Name: determination of the relative potency of an anti-tnf monoclonal antibody (mab) by neutralizing tnf using an in vitro bioanalytical method
Uploaded: 2017-09-16T14:00:00
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Ce travail a été soutenu par le Conseil National de la Science et technologie (CONACYT), le Mexique accorde le PEI CONACYT 2015 220333, sans participation à la conception de l’étude.

1. préparation des supports et des Solutions <ol><li>préparer le milieu de culture : RPMI-1640 avec 10 % FBS, pH 7.4.</li>
	<li>Milieu de culture pour le dosage Prepare : RPMI 1640-sans rouge de phénol, mais avec 1 % FBS, pH 7.4.</li>
	<li>Préparer la solution de lavage de cellule : solution de SPD Mg et Ca-sans EDTA de 0,02 %, pH 7,4.</li>
	<li>Préparer la solution de détachement cellulaire : 0,125 % trypsine avec 1 mM EDTA.
	<ol><li...

<ol>
	<li>Elmore, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Apoptosis:+A+Review+of+programmed+cell+death.">Apoptosis: A Review of programmed cell death.</a> Toxicol Patho. 35 (4), 495-516 (2007).</li><li>Darwish, R. 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Cette caractérisation permet de déterminer a priori le comportement biologique d’une molécule en cours d’élaboration avant et coûteux essais cliniques sont menés. Il est également utile pour la libération de lot d’un médicament approuvé. Il est à noter que ces tests sont utiles pour déterminer si une molécule possède un effet biologique adéquat concernant son mécanisme d’action. La méthode bio-analytique présentée dans ce tutoriel est cruciale à la comparaison de molécules différent...

Activité biologique est la mesure quantitative de l’activité biologique basée sur les attributs de produit dosé qui sont liés aux propriétés biologiques pertinentes, alors que la quantité (exprimée en masse) est une mesure physico-chimiques de la teneur en protéines. Tests d’activité, ainsi que d’autres méthodes d’analyse, sont effectuées dans le cadre de conformité de produit, la stabilité et des études de comparabilité. En ce sens, les mesures de puissance sont utilisées afin de démontrer que les lots de produit respectent les attributs qualité critiques (CQA) ou les critères d’acceptation pendant toutes les phases des essais cliniques et après approbation du marché.
L’apoptose est mort cellulaire programmée, naturellement lorsque les cellules sont infectées par un virus, ou quand les cellules sont stressées par l’environnement facteur que compromis cellulaires la viabilité et la fonction1,2. Entre autres, l’inhibition de l’apoptose, ou la neutralisation biologique, est l’un des mécanismes thérapeutiques principalement connues du mAbs, particulièrement dans le traitement des maladies chroniques comme les maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Molécules anti-TNFα exercent leurs propriétés thérapeutiques en bloquant l’interaction du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) avec le p55 et p75 cellule récepteurs de surface3, empêchant ainsi les voies de signaux qui conduisent finalement à l’apoptose cellulaire.
TNFα peut produire une inflammation dans certaines maladies chroniques4. TNFα est faussement sécrétée dans le milieu extracellulaire par les macrophages, qui sont les sentinelles du système immunitaire inné et les principaux acteurs dans ce genre de maladie5. Comme un chemin d’accès commun, déréglementation de TNFα est associée à la pathogenèse de ces maladies. Sans contrôle et sous induction constante et stress cellulaire, TNFα induit la dégénérescence des cellules mort et tissus, conduisant finalement à la polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn et autres profils pathologiques6.
Antagonistes du TNF qui bloquent l’interaction entre TNF et ses récepteurs ont servi plus en plus comme un traitement efficace pour réduire les symptômes et entraver la progression de ces maladies. De nos jours, les médicaments anti-TNFα sont largement utilisés pour contrôler la concentration systémique de cette cytokine, empêchant ainsi davantage de la dégénérescence des tissus impliqués. En ce sens, il est impératif de fournir un bioessai fiable et reproductible pour décrire la capacité spécifique d’un médicament d’atteindre son effet biologique.
Dans ce protocole, critique étapes identifiées lors de l’élaboration d’un test de neutralisation-pour la mesure de succès de l’activité biologique sont mises en évidence, avec un accent particulier sur les compétences nécessaires pour exécuter la méthode bio-analytique. Cette méthode bio-analytique fournit des informations utiles de comparabilité entre les différents lots ou anti-TNFα médicaments par rapport à une substance de référence testé cliniquement.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="904">
	<tbody>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:203px;">WEHI 164</td>
			<td style="width:111px;">ATCC</td>
			<td style="width:127px;">CRL-1751</td>
			<td style="width:463px;">Fibrosarcoma cells from Mus musculus</td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:203px;">RPMI-1640 Medium</td>
			<td style="width:111px;">ATCC</td>
			<td style="width:127px;">30-2001</td>
			<td style="width:463px;">Store medium at 2 &#176;C to 8 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="41">
			<td height="41" style="height:41px;width:203px;">RPMI 1640 Medium, no phenol red</td>
			<td style="width:111px;">GIBCO</td>
			<td style="width:127px;">11835-030</td>
			<td style="width:463px;">Store medium at 2 &#176;C to 8 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="41">
			<td height="41" style="height:41px;width:203px;">Trypsin-EDTA(0.25%),phenol red</td>
			<td style="width:111px;">GIBCO</td>
			<td style="width:127px;">25200-056</td>
			<td style="width:463px;">Store medium at -10 &#176;C to -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="41">
			<td height="41" style="height:41px;width:203px;">DPBS, no calcium, no magnesium</td>
			<td style="width:111px;">GIBCO</td>
			<td style="width:127px;">14190-136</td>
			<td style="width:463px;">Store medium at 2 &#176;C to 8 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:203px;">Recombinant Human TNF-alpha Protein</td>
			<td style="width:111px;">R&#38;D Systems</td>
			<td style="width:127px;">210-TA-020</td>
			<td style="width:463px;">Store at -20 &#176;C to -70 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="41">
			<td height="41" style="height:41px;width:203px;">Fetal Bovine Serum (U.S), Super Low IgG</td>
			<td style="width:111px;">HyClone</td>
			<td style="width:127px;">SH3089803</td>
			<td style="width:463px;">Store at -10 &#176;C to -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="41">
			<td height="41" style="height:41px;width:203px;">Fetal Bovine Serum (U.S.), Characterized</td>
			<td style="width:111px;">HyClone</td>
			<td style="width:127px;">SH3007103</td>
			<td style="width:463px;">Store at -10 &#176;C to -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr height="41">
			<td height="41" style="height:41px;width:203px;">Caspase-Glo 3/7 Assay kit</td>
			<td style="width:111px;">Promega</td>
			<td style="width:127px;">G8093</td>
			<td style="width:463px;">Store the Caspase-Glo. 3/7 Substrate and Caspase-Glo. 3/7 Buffer at &#8211;20 &#186;C protected fromLight</td>
		</tr>
		<tr height="61">
			<td height="61" style="height:61px;width:203px;">EDTA, Disodium Salt, Dihydrate, Crystal, A.C.S. Reagent</td>
			<td style="width:111px;">J.T.Baker</td>
			<td style="width:127px;">8993-01</td>
			<td style="width:463px;">--</td>
		</tr>
		<tr height="61">
			<td height="61" style="height:61px;width:203px;">Sample mAb Adalimumab</td>
			<td style="width:111px;">Probiomed</td>
			<td style="width:127px;">NA</td>
			<td style="width:463px;">Final concentrations in the microplate are:&#160; 0.666, 0.333, 0.167, 0.111, 0.083, 0.056, 0.042, 0.028, 0.014 and 0.004 &#956;g/mL</td>
		</tr>
		<tr height="61">
			<td height="61" style="height:61px;width:203px;">Reference and Control mAb Adalimumab</td>
			<td style="width:111px;">Abbvie</td>
			<td style="width:127px;">NA</td>
			<td style="width:463px;">Final concentrations in the microplate are:&#160; 0.666, 0.333, 0.167, 0.111, 0.083, 0.056, 0.042, 0.028, 0.014 and 0.004 &#956;g/mL</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:203px;">Microplate Reader</td>
			<td style="width:111px;">Molecular Devices</td>
			<td style="width:127px;">89429-536</td>
			<td style="width:463px;">SpectraMax M3 Multi-Mode</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:203px;">Microplate reader Software&#160;</td>
			<td style="width:111px;">Molecular Devices</td>
			<td style="width:127px;">--</td>
			<td style="width:463px;">SoftMax Pro 6.3 GxP</td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:203px;">Incubator&#160;</td>
			<td>Revco&#160;</td>
			<td>30482</td>
			<td style="width:463px;">Revco RNW3000TABB Forced-Air CO2</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:203px;">Laminar Flow Hood&#160;</td>
			<td style="width:111px;">The Baker Company&#160;&#160;</td>
			<td>200256</td>
			<td style="width:463px;">Baker SG603A-HE | High Efficiency, Class II Type A2&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

determination of the relative potency of an anti-tnf monoclonal antibody (mab) by neutralizing tnf using an in vitro bioanalytical method

Ce protocole indique la mesure de la neutralisation de l’activité apoptotique de TNFα dans un modèle murin de cellulaire des fibroblastes (WEHI 164) à l’aide d’un ACM anti-TNFα. En outre, ce protocole peut être utilisé pour évaluer les autres molécules anti-TNFα, telles que les protéines de fusion. Le modèle cellulaire utilisé ici est sensible à l’apoptose induite par le TNFα lorsqu’un facteur de stress supplémentaire est induit dans des conditions de culture cellulaire (p. ex., privation de sérum). Cette procédure illustre comment exécuter cet essai analytique, mettant en évidence les opérations clées concernant la préparation des échantillons, dilution de la cellule, induction de l’apoptose et des mesures spectrophotométriques qui sont essentielles pour assurer des résultats positifs. Ce protocole révèle les conditions de meilleur performances relatives à l’induction de l’apoptose et efficace signal enregistrement, conduisant à des valeurs d’incertitude faible.

Graphique de la relation dose-effet (avec contrôles) 
La figure 1 représente la réponse de luminescence versus la concentration du mAb. Cette fonction sigmoïde exemplifie la caspase 3 et 7 rejets dans le milieu de culture de dosage en raison de la lyse cellulaire. La mort cellulaire est renforcée par la privation de sérum ainsi TNFα induction de signalisation. Par conséquent, la molécule anti-TNFα (mAb) interagit avec la cytokine...

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Determination of the Relative Potency of an Anti-TNF Monoclonal Antibody mAb by Neutralizing TNF Using an In Vitro Bioanalytical Method

Un protocole pour la détermination de l’activité anti-apoptotique relative d’un anti-TNFα mAb en utilisant un mécanisme de neutralisation avec cellules WEHI 164 est présenté ici. Ce protocole est utile pour comparer la force de la neutralisation des molécules différentes avec les mêmes fonctionnalités biologiques.

Détermination de la puissance Relative d’un anticorps Monoclonal Anti-TNF (mAb) de neutralisants TNF en utilisant une méthode de Bioanalytical In Vitro

This protocol shows the measurement of the apoptotic activity neutralization of TNF&#945; in a mouse fibroblast cell model (WEHI 164) using an ...

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