Name: fabricating degradable thermoresponsive hydrogels on multiple length scales via reactive extrusion, microfluidics, self-assembly, and electrospinning
Uploaded: 2018-04-16T13:00:00
Duration: 12 min 7 s
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Financiación de las ciencias naturales e Ingeniería investigación Consejo de Canadá (NSERC), el crear de NSERC-(diseño integrado de Matrices extracelulares) Programa 20/20: NSERC oftálmico red de investigación de biomateriales y el Ministerio de Ontario de la investigación y Programa de premios de investigador temprano de innovación se reconoce.

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Los autores no tienen nada que revelar.

Materiales inteligentes han atraído considerable atención debido a su potencial reversible "on-demand" las respuestas a las señales externas o ambientales. Materiales sensibles a la temperatura han atraído interés particular debido a su comportamiento de temperatura (LCST) solución crítica inferior, resultando en la precipitación basada en temperatura a las temperaturas T > LCST1,2. En el contexto de los hidrogeles interpenetrantes, este comportamiento de temperatura de solución crítica inferior se manifiesta por reversibles inflamación/de-swelling eventos que resultan en tamaños de temperatura regulables a granel (más grande en T < LCST)3, tamaños de poro (mayores a T < LCST)4y las propiedades interfaciales (más hidrofílicos t < LCST)5. Estas transiciones se han aplicado extensamente en el suministro de medicamentos (medicamento externo o medio ambiente-triggerable soltar4,6,7), cultura de la ingeniería y de la célula del tejido (para la adherencia de célula termoreversibles / delaminación8,9,10), separaciones (de porosidades de la membrana cambiable y permeabilidades o térmicamente reciclable apoya diagnóstico11,12, 13), procesos de microfluidos (para válvulas de cierre regulador flujo14,15) y modificadores reológicos (para viscosidades temperatura regulables16). Los más comúnmente investigada interpenetrantes hidrogeles se basan en poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM)17, aunque trabajo importante (y creciente) también se ha realizado en poli (metacrilato de glicol oligoetileno) (POEGMA)2 ,18 y poly(vinylcaprolactam) (PVCL)19,20. POEGMA ha suscitado particular interés reciente por su biocompatibilidad mejorada esperado21,22y su comportamiento LCST de fácil ajuste, que linealmente previsible mezclas de monómeros con diferentes números de unidades repetidas de óxido de etileno en sus cadenas laterales pueden alterar la LCST de ~ 20 ° C a > 90 ° C2,23. Sin embargo, cada uno de estos polímeros es preparado por polimerización de radicales libres y por lo tanto contiene un esqueleto de carbono, limita significativamente la utilidad potencial y traducción de estos polímeros en el contexto de aplicaciones biomédicas en las que degradación (o al menos la capacidad de separación por filtración renal) es típicamente un requisito.
En respuesta a esta limitación, recientemente hemos informado ampliamente acerca de la aplicación de la hidrazona química (es decir., la reacción entre hidrazida y prepolímeros funcionalizados aldehino) preparar análogos degradables de interpenetrantes hidrogeles24,25,26,27,28,29. La reacción rápida y reversible entre grupos aldehido e hidrazida sobre la mezcla de los polímeros funcionalizados precursor del30 permite tanto congelación en situ (permitiendo fácil inyección de estos materiales sin necesidad de cirugía implantación o cualquier tipo de estímulo externo polimerización como iniciación de irradiación o químico UV) así como de degradación hidrolítica de la red a una velocidad controlada por la química y la densidad de los sitios de entrecruzamiento. Además, manteniendo el peso molecular de los polímeros previa para preparar hidrogeles por debajo del límite de filtración renal, hidrogeles constituidos este enfoque se degradan en los polímeros de los precursores que pueden eliminarse del cuerpo de la25 ,27,28. Junto con la baja citotoxicidad y respuesta bajo tejido inflamatorio inducido por estos materiales25,26,27, este enfoque ofrece un método potencialmente traducible para el uso de interpenetrantes hidrogeles inteligentes en medicina, sobre todo si pueden fabricarse bien controlados degradables análogos de estos hidrogeles en todas las escalas de longitud (a granel, micro y nano).
En este protocolo, se describen métodos para la fabricación sintética interpenetrantes pre polímeros funcionalizados con números controlados de hidrazida y aldehino grupos así como métodos para aplicar estos polímeros para crear hidrogeles con dimensiones bien definidas en varias escalas de longitud. En concreto, este manuscrito describe cuatro enfoques distintos que se han desarrollado para controlar la mezcla de la hidrazida reactiva y prepolímeros aldehído funcionalizados y así crear interpenetrantes redes de hidrogel con geometrías bien definidas y morfologías:
Para crear hidrogeles degradables a granel con tamaños definidos, se describe una estrategia de plantillas por el cual se cargan los prepolímeros reactivos en barriles separadas de una jeringa de doble cañón equipa a su salida de un mezclador estático y posteriormente coestruida en un molde de silicona con el hidrogel deseada forma y dimensiones21,27 (figura 1).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig1.jpg"> Figura 1 : Esquema de formación de hidrogel a granel. Hidrazida y soluciones de polímeros funcionalizados de aldehído (en agua o tampón acuoso) se cargan en barriles separadas de una jeringa de doble barril y co extrusión a través de un mezclador estático en un molde cilíndrico de silicón. Congelación rápida en situ sobre mezcla forma un hidrogel reticulado de hidrazona, que es libre (una vez retirado el molde) dentro de segundos a minutos, dependiendo de concentración y grupo funcional la densidad de los polímeros del precursor. <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig1large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
Para crear las partículas de gel degradables en la escala del micrón, se describe un método de microfluídica reactiva en que precursor soluciones de polímeros son simultáneamente mezclado y emulsionado mediante un diseño de chip de microfluidos con plantilla litografía suave, lo que permite la formación de gotas de la mezcla polímero reactivo que posteriormente gel en situ para micropartículas de gel forma con tamaños con plantillas de la emulsión (figura 2)31,32.
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig2.jpg"> Figura 2 : Esquema de formación de micropartículas de gel mediante microfluídica reactiva. (A, B) Hidrazida y soluciones de polímeros funcionalizados de aldehído (en agua o tampón acuoso) son alimentadas por la bomba de jeringa en depósitos separados que están conectados aguas abajo a través de una serie de zig-zag de canales diseñados para crear un gradiente de presión prevención de contraflujo. Los polímeros son mezclados antes de ser cortado por el aceite de parafina que sale de ambos lados (también impulsados por una bomba de jeringa) y forzados a través de un inyector, dando por resultado la producción de enfoque de flujo de acuoso gotitas (solución de polímero) en una fase de aceite continua parafina (véase (B) para una ilustración de la zona de la boquilla y el proceso de formación de la gotita). Un adicional dos entradas de aceite de parafina se colocan después de la boquilla que más separa las gotitas en el canal de recogida para permitir la completa gelificación antes de quitar la partícula de flujo laminar, después de lo cual el resultante particulada geles son recogidos en un vaso de precipitados agitada magnéticamente; (C) imagen de proceso de generación de gotas en la boquilla (Nota ese polímero de hidrazida es etiquetado como azul para ilustrar la mezcla)
Para crear las partículas de gel degradables en la nanoescala, térmicamente impulsado reactiva autoensamblaje es describir el método en el que una solución de uno de los polímeros reactivos precursores (el polímero de "semilla") se calienta por encima de su LCST para formar una nanoaggregate estable que es posteriormente reticulado por adición del polímero precursor reactivo complementario (el polímero de "crosslinking"); el nanogel de reticulado de hidrazona resultante tiene un tamaño de plantilla directamente por el nanoaggregate (figura 3)28.
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig3v2.jpg"> Figura 3 : Esquema de nanogel formación vía impulsado térmicamente reactiva uno mismo-Asamblea. Una solución acuosa que contiene el polímero de hidrazida funcionalizados (interpenetrantes) se calienta por encima de su temperatura de solución crítica inferior para crear un ámbito estable nanoaggregate. Un polímero funcionalizados de aldehído se agrega a la reticulación el nanoaggregate a través de la formación del enlace de hidrazona y estabilizar así la partícula nanogel por enfriamiento por debajo de la LCST. <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig3v2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
Para crear nanofibras degradables, se describe una técnica de Electrohilado reactiva en que una jeringa de barril doble equipada con un mezclador estático en su salida (como los utilizados para la fabricación de los hidrogeles a granel) se une a una plataforma de electrospinning estándar (figura 4 )33.
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig4.jpg"> Figura 4 : Esquema de la formación de nanofibras de hidrogel mediante electrospinning reactivo. Una jeringa de doble cañón con un mezclador estático (cargado como se ha descrito para los hidrogeles a granel pero también incluyendo una fracción de alto peso molecular poly(ethylene oxide) como una ayuda de electrospinning) está montada en una bomba de jeringa con la aguja en el extremo de la jeringa conectada a una fuente de alimentación de alto voltaje. Hidrazona reticulación ocurre durante la fibra hilatura proceso para que cuando la corriente del colector (papel de aluminio o un disco giratorio de aluminio) se mantiene la morfología de nanofibras. <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig4large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
La aplicación de tales métodos para la creación de redes degradable hidrogel inteligente se demuestra en el presente Protocolo mediante PNIPAM o POEGMA como el polímero de interés; sin embargo, los enfoques básicos descritos pueden ser traducidos a cualquier polímero soluble en agua, aunque con ajustes apropiados para la viscosidad y (en el caso de la uno mismo-Asamblea nanogel método de fabricación) la estabilidad del polímero previa en la formación de la semilla nanoaggregate.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:1525px;" width="1525">
	<colgroup>
		<col />
		<col />
		<col />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Chemicals</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td style="width:477px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">2,2 - azobisisobutryic acid dimethyl ester</td>
			<td style="width:268px;">Wako Chemicals</td>
			<td style="width:287px;">101138</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Di(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (M(EO)2MA)</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">447927</td>
			<td>188.2 g/mol, n=2 ethylene oxide repeat units</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Oligo (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA475)</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">447943</td>
			<td>475 g/mol, n=8-9 ethylene oxide repeat units</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Acrylic acid (AA), 99%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">147230</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Thioglycolic acid (TGA), 98%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">T3758</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Dioxane, 99%</td>
			<td style="width:268px;">Caledon Labs</td>
			<td style="width:287px;">360481</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Nitrogen, UHP grade</td>
			<td style="width:268px;">Air Liquide</td>
			<td style="width:287px;">Alphagaz1 765A-44</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Adipic acid dihydrazide (ADH), 98%</td>
			<td style="width:268px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:287px;">A15119</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">N&#39;-ethyl-N-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC, x%)</td>
			<td style="width:268px;">Carbosynth</td>
			<td style="width:287px;">FD05800</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Hydrochloric acid (HCl), 37%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">320331</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Sodium hydroxide (NaOH), 97%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">221465</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Aminoacetyl aldehyde dimethyl acetal, 99%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">121967</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">4-Hydroxy-TEMPO, 97%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">176141</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Methacryloyl chloride,97x%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">523216</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Petroleum ether, 95%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">32047</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Magnesium sulfate, 99.5%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">M7506</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">tert-Butyl methyl ether, &#62;99.0%</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">443808</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Phosphate buffered saline</td>
			<td style="width:268px;">BioShop</td>
			<td style="width:287px;">PBS405.1</td>
			<td>1x, pH 7.3-7.5</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">N-isopropylacrylamide, 99%</td>
			<td style="width:268px;">J&#38;K Scientific</td>
			<td style="width:287px;">258717</td>
			<td>Recrystallized from 60% hexanes/40% toluene</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Ethanol, anhydrous</td>
			<td style="width:268px;">Commerical Alchols</td>
			<td style="width:287px;">P016EAAN</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Span 80</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">S6760</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Heavy paraffin oil</td>
			<td style="width:268px;">Caledon Labs</td>
			<td style="width:287px;">1326197</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Pentane, reagent grade</td>
			<td style="width:268px;">Caledon Labs</td>
			<td style="width:287px;">1/10/7800</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Poly (ethylene oxide) average Mv 600,000</td>
			<td style="width:268px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:287px;">182028</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Supplies essential for synthesis and hydrogel fabrication</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Rotary evaporator</td>
			<td>Heidolph</td>
			<td style="width:287px;">G3</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Dialysis tubing (3500 Da molecular weight cut-off)</td>
			<td>Spectrum Labs</td>
			<td style="width:287px;">28170-166</td>
			<td>Vol/length= 6.4mL/cm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Double barrel syringe</td>
			<td style="width:268px;">Medmix</td>
			<td style="width:287px;">L series</td>
			<td>L series, 2.5 mL, 1:1 volume ratio</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Static mixer</td>
			<td style="width:268px;">Medmix</td>
			<td style="width:287px;">L series</td>
			<td>L series, 2.5 mL, 1:1 volume ratio, 1.5&#34; length</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Silicone rubber sheet, 1/16&#34; thickness</td>
			<td style="width:268px;">McMaster-Carr</td>
			<td style="width:287px;">9010K12, 30A Durometer (Super Soft)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Syringe pump</td>
			<td style="width:268px;">KD Scientific</td>
			<td>KDS Legato 200</td>
			<td>Infuse Only Dual Syringe Pump</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">High voltage power supply</td>
			<td style="width:268px;">Spellman</td>
			<td style="width:287px;">230-20R</td>
			<td>0 to 20 kV</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Microfluidic Chip Fabrication</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Silicon wafer</td>
			<td style="width:268px;">University Wafer</td>
			<td style="width:287px;">2080</td>
			<td>D = 76.2 mm; 380 &#181;m thickness; P-doped; &#60;100&#62; orientation&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">SU-8 100</td>
			<td style="width:268px;">MicroChem</td>
			<td style="width:287px;">Y131273</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">SU-8 Developer</td>
			<td style="width:268px;">MicroChem</td>
			<td style="width:287px;">Y020100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Custom 2.5&#34; spincoater</td>
			<td style="width:268px;">Built in-house</td>
			<td style="width:287px;">N/A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Mask Aligner</td>
			<td style="width:268px;">KARL SUSS</td>
			<td style="width:287px;">MJB3 UV400 (with a 276 W lamp)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Masterflex L/S 13 Silicone Tubing</td>
			<td style="width:268px;">Cole Parmer</td>
			<td>OF-96400-13</td>
			<td>Peroxide-cured</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dow Corning Sygard 184 Silicone Elastomer Base&#160;</td>
			<td>Ellsworth Adhesives</td>
			<td style="width:287px;">4019862</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dow Corning Sygard 184 Silicone Elastomer Curing Agent&#160;</td>
			<td>Ellsworth Adhesives</td>
			<td style="width:287px;">4019862</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">High Power Plasma Cleaner&#160;</td>
			<td style="width:268px;">Harrick</td>
			<td style="width:287px;">PDC-002-HP</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Characterization Instruments</td>
			<td style="width:268px;"></td>
			<td style="width:287px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Mach 1 micromechanical tester</td>
			<td style="width:268px;">Biomomentum</td>
			<td style="width:287px;">LB007-EN</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Cellstar tissue culture 12 well plate</td>
			<td style="width:268px;">Greiner Bio-one</td>
			<td style="width:287px;">665 180</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Cell culture insert for 12 well plate</td>
			<td style="width:268px;">Corning</td>
			<td style="width:287px;">08-771-12</td>
			<td>8 &#181;m pore size</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Optical microscope</td>
			<td>Olympus BX51 optical microscope</td>
			<td style="width:287px;">BX51</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Temperature-controlled microscope stage</td>
			<td>Linkam Scientific</td>
			<td style="width:287px;">THMS600</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Gel permeation chromatograph (GPC)</td>
			<td style="width:268px;">Waters</td>
			<td style="width:287px;">590 HPLC Pump</td>
			<td>Waters Styragel columns (HR2, HR3, HR4; 30 cm x 7.8 mm (ID); 5 mm particles), Waters 410 refractive index detector</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Dynamic light scattering (DLS)</td>
			<td>Brookhaven</td>
			<td style="width:287px;">90Plus Particle Size Analyzer</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Transmission electron microscopy (TEM)</td>
			<td>TEMSCAN</td>
			<td style="width:287px;">JEOL 1200EX</td>
			<td>Accelerating voltage 100 kV</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Scanning electron microscopy (SEM)</td>
			<td style="width:268px;">Tescan</td>
			<td style="width:287px;">Vega II LSU</td>
			<td>Accelerating voltage 10 kV</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:493px;">Microsquisher</td>
			<td style="width:268px;">CellScale Biomaterials Testing</td>
			<td style="width:287px;">MS-50M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

fabricating degradable thermoresponsive hydrogels on multiple length scales via reactive extrusion, microfluidics, self-assembly, and electrospinning

Mientras que se han explorado diferentes materiales inteligentes para una variedad de aplicaciones biomédicas (por ejemplo, el suministro de medicamentos, ingeniería de tejidos, Bioimagen, etcetera), su último uso clínico ha sido obstaculizado por la falta de biológicamente relevantes degradación observada para materiales más inteligentes. Esto es particularmente cierto para hidrogeles sensibles a la temperatura, que se basan casi uniformemente en los polímeros que son funcionalmente no degradables (p. ej., poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) o poli (metacrilato de glicol oligoetileno) (POEGMA) ). Como tal, para traducir con eficacia el potencial de los hidrogeles interpenetrantes a los desafíos del control remoto o regulado por el metabolismo del fármaco, andamios con interacciones de material celular armoniosas, teranosis materiales con potencial de la célula para la proyección de imagen y entrega de la droga y otras tales aplicaciones, un método es necesario para procesar los hidrogeles (si no totalmente degradables) menos capaz de depuración renal después de la vida útil requerida del material. Para ello, este protocolo describe la preparación de hidrogeles degradables hidrolítico hidrazona-reticulado en múltiples escalas de la longitud basados en la reacción entre hidrazida y aldehído funcionalizados oligómeros PNIPAM o POEGMA molecular pesos por debajo del límite de filtración renal. Específicamente, métodos para fabricar interpenetrantes degradable a granel hidrogeles (utilizando una técnica de jeringa doble barril), las partículas de hidrogel (en ambos la microescala mediante el uso de una plataforma de microfluídica facilitando la mezcla simultánea y emulsificación de los polímeros del precursor y la nanoescala mediante el uso de una térmica basada en el uno mismo-Asamblea y método del cross-linking), y nanofibras de hidrogel (usando una estrategia reactiva electrospinning) se describen. En cada caso, los hidrogeles con temperatura sensible propiedades similares a los obtenidos vía convencional radical libre Cross-linking procesos pueden lograrse, pero la red entrelazada de hidrazona puede ser degradada en el tiempo para volver a formar las oligoméricas precursor de polímeros y habilitar espacio. Así, prevemos que estos métodos (que puede ser aplicado genéricamente a cualquier sintético polímero soluble en agua, no sólo inteligentes materiales) permitirá más fácil traducción de sintético materiales inteligentes para aplicaciones clínicas.

Hidrogeles a granel, sacados una jeringuilla de doble barril en un molde de silicona se ajustan a las dimensiones del molde y ser libre al retirar del molde; Gelación típicamente ocurre segundos a minutos siguiente Co-extrusión según precursores de polímero utilizado. Caracterización típica vía inflamación (medida gravimétricamente mediante una inserción de la cultura de célula para eliminar fácilmente el hidrogel de la solución de inflamación), thermoresponsivity (medido usando la misma técnica pero ciclismo la temperatura de incubación anterior y debajo de la temperatura de transición fase), degradación (medido usando la misma técnica pero sobre períodos más largos) y corte o módulo de resistencia a la compresión (medido usando muestras de 2 mm de espesor y 7 mm diámetro moldeado) demuestra la afinabilidad del hidrogel respuestas dependiendo de la química del polímero precursor (específicamente, para POEGMA, la relación de corto a los monómeros OEGMA de cadena larga usados para preparar el hidrogel), la fracción de grupos funcionales en los polímeros del precursor y la concentración de los precursor de polímeros (figura 5)27.
Microfluídica conduce a la formación de micropartículas de gel bien definidos en la escala de tamaño de 25-100 μm, con el tamaño controlable basado en las tasas de flujo de aceite o el polímero acuoso combinado fases (figura 6A)31. Microscopía óptica etapa caliente confirma que las micropartículas de gel mantengan la naturaleza interpenetrantes de los hidrogeles a granel, mostrando reversible dependiente de la temperatura inflamación-desinchazón con sólo una leve histéresis en el ciclo 1 (atribuible a formación irreversible de enlaces de hidrógeno entre grupos vecinos de amida en el colapsado estado34) consistente con lo observado en bulto PNIPAM hidrogeles (Figura 6B)32. Además, las micropartículas de gel se degradan a sus precursores los con el tiempo, permitiendo la depuración renal (figura 6)32.
Uno mismo-Asamblea impulsada por el nanoaggregation de un polímero PNIPAM hidrazida funcionalizados en una solución caliente seguido por reticulación con un aldehino-functionalized PNIPAM polímero resultado altamente monodispersa nanogels (polidispersidad < 0.1) en el gama del tamaño de 180-300 nanómetro, dependiendo de las condiciones del proceso había utilizado (figura 7A)28. Las nanogels conservar el comportamiento típico interpenetrantes de nanogels PNIPAM convencional reticulado de radicales libres, con menores grados de térmica desinchazón observó como cross-linking más polímero fue agregado (figura 7B). La nanogels puede ser liofilizada y redispergidos sin un cambio en el tamaño de las partículas (figura 7C) y se degradan con el tiempo a través de hidrólisis para volver a formar los polímeros de los precursores utilizados para formular el nanogels (figura 7D).
Electrospinning reactivo crea un nanofibras hidrogel estructura (figura 8A), con diámetros de nanofibras orden del día de ~ 300 nm alcanzable sin partículas visibles electrosprayed presentan33. Remojo las nanofibras en base POEGMA en agua resulta en la rápida hidratación (aproximadamente dos órdenes de magnitud más rápidas que logra con un gel a granel de una misma composición, figura 8B) pero mantiene la morfología de nanofibras durante 8-10 semanas antes degradación hidrolítica en condiciones fisiológicas; degradación más rápida se observa en ambientes catalizada por ácido, como se esperaba debido al potencial de degradación de bonos de hidrazona catalizada por ácido (figura 8C). Las nanofibras estructuras son también mecánicamente robustas en los Estados seco e inflamados durante varios ciclos, lo que permite un manejo fácil y repetitivo filtra (figura 8D).
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig5v2.jpg"> Figura 5 : Propiedades de in situ -gelificación a granel hidrogeles degradables interpenetrantes. (A) POEGMA representante del gel red microestructuras y a granel hidrogel imágenes con los correspondientes tiempos de gelificación en función de la incorporación de % mol de OEGMA475 en los polímeros del precursor; (B-C) Módulo de almacenamiento de información de la PO100 hidrogeles por diferente concentración de polímero de precursor (B) y (C) mole % grupo funcional incorporación por polímero precursor; (D-F) Propiedades fisicoquímicas de los hidrogeles POEGMA en función de la incorporación de OEGMA475 mole %: Perfil de degradación de módulo (E) (D) almacenamiento en 1 M HCl y temperatura de transición de fase (F) volumen en respuesta a la temperatura cambian en el rango 20-60 ° C. Todas las barras de error representan la desviación estándar de n = 4 medidas replicadas. Adaptado de la referencia27 , con permiso de Elsevier. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig5v2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig6.jpg"> Figura 6 : Propiedades de micropartículas de gel degradables de microfluídica reactiva. (A) efecto del caudal de aceite de parafina en gel (purificada) tamaño de micropartículas en el agua; (B) Thermoresponsivity de micropartículas de gel purificado en agua siguiendo un ciclo térmico solo por encima y por debajo de la temperatura de transición de fase de volumen; Evaluación (C) Visual (fotos) y gel de rastros de cromatografía de permeación (gráfico) confirma degradación de micropartículas de gel de nuevo a sus componentes de polímero precursor (aquí, en 1 M de HCl para facilitar la degradación acelerada en la escala de tiempo de la proyección de imagen); barra de escala = 100 μm. adaptado de referencia32. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig6large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig7v2.jpg"> Figura 7 : Propiedades de nanogels degradable de reactivo uno mismo-Asamblea. (A) distribución de tamaño de partícula de nanogels con cocientes masa del polímero de diferentes aldehídos: hidrazida de dispersión ligera dinámica (inserción: micrografía electrónica de transmisión confirmar la naturaleza esférica de la nanogels); (B) Thermosensitivity de uno mismo-montado partículas en función de la relación masa de polímero de aldehído: hidrazida para preparar el nanogels (de la dispersión ligera dinámica), con barras de error que representa la desviación estándar de n = 4 repeticiones; Confirmación Visual (C) la falta de agregación de nanogel pre y posterior liofilización; (D) confirmación visual de la degradación catalizada por ácido de nanogels (aquí en 1 M de HCl para la consistencia con otros estudios anteriores); (E) el gel permeación cromatógrafo los rastros de productos de degradación de nanogel indicando su semejanza a la hidrazida y polímeros funcionalizados aldehído precursor. Adaptado con permiso de referencia28. Derechos reservados 2015, American Chemical Society. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig7v2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/54502/54502fig8v2.jpg"> Figura 8 : Propiedades de nanofibras degradables de electrospinning reactivo. (A) microscopía electrónica de imágenes de nanofibras en el seco estado (izquierda), la mitad sumergido en agua (media, fina película) y completamente empapan en agua durante la noche (andamio derecha, grosor); (B) hinchamiento del hidrogel de nanofibras (rojo) en relación con un hidrogel a granel (azul) de la misma composición, con barras de error que representa la desviación estándar de n = 4 repeticiones; (C) exploración imágenes visuales la microscopia electrónica y (recuadro) seguimiento de la degradación catalizada por ácido de nanofibras en 1 M de HCl; (D) hinchadas (325 ciclos, 10% elongación/ciclo en 10 mM PBS) y ciclismo resistencia a la tracción de seco (80 ciclos, 20% elongación/ciclo) hidrogeles de nanofibras electrospun. Figura modificada de referencia33 y reproducido con permiso de la Real Sociedad de química. <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54502/54502fig8v2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>

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Fabricating Degradable Thermoresponsive Hydrogels on Multiple Length Scales via Reactive Extrusion, Microfluidics, Self-assembly, and Electrospinning

Se describen los protocolos para la fabricación de hidrogeles degradables interpenetrantes basados en hidrazona Cross-linking de oligómeros poliméricos en la escala de a granel microescala, nanoescala y el último para la preparación de nanopartículas de gel y nanofibras.

Fabricación de hidrogeles degradables de interpenetrantes en múltiples escalas de la longitud mediante extrusión reactiva, microfluídica, uno mismo-Asamblea y Electrospinning

While various smart materials have been explored for a variety of biomedical applications (e.g., drug delivery, tissue engineering, bioimaging, etc.), ...

Research

JoVE Journal

Bioengineering

Electrospinning Fundamentals: Optimizing Solution and Apparatus Parameters

Fundamentos electrospinning: Solución de Optimización de los parámetros y aparatos

Electrospun nanofiber scaffolds have been shown to accelerate the maturation, improve the growth, and direct the migration of cells in vitro. ...

Investigación

Bioingeniería

Directed Cellular Self-Assembly to Fabricate Cell-Derived Tissue Rings for Biomechanical Analysis and Tissue Engineering

Dirigida celular de auto-ensamblaje para fabricar células derivadas de tejido para el análisis de anillos de Biomecánica e Ingeniería de Tejidos

Each year, hundreds of thousands of patients undergo coronary artery bypass surgery in the United States.1 Approximately one third of these patients do ...

Solid-phase Submonomer Synthesis of Peptoid Polymers and their Self-Assembly into Highly-Ordered Nanosheets

En fase sólida Submonomer Síntesis de Polímeros peptoide y su auto-ensamblaje en altamente ordenadas nanoláminas

Peptoids are a novel class of biomimetic, non-natural, sequence-specific heteropolymers that resist proteolysis, exhibit potent biological activity, and ...

Fabricating Superhydrophobic Polymeric Materials for Biomedical Applications

Fabricación superhidrófobas materiales poliméricos para aplicaciones biomédicas

Superhydrophobic materials, with surfaces possessing permanent or metastable non-wetted states, are of interest for a number of biomedical and industrial ...

Preparation of Thermoresponsive Nanostructured Surfaces for Tissue Engineering

Preparación de Superficies de respuesta térmica nanoestructurados para la Ingeniería de Tejidos

Thermoresponsive poly(N-isopropylacrylamide) (PIPAAm)-immobilized surfaces for controlling cell adhesion and detachment were fabricated by the ...

Fabricating Cotton Analytical Devices

La fabricación de dispositivos analíticos de algodón

A robust, low-cost analytical device should be user-friendly, rapid, and affordable. Such devices should also be able to operate with scarce samples and ...

Film Extrusion of Crambe abyssinica/Wheat Gluten Blends

Film Extrusion of Crambe abyssinica/Wheat Gluten Blends

La extrusión de película<em&gt; Abyssinica Crambe</em&gt; / Gluten de trigo Mezclas

Crambe abyssinica is a plant with potential for use in industrial (non-food) plant oil production. The side stream from this oil production is a ...

Synthesis of Cationized Magnetoferritin for Ultra-fast Magnetization of Cells

Síntesis de cationizada Magnetoferritin para la magnetización ultra-rápido de las células

Many important biomedical applications, such as cell imaging and remote manipulation, can be achieved by labeling cells with superparamagnetic iron oxide ...

Fabrication of Custom Agarose Wells for Cell Seeding and Tissue Ring Self-assembly Using 3D-Printed Molds

Fabricación de pozos de agarosa personalizado para la siembra de células y tejido anillo autoensamblaje con moldes impresa en 3D

Engineered tissues are being used clinically for tissue repair and replacement, and are being developed as tools for drug screening and human disease ...

High-resolution Patterning Using Two Modes of Electrohydrodynamic Jet: Drop on Demand and Near-field Electrospinning

Alta resolución patrones usando dos modos de electrohidrodinámicos Jet: caída en la demanda y Electrospinning de campo cercano

Electrohydrodynamic (EHD) jet printing has drawn attention in various fields because it can be used as a high-resolution and low-cost direct patterning ...