Name: quantitative immunohistochemistry of the cellular microenvironment in patient glioblastoma resections
Uploaded: 2017-07-31T15:00:00
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Os autores agradecem os Drs. Fahad Bafakih e Jim Mandell para aquisição e identificação de amostras de pacientes, Garrett F. Beeghly para assistência com imuno-histoquímica e o Centro de Pesquisa de Biorepositórios e Tecidos, Centro de Pesquisa Cardiovascular Center Histology Core e o Centro de Análise Biomolecular da Universidade da Virgínia para assistência com Aquisição de amostras, imuno-histoquímica e imagens.

Este protocolo identifica componentes celulares em amostras embutidas em parafina fixada em formalina (FFPE), como é típico para amostras de pacientes clínicas bancárias. A incorporação de parafina permite a melhor manutenção da morfologia celular e tecidual, além de ter uma melhor longevidade das seções. As amostras utilizadas para esta análise foram acessadas através da Universidade de Virginia Biorepository e Tissue Research Facility. As amostras de pacientes foram selecionadas por um neuropatologista co...

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	<li>Claes, A., Idema, A. J., Wesseling, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Diffuse+glioma+growth:+a+guerilla+war.">Diffuse glioma growth: a guerilla war.</a> Acta Neuropathol. 114 (5), 443-458 (2007).</li><li>Holland, E. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Glioblastoma+multiforme:+the+terminator.">Glioblastoma multiforme: the terminator.</a> Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. 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M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Exploitation+of+astrocytes+by+glioma+cells+to+facilitate+invasiveness:+a+mechanism+involving+matrix+metalloproteinase-2+and+the+urokinase-type+plasminogen+activator-plasmin+cascade.">Exploitation of astrocytes by glioma cells to facilitate invasiveness: a mechanism involving matrix metalloproteinase-2 and the urokinase-type plasminogen activator-plasmin cascade.</a> J. Neurosci. 23 (10), 4034-4043 (2003).</li><li>Ye, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tumor-associated+microglia/macrophages+enhance+the+invasion+of+glioma+stem-like+cells+via+TGF-&#946;1+signaling+pathway.">Tumor-associated microglia/macrophages enhance the invasion of glioma stem-like cells via TGF-&#946;1 signaling pathway.</a> J. 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Care Med. 162 (4), 1577-1586 (2000).</li><li>Turcan, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=IDH1+mutation+is+sufficient+to+establish+the+glioma+hypermethylator+phenotype.">IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype.</a> Nature. 483 (7390), 479-483 (2012).</li><li>Songtao, Q., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=IDH+mutations+predict+longer+survival+and+response+to+temozolomide+in+secondary+glioblastoma.">IDH mutations predict longer survival and response to temozolomide in secondary glioblastoma.</a> Cancer Sci. 103 (2), 269-273 (2012).</li><li>Shinojima, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+Value+of+Epidermal+Growth+Factor+Receptor+in+Patients+with+Glioblastoma+Multiforme.">Prognostic Value of Epidermal Growth Factor Receptor in Patients with Glioblastoma Multiforme.</a> Cancer Res. 63, 6962-6970 (2003).</li><li>Karpel-Massler, G., Schmidt, U., Unterberg, A., Halatsch, M. 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H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Astrocytes+Enhance+the+Invasion+Potential+of+Glioblastoma+Stem-Like+Cells.">Astrocytes Enhance the Invasion Potential of Glioblastoma Stem-Like Cells.</a> PLoS One. 8 (1), e54752 (2013).</li></ol>

Nosso método aqui proposto é uma abordagem quantitativa para analisar amostras histológicas coradas usando imunohistoquímica cromogênica tradicional. A metodologia atual para este tipo de análise inclui protocolos de coloração semelhantes, seguidos pela classificação por patologistas independentes. Este método tem sido confiável, no entanto, para uma série de aplicações, é necessária uma compreensão mais precisa da maquiagem celular, como melhor compreensão da heterogeneidade associada aos tumores e r...

O glioblastoma (GBM), o câncer cerebral mais comum e maligno, é caracterizado por invasão altamente difusa do tumor primário para o parênquima 1 , 2 do cérebro circundante. Essa invasão difusa torna o tumor particularmente difícil de ressecar completamente, e as células cancerígenas invasoras que permanecem pós-terapia são a razão mais comum para recorrência inevitável 2 , 3 , 4 . Anteriormente, achamos inibir a invasão de células de glioma difuso para ser terapeuticamente benéfico 5 , porém pouco se sabe sobre os mecanismos complexos que contribuem para a invasão GBM. O microambiente do tumor, ou tecido que envolve o câncer, tem sido implicado na progressão de tumores em cânceres múltiplos 6 , 7 . O microambiente tumoral do glioblastoma, em pArticular, é relativamente pouco caracterizada e é exclusivamente complexa, composta de células gliais múltiplas, como astrocitos, microglia e oligodendrócitos, bem como matriz extracelular, fatores solúveis e fatores biofísicos. Experimentalmente, os astrocitos e a microglia demonstraram aumentar a progressão do glioma e a invasão 8 , 9 , 10 , mas a composição de todas as células gliais no microambiente do cérebro humano nativo é desconhecida. Nós anteriormente mostramos componentes microambientais que podem prever a sobrevivência do paciente analisando quantitativamente os componentes celulares do microambiente do glioblastoma e incorporando nossas análises em um modelo de riscos proporcionais 11 . Aqui, descrevemos o método de análise quantitativa para identificar as populações de células gliais dentro do tumor a granel e regiões adjacentes de ressecções tumorais do paciente com glioblastomaS. Utilizamos imuno-histoquímica cromogênica para identificar as populações de células gliais e ImageJ para analisar a cobertura percentual de coloração para cada população glial. Avaliar a cobertura percentual cria uma medida simples para determinar as diferenças morfológicas das células, particularmente aquelas afetadas pelas interações com células cancerígenas. Estudos anteriores para quantificar a coloração histopatológica usam coloração padrão, como hematoxilina e eosina 12 ou tricromo 13 de Masson, que não aproveitam a especificidade da coloração imuno-histoquimica baseada em anticorpos. Nosso método foi desenvolvido para quantificar diretamente as populações gliais dentro das resecções tumorais do paciente com glioblastoma, que pretendemos usar para elucidar o microambiente do glioblastoma complexo.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="573">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Xylene</td>
			<td style="width:71px;">Fisher Chemical</td>
			<td style="width:119px;">X3P</td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Ethanol</td>
			<td style="width:71px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">High pH antigen unmasking solution</td>
			<td style="width:71px;">Vector Labs</td>
			<td>H-3301</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">TBS</td>
			<td style="width:71px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Triton-X</td>
			<td style="width:71px;">Amresco</td>
			<td style="width:119px;">9002-93-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Horse serum</td>
			<td style="width:71px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Anti-ALDH1L1&#160;</td>
			<td style="width:71px;">abcam&#160;</td>
			<td style="width:119px;">ab56777</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Anti-Iba1&#160;</td>
			<td style="width:71px;">abcam&#160;</td>
			<td style="width:119px;">ab5076</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Anti-Oligodendrocyte Specific Protein1&#160;</td>
			<td style="width:71px;">abcam&#160;</td>
			<td style="width:119px;">ab53041</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">ImmPRESS anti-goat</td>
			<td style="width:71px;">Vector Labs</td>
			<td style="width:119px;">MP-7405</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">ImmPRESS Universal (anti-mouse/rabbit)</td>
			<td style="width:71px;">Vector Labs</td>
			<td style="width:119px;">MP-7500</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Hydrogen peroxide</td>
			<td style="width:71px;">Sigma Aldrich</td>
			<td style="width:119px;">216763</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">ImmPACT DAB substrate</td>
			<td style="width:71px;">Vector Labs</td>
			<td style="width:119px;">SK-4105</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Hematoxylin counterstain</td>
			<td style="width:71px;">ThermoScientific</td>
			<td style="width:119px;">72404</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Histochoice Mounting Media</td>
			<td style="width:71px;">Amresco</td>
			<td style="width:119px;">H157-475</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:216px;">Aperio Scanscope</td>
			<td style="width:71px;">Leica Biosystems</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:216px;">Image Scanscope</td>
			<td style="width:71px;">Leica Biosystems</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="84">
			<td height="84" style="height:84px;width:216px;">Super HT PAP Pen</td>
			<td style="width:71px;">Research Products International</td>
			<td style="width:119px;">195506</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

quantitative immunohistochemistry of the cellular microenvironment in patient glioblastoma resections

Com o crescente interesse no microambismo do tumor, buscamos desenvolver um método para determinar especificamente os componentes do microambiente dentro de amostras de pacientes com glioblastoma, o câncer cerebral mais mortal e invasivo. Não só os métodos quantitativos são benéficos para descrever com precisão os tecidos doentes, mas também podem contribuir para um prognóstico mais preciso, diagnóstico e desenvolvimento de sistemas e substituições de engenharia de tecidos. No glioblastoma, as células gliais, como a microglia e os astrócitos, foram correlacionadas de forma independente com um mau prognóstico com base na classificação de patologistas. No entanto, o estado dessas células e outros componentes das células gliais não foram bem descritos de forma quantitativa. Isso pode ser difícil devido aos grandes processos que marcam essas células gliais. Além disso, a maioria das análises histológicas se concentra na amostra de tecido geral ou apenas na maior parte do tumor, ao contrário de delinear as quantificações com base em regiõesSobre o tecido altamente heterogêneo. Aqui, descrevemos um método para identificar e analisar quantitativamente as populações de células gliais dentro do tumor a granel e regiões adjacentes de ressecções tumorais de pacientes com glioblastoma. Utilizamos imuno-histoquímica cromogênica para identificar as populações de células gliais em resecções tumorais do paciente e ImageJ para analisar a cobertura percentual de coloração para cada população glial. Com essas técnicas, podemos descrever melhor as células gliais em todas as regiões do microambiente do tumor de glioma.

Para esta análise, duas regiões de interesses dentro de nossas ressecções tumorais - o tumor primário e as regiões adjacentes, principalmente composta de tecido saudável com células invadidas de câncer invasivo ( Figura 1A , 1B ) - foram identificadas por neuropatologistas colaboradores em hematóxilina e paciente com corante de eosina Amostras. Dentro de cada amostra de paciente, identificou-se a coloração positiva para astrocito...

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Quantitative Immunohistochemistry of the Cellular Microenvironment in Patient Glioblastoma Resections

Imuno-histoquímica quantitativa do microambiente celular em resecações do glioblastoma do paciente

Este protocolo foi desenvolvido para identificar quantitativamente os componentes do microambiente tumoral em resecções do paciente com glioblastoma usando imuno-histoquímica cromogênica e ImageJ.

With the growing interest in the tumor microenvironment, we set out to develop a method to specifically determine the microenvironment components within ...

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