixtes gel qui par la suite in situ à microparticules gel forme avec tailles basé sur un modèle de l’émulsion (Figure 2)31,32.
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig2.jpg"> Figure 2 : Schéma de formation de microparticules de gel via microfluidics réactive. (A, B) Hydrazide maléique et solutions de polymères fonctionnalisés aldéhyde (dans l’eau ou un tampon aqueux) sont alimentées par pousse-seringue dans des réservoirs distincts qui sont connectés en aval à travers une série de zig-zag de canaux conçu pour créer un gradient de pression empêchant le refoulement. Les polymères sont ensuite mélangés juste avant d’être cisaillés par huile de paraffine qui coule des deux côtés (également entraînées par une pompe à seringue) et forcées à travers une buse, aboutissant à la production de flux de mise au point de l’humeur aqueuse gouttelettes (solution de polymère) dans une phase d’huile de paraffine continue (voir (B) pour une illustration de la zone de la buse et le processus de formation de gouttelettes). Un deux entrées supplémentaires de huile de paraffine sont placées après la buse à supplémentaire séparé les gouttelettes en suspension dans le canal de collecte permettant de gélification complète avant le retrait de la particule de flux laminaire, après quoi la résultante microparticulaire gelées sont recueilli dans un bécher magnétiquement agité ; Photo (C) du processus de génération de gouttelettes à la buse (Notez que le polymère hydrazide maléique est étiqueté comme bleu pour illustrer le mélange)
Pour créer le gel dégradable des particules à l’échelle nanométrique, un moteur thermique réactive l’auto-assemblage est décrit la méthode dans laquelle une solution de l’un des polymères réactives précurseur (le polymère « graine ») est chauffée au-dessus de la LCST pour former un nanoaggregate stable qui est par la suite réticulé par l’addition du polymère précurseur réactifs complémentaires (polymère « réticulation ») ; le nanogel de RETICULE hydrazone qui en résulte a une taille basé sur un modèle directement par la nanoaggregate (Figure 3)28.
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig3v2.jpg"> Figure 3 : Schéma de formation nanogel via pilotée par thermiquement réactive auto-assemblage. Une solution aqueuse contenant le polymère d’hydrazide maléique fonctionnalisés (thermoresponsive) est chauffée au-dessus de sa température critique de la solution plus bas pour créer un nanoaggregate non stable. Suite, un polymère fonctionnalisés aldéhyde est ajouté au crosslink la nanoaggregate via la formation d’une liaison hydrazone et ainsi stabiliser la particule nanogel lors du refroidissement au-dessous de la LCST. <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig3v2large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
Pour créer des nanofibres dégradables, décrit une technique réactive électrofilage dans lequel une seringue double barillet équipée d’un mélangeur statique à sa sortie (comme utilisé pour la fabrication des hydrogels en vrac) est attachée à une plateforme standard électrofilage (Figure 4 )33.
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig4.jpg"> Figure 4 : Schéma de formation de nanofibres hydrogel par électrofilage réactive. Une seringue double barillet avec un mélangeur statique (chargé comme pour le vrac hydrogels, mais incluant aussi une fraction de poids moléculaire élevé poly(ethylene oxide) comme aide électrofilage) est montée sur une pompe à seringue avec l’aiguille à l’extrémité de la seringue connectée pour une alimentation à haute tension. Hydrazone réticulation se produit au cours de la fibre, processus de filature afin que quand le flux frappe le collecteur (feuille d’aluminium ou un disque en aluminium) la morphologie nanofibrous est maintenue. <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig4large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
L’application de ces méthodes pour la création de réseaux dégradable hydrogel smart est démontrée dans ce protocole utilisant PNIPAM ou POEGMA comme le polymère d’intérêt ; Toutefois, les approches de base décrits peuvent être traduits à un polymère soluble dans l’eau, mais avec des ajustements appropriés pour la viscosité et (dans le cas de l’auto-assemblage nanogel de procédé de fabrication) la stabilité du polymère avant dans la formation de la graine nanoaggregate.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:1525px;" width="1525">
	<colgroup>
		<col />
		<col />
		<col />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Chemicals</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td style="width:477px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">2,2 - azobisisobutryic acid dimethyl ester</td>
			<td style="width:268px;">Wako Chemicals</td>
			<td style="width:287px;">101138</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Di(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M(EO)2MA)</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">447927</td>
			<td>188.2 g/mol, n=2 ethylene oxide repeat units</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Oligo (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA475)</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">447943</td>
			<td>475 g/mol, n=8-9 ethylene oxide repeat units</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Acrylic acid (AA), 99%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">147230</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Thioglycolic acid (TGA), 98%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">T3758</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Dioxane, 99%</td>
			<td style="width:268px;">Caledon Labs</td>
			<td style="width:287px;">360481</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Nitrogen, UHP grade</td>
			<td style="width:268px;">Air Liquide</td>
			<td style="width:287px;">Alphagaz1 765A-44</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Adipic acid dihydrazide (ADH), 98%</td>
			<td style="width:268px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:287px;">A15119</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">N&#39;-ethyl-N-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC, x%)</td>
			<td style="width:268px;">Carbosynth</td>
			<td style="width:287px;">FD05800</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Hydrochloric acid (HCl), 37%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">320331</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Sodium hydroxide (NaOH), 97%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">221465</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Aminoacetyl aldehyde dimethyl acetal, 99%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">121967</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">4-Hydroxy-TEMPO, 97%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">176141</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Methacryloyl chloride,97x%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">523216</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Petroleum ether, 95%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">32047</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Magnesium sulfate, 99.5%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">M7506</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">tert-Butyl methyl ether, &#62;99.0%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">443808</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Phosphate buffered saline</td>
			<td style="width:268px;">BioShop</td>
			<td style="width:287px;">PBS405.1</td>
			<td>1x, pH 7.3-7.5</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">N-isopropylacrylamide, 99%</td>
			<td style="width:268px;">J&#38;K Scientific</td>
			<td style="width:287px;">258717</td>
			<td>Recrystallized from 60% hexanes/40% toluene</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Ethanol, anhydrous</td>
			<td style="width:268px;">Commerical Alchols</td>
			<td style="width:287px;">P016EAAN</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Span 80</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">S6760</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Heavy paraffin oil</td>
			<td style="width:268px;">Caledon Labs</td>
			<td style="width:287px;">1326197</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Pentane, reagent grade</td>
			<td style="width:268px;">Caledon Labs</td>
			<td style="width:287px;">1/10/7800</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Poly (ethylene oxide) average Mv 600,000</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">182028</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Supplies essential for synthesis and hydrogel fabrication</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Rotary evaporator</td>
			<td>Heidolph</td>
			<td style="width:287px;">G3</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Dialysis tubing (3500 Da molecular weight cut-off)</td>
			<td>Spectrum Labs</td>
			<td style="width:287px;">28170-166</td>
			<td>Vol/length= 6.4mL/cm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Double barrel syringe</td>
			<td style="width:268px;">Medmix</td>
			<td style="width:287px;">L series</td>
			<td>L series, 2.5 mL, 1:1 volume ratio</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Static mixer</td>
			<td style="width:268px;">Medmix</td>
			<td style="width:287px;">L series</td>
			<td>L series, 2.5 mL, 1:1 volume ratio, 1.5&#34; length</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Silicone rubber sheet, 1/16&#34; thickness</td>
			<td style="width:268px;">McMaster-Carr</td>
			<td style="width:287px;">9010K12, 30A Durometer (Super Soft)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Syringe pump</td>
			<td style="width:268px;">KD Scientific</td>
			<td>KDS Legato 200</td>
			<td>Infuse Only Dual Syringe Pump</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">High voltage power supply</td>
			<td style="width:268px;">Spellman</td>
			<td style="width:287px;">230-20R</td>
			<td>0 to 20 kV</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Microfluidic Chip Fabrication</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Silicon wafer</td>
			<td style="width:268px;">University Wafer</td>
			<td style="width:287px;">2080</td>
			<td>D = 76.2 mm; 380 &#181;m thickness; P-doped; &#60;100&#62; orientation&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">SU-8 100</td>
			<td style="width:268px;">MicroChem</td>
			<td style="width:287px;">Y131273</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">SU-8 Developer</td>
			<td style="width:268px;">MicroChem</td>
			<td style="width:287px;">Y020100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Custom 2.5&#34; spincoater</td>
			<td style="width:268px;">Built in-house</td>
			<td style="width:287px;">N/A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Mask Aligner</td>
			<td style="width:268px;">KARL SUSS</td>
			<td style="width:287px;">MJB3 UV400 (with a 276 W lamp)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Masterflex L/S 13 Silicone Tubing</td>
			<td style="width:268px;">Cole Parmer</td>
			<td>OF-96400-13</td>
			<td>Peroxide-cured</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dow Corning Sygard 184 Silicone Elastomer Base&#160;</td>
			<td>Ellsworth Adhesives</td>
			<td style="width:287px;">4019862</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dow Corning Sygard 184 Silicone Elastomer Curing Agent&#160;</td>
			<td>Ellsworth Adhesives</td>
			<td style="width:287px;">4019862</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">High Power Plasma Cleaner&#160;</td>
			<td style="width:268px;">Harrick</td>
			<td style="width:287px;">PDC-002-HP</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Characterization Instruments</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Mach 1 micromechanical tester</td>
			<td style="width:268px;">Biomomentum</td>
			<td style="width:287px;">LB007-EN</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Cellstar tissue culture 12 well plate</td>
			<td style="width:268px;">Greiner Bio-one</td>
			<td style="width:287px;">665 180</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Cell culture insert for 12 well plate</td>
			<td style="width:268px;">Corning</td>
			<td style="width:287px;">08-771-12</td>
			<td>8 &#181;m pore size</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Optical microscope</td>
			<td>Olympus BX51 optical microscope</td>
			<td style="width:287px;">BX51</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Temperature-controlled microscope stage</td>
			<td>Linkam Scientific</td>
			<td style="width:287px;">THMS600</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Gel permeation chromatograph (GPC)</td>
			<td style="width:268px;">Waters</td>
			<td style="width:287px;">590 HPLC Pump</td>
			<td>Waters Styragel columns (HR2, HR3, HR4; 30 cm x 7.8 mm (ID); 5 mm particles), Waters 410 refractive index detector</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Dynamic light scattering (DLS)</td>
			<td>Brookhaven</td>
			<td style="width:287px;">90Plus Particle Size Analyzer</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Transmission electron microscopy (TEM)</td>
			<td>TEMSCAN</td>
			<td style="width:287px;">JEOL 1200EX</td>
			<td>Accelerating voltage 100 kV</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Scanning electron microscopy (SEM)</td>
			<td style="width:268px;">Tescan</td>
			<td style="width:287px;">Vega II LSU</td>
			<td>Accelerating voltage 10 kV</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Microsquisher</td>
			<td style="width:268px;">CellScale Biomaterials Testing</td>
			<td style="width:287px;">MS-50M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

fabricating degradable thermoresponsive hydrogels on multiple length scales via reactive extrusion, microfluidics, self-assembly, and electrospinning

Alors que divers matériaux intelligents ont été explorées pour une variété d’applications biomédicales (p. ex., MEDICAMENTS, génie tissulaire, bio-imagerie, etc.), leur utilisation clinique ultime a été entravée par le manque de biologiquement pertinentes dégradation observée pour les matériaux plus intelligents. Cela est particulièrement vrai pour les température hydrogels, qui reposent presque uniformément sur les polymères qui sont fonctionnellement non dégradables (par exemple, poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) ou poly (méthacrylate de glycol d’oligoéthylène) (POEGMA) ). Par conséquent, pour effectivement traduire le potentiel des hydrogels thermoresponsive aux défis de la délivrance des médicaments télécommandé ou réglementées du métabolisme, cellule échafaudages avec des interactions cellule-matériau accordables, théranostiques matériaux avec le potentiel pour l’imagerie et medicaments et ces autres demandes, une méthode est nécessaire pour restituer les hydrogels (si pas entièrement dégradable) au moins capable de la clairance rénale suite à la durée de vie exigée du matériau. À cette fin, ce protocole décrit la préparation d’hydrogels hydrolytiquement-dégradables hydrazone-RETICULE sur plusieurs échelles de longueur basées sur la réaction entre l’hydrazide maléique et oligomères fonctionnalisés aldéhyde de PNIPAM ou POEGMA avec moléculaire poids inférieur à la limite de la filtration rénale. Plus précisément, les méthodes pour fabriquer thermoresponsive dégradables en vrac hydrogels (en utilisant une technique de seringue double barillet), particules d’hydrogel (sur les deux la micro-échelle grâce à l’utilisation d’une plate-forme microfluidique facilitant le mélange simultané et émulsion de polymères précurseur et l’échelle nanométrique par l’utilisation d’un moteur thermique auto-assemblage et réticulation méthode), et nanofibres hydrogel (en utilisant une stratégie réactive électrofilage) sont décrites. Dans chaque cas, hydrogels avec température sensibles aux propriétés similaires à ceux obtenus par l’intermédiaire radicalaire classique processus de réticulation est possible, mais le réseau réticulé hydrazone peut se dégrader au fil du temps pour re-former les oligomères polymères de précurseur et la clairance de l’activer. Par conséquent, nous prévoyons que ces méthodes (qui peut être générique appliquée à tout synthétique polymère soluble dans l’eau, smart non seulement des matériaux) permettront de traduction plus facile des matériaux intelligents synthétiques aux applications cliniques.

En vrac hydrogels expulsées, une seringue double dans un moule de silicone sont conformes aux dimensions du moule et devenir autonome lors du retrait du moule ; gélification se produit généralement secondes ou minutes suivant la coextrusion selon précurseurs polymères utilisée. La caractérisation typique par l’intermédiaire de gonflement (mesurée par méthode gravimétrique à l’aide d’un insert de culture cellulaire pour retirer facilement l’hydrogel la solution gonflement), thermoresponsivity (mesuré en utilisant la même technique mais le cyclisme à la température d’incubation ci-dessus et la température de transition de phase), dégradation (mesurée en utilisant la même technique mais plus longues périodes de temps) et au cisaillement ou module de compression (mesurée à l’aide d’échantillons de 2 mm d’épaisseur et 7 mm de diamètre moulé) illustre l’accordabilité de l’hydrogel réponses en fonction de la composition chimique du polymère précurseur (plus précisément, pour POEGMA, le ratio de court aux monomères OEGMA longue chaîne utilisées pour préparer l’hydrogel), la fraction molaire de groupes fonctionnels sur les polymères de précurseur et la concentration de ceux précurseurs polymères (Figure 5)27.
Microfluidique conduit à la formation de microparticules de gel bien définis à l’échelle de la taille de 25 à 100 µm, avec la taille contrôlable, fondée sur les taux d’écoulement de l’huile et/ou les polymères aqueux combiné phases (Figure 6 a)31. Microscopie optique chaude scène confirme que les microparticules de gel de maintiennent la nature thermoresponsive des hydrogels en vrac, montrant réversible dépend de la température gonflement-deswelling avec seulement une légère hystérésis sur cycle 1 (attribuables à la formation d’irréversibles liaison hydrogène entre les groupes amide voisins dans l' État réduit34) conforme à celui observé en vrac PNIPAM hydrogels (Figure 6 b)32. En outre, les microparticules de gel dégradent vers leurs oligomères précurseurs au fil du temps, permettant à32de la clairance rénale (Figure 6).
Auto-assemblage pilotée par la nanoaggregation d’un polymère PNIPAM fonctionnalisés hydrazide maléique dans une solution chauffée suivi par réticulation avec un aldéhyde fonctionnalisés PNIPAM polymère entraîne très monodispersés nanogels (polydispersité < 0,1) sur la variant de 180 à 300 nm, en fonction des conditions de processus utilisés (Figure 7A)28. Les nanogels conservent le comportement typique thermoresponsive de nanogels PNIPAM réticulé de radicaux libres classiques, avec des degrés inférieurs de deswelling thermique observé que plus la réticulation de polymères a été ajouté (Figure 7B). Le nanogels peut être lyophilisée et redispersed sans un changement de la taille des particules (Figure 7C) et se dégrade au fil du temps par hydrolyse pour re-former les polymères d’oligomères précurseur utilisés pour formuler le nanogels (Figure 7D).
Électrofilage réactive crée un nanofibrous structure de l’hydrogel (Figure 8A), avec des diamètres de nanofibres sur l’ordre de ~ 300 nm réalisable sans particules visibles electrosprayed présentent33. Tremper les nanofibres axée sur les POEGMA dans l’eau se traduit par hydratation rapide (environ deux ordres de grandeur plus rapides que celui obtenu avec un gel en vrac de même composition, Figure 8B), mais maintient la morphologie nanofibrous pendant 8-10 semaines avant dégradation hydrolytique dans des conditions physiologiques ; dégradation plus rapide est observée dans les environnements catalysée par un acide, comme prévu en raison du risque de dégradation de liaison hydrazone acido-catalysée (Figure 8-C). Les structures nanofibrous sont également mécaniquement robustes à l’état sec et gonflées sur plusieurs cycles, ce qui permet une manipulation facile et répétitives serrage (Figure 8D).
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig5v2.jpg"> Figure 5 : Propriétés de in situ -gélifiant en vrac hydrogels biodégradables thermoresponsive. (A) représentant POEGMA gel microstructures réseau et images hydrogel en vrac avec des temps de gélification correspondants en fonction de l’incorporation de % de mole de OEGMA475 dans les polymères de précurseur ; (B-C) Module de stockage d’hydrogels100 PO par différentes concentration de polymère précurseur (B) et (C) mole % groupe fonctionnel incorporation par polymère précurseur ; (D-F) Propriétés physico-chimiques des hydrogels POEGMA en fonction du % d’incorporation OEGMA475 mole : profil de dégradation module (E) (D) stockage en 1 M HCl et température de transition phase volume (F) en réponse à température changer avec la gamme 20-60 ° C. Toutes les barres d’erreur représentent l’écart-type de n = 4 mesures répétées. Adapté de référence27 avec la permission de Elsevier. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig5v2large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig6.jpg"> Figure 6 : Propriétés de microparticules de gel dégradables de réactif microfluidics. (A) l’effet du débit d’huile paraffine gel (purifié) taille de microparticules dans l’eau ; (B) Thermoresponsivity de microparticules de gel purifié dans l’eau après un seul cycle thermique au-dessus et au-dessous de la température de transition de phase de volume ; Visual c évaluation (photos) et traces de chromatographie sur gel de perméation (graphique) confirmant la dégradation de microparticules de gel de retour à leurs composants de polymère précurseur (ici, en 1 M HCl pour faciliter la dégradation accélérée sur l’échelle de temps de l’imagerie) ; Echelle = 100 µm. adapté de référence32. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig6large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig7v2.jpg"> Figure 7 : Propriétés des nanogels dégradables de réactif auto-assemblage. (A) distributions granulométriques de nanogels préparé avec les rapports de masse polymère aldéhyde : hydrazide maléique différents de diffusion dynamique de la lumière (en médaillon : confirmant la nature sphérique de la nanogels au microscope électronique) ; (B) thermosensibilité de particules auto-assemblés en fonction du ratio masse entre polymère aldéhyde : hydrazide maléique utilisé pour préparer le nanogels (à partir de diffusion dynamique de la lumière), avec des barres d’erreur qui représente l’écart type de n = 4 répétitions ; Confirmation de Visual (C) de l’absence d’agrégation nanogel avant et après lyophilisation ; D confirmation visuelle de la dégradation acido-catalysée des nanogels (ici en 1 M HCl, par souci de cohérence avec d’autres études ci-dessus) ; E gel perméation chromatographe traces de produits de dégradation nanogel indiquant leur similarité avec l’hydrazide maléique et polymères fonctionnalisés aldéhyde précurseur. Adapté avec la permission de référence28. Copyright 2015, American Chemical Society. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig7v2large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig8v2.jpg"> Figure 8 : Propriétés de nanofibres dégradables de réactif électrofilage. (A) microscopie électronique d’État (à gauche), moitié plongé dans l’eau (milieu, thin film) images de nanofibres sur le sec et complètement trempés dans l’eau pendant la nuit (échafaudage droite, épaisse) ; (B) gonflement des nanofibrous hydrogel (rouge) par rapport à un hydrogel en vrac (bleu) de la même composition, avec des barres d’erreur qui représente l’écart type de n = 4 répétitions ; (C) analyse les images visuelles microscopie électronique et (en médaillon) suivi de la dégradation acido-catalysée de nanofibres dans 1 M HCl ; (D) cyclisme résistance à la traction de dry (80 cycles de séchage, 20 % allongement/cycle) et gonflées (325 cycles, 10 % allongement/cycle en 10 mM PBS) électrofilées nanofibrous hydrogels. Figure modifié de référence33 et reproduit avec la permission de la Royal Society of Chemistry. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig8v2large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>

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Fabricating Degradable Thermoresponsive Hydrogels on Multiple Length Scales via Reactive Extrusion, Microfluidics, Self-assembly, and Electrospinning

Les protocoles sont décrits pour la fabrication des hydrogels biodégradables thermoresponsive basés sur hydrazone réticulation de polymères oligomères sur la balance en vrac a petite Echelle, échelle nanométrique et ce dernier pour la préparation de nanoparticules de gel et de nanofibres.

Fabrication des Thermoresponsive Hydrogels dégradable sur plusieurs échelles de longueur par Extrusion réactive, microfluidique, auto-assemblage et électrofilage

While various smart materials have been explored for a variety of biomedical applications (e.g., drug delivery, tissue engineering, bioimaging, etc.), ...

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