Name: a computerized test battery to study pharmacodynamic effects on the central nervous system of cholinergic drugs in early phase drug development
Uploaded: 2019-02-11T13:40:00
Duration: 7 min 2 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development at JoVE.com

המחברים לא תודות לך

כל לימוד עצמי באמצעות סוללה בדיקה זו אושרה על ידי ועדות אתיקה עצמאית, כלומר גם 'רפואי ועדת האתיקה של המרכז הרפואי של אוניברסיטת ליידן", ליידן, הולנד, או ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, הולנד.
1. הערכות הסוללה בחינה ממוחשבת
הערה: יש ליישם את הסוללה מבחן בתנאים מבוקרים (למשל, עוצמת האור, בטמפרטורת החדר, רעשי רקע) כדי למזער את ההשפעה של גורמים אקסוגניים על התוצאות של הנושא. בדיקות שניתן לבצע שוב ושוב צריך להינתן לפחות פעם אחת לפני והתרופות האמריקני כדי לשמש בסיס. טבלה של חומרים מספק סקירה של החומרים והציוד של בדיקת הסוללה.
<ol><li>בדיקת מעקב מסתגלת
	<ol>
<li>לעבור על כוחו של מבחן סוללה למחשב והפעל את המחשב ואת מסכי.</li>
		<li>להושיב את הנושא מול מסך המחשב (נושא) ג'ויסטיק.</li>
		<li>לבדוק אשר היא היד המועדף של הנושא ולהתאים את מוט ההיגוי בהתאם.</li>
		<li>להורות את הנושא כדי להחזיק מוט ההיגוי כמו עט, עם הזרוע מונחות על השולחן.</li>
		<li>התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת.</li>
		<li>למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.</li>
		<li>לבצע את הבדיקה על ידי לחיצה על "התחל" על המסך עוזר הבדיקה.</li>
		<li>פיקוח על הביצועים של הנושא על המסך עוזר הבדיקה ולעודד את הנושא כדי לשמור את העיגול סביב הנקודה אם הנושא אינו יכול לחרוג קושי פקטור 2.</li>
	</ol></li>
	<li>תנועת העין saccadic ובדיקה חלקה רדיפה הערה: האלקטרודות תנועת העין צריכה להיות מחוברת אל האתרים שצוינו בפרוטוקול המחקר הקליני מבוסס על המערכת 10-20 של הפדרציה הבינלאומית של אגודות אלקטרואנצפלוגרם, נוירופיזיולוגיה קלינית.<ol>
<li>לזהות את canthus החיצוני של העין הימנית (כלומר, הזווית בקצה החיצוני של פיסורה בין העפעפיים).</li>
		<li>חזור על הליך זה עבור העין השמאלית.</li>
		<li>זיהוי המקום האלקטרודה קרקע 2 ס מ מעל nasion (דהיינו, שורש האף).</li>
		<li>ביסודיות לשפשף את האתרים של האלקטרודות העין באמצעות מעטפת מכותנה-ניגוב ניקוי ג'ל למדידה הביו-חשמליות (ראה שלב 3.1) להקטין את התנגדות העור, ולהשתמש מקל צמר גפן-גחליליות.</li>
		<li>אל תשפשפו את העור, אך אין לשפשף בלחש. לנגב את הג'ל שיורית עם גזה.</li>
		<li>החל האלקטרודות דביק 3 באתרים מוכן.</li>
		<li>חבר את החוטים האלקטרודות העין. שים את ידך מאחורי הלחצן press של האלקטרודה כדי למנוע אפשרות לדחוף לתוך העור.</li>
		<li>כוונו את החוטים לאורך האוזניים מעל הכתף של הנושא כדי למנוע את החוטים תלויים לפני העיניים.</li>
		<li>חבר את החוטים שלוש במד עכבת אלקטרודה.</li>
		<li>בדוק את עכבה את התצוגה: אם עכבה kΩ יותר מ-5, לבדוק את טיב המצורף האלקטרודה.</li>
		<li>להתחבר הנושא בשיטת המדידה של תנועת העין על-ידי חיבור כל אלקטרודות לתוך telefector וחבר את הכבל המגבר.</li>
		<li>להורות את הנושא כדי להניח את הראש על משענת הראש כדי לעקוב אחרי האור על המסך על-ידי הזזת העיניים, כדי לא להזיז את הראש.</li>
		<li>התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.</li>
		<li>להתחיל את הבדיקה על-ידי לחיצה על מקש הרווח על ההוראה 'ללכת' על המסך עוזר הבדיקה.</li>
	</ol></li>
	<li>קשר, מורבידית VAS
	<ol>
<li>להורות את הנושא כדי להבקיע כמה הם מרגישים כעת על-ידי שימוש בעכבר כדי לסמן את קו אנלוגי חזותי המוצגות על המסך.</li>
		<li>להורות הנושא כי הנקודות הקיצוניות ביותר על הקו מייצגים את התחושה הקיצונית ביותר שניתן להעלות על הדעת.</li>
		<li>התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.</li>
		<li>להורות את הנושא כדי להפעיל את הבדיקה על-ידי לחיצה על העכבר.</li>
	</ol></li>
	<li>הגוף סוויי הערה: נושאים צריך ללבוש נעליים שטוחות בזמן הבדיקה. אין הוראות או גירויים אחרים מוצגים על מסך המחשב.<ol>
<li>שאל הנושא לעמוד מול המחשב, עם מרחק בין הרגליים של 10 ס מ, זרועות מסתובב לצד הגוף.</li>
		<li>לצרף את המחרוזת שמקורם נגד משתנה מובנה בתוך המחשב הסוללה מבחן על המותניים של המתנדב (למשל, חגורה או מכנסיים) באמצעות הסרטון בסוף המחרוזת.</li>
		<li>להתאים את גובה השולחן עם המחשב עליו עד המחרוזת היא אופקית; סטייה מקסימלית של 5 ° מקובל. שאל הנושא לעצום העיניים שלו או שלה.</li>
		<li>התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.</li>
		<li>התחל את הבדיקה על ידי לחיצה על' התחל הגוף להשפיע דגימה' על מסך המחשב של המסייע מבחן.</li>
	</ol></li>
	<li>VVLT הערה: מתנדבים לא מורשים לרשום מילים בכל עת במהלך ההליך כל המבחן.<ol>
<li>להורות הנושא כי במהלך הבא אוטומטית (חזותי) המצגת של המילים, הנושא צריך לקרוא את המילים כשהם מופיעים, לזכור אותם, כי בסוף הרשימה, כל המילים זה מאוחזרים צריך להיות בשם, כל מילה רק פעם אחת.</li>
		<li>התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.</li>
		<li>להורות את הנושא כדי לקרוא את ההוראות בכתב המוצג על המסך.</li>
		<li>תגיד הנושא כי הבחינה תתחיל כאשר הנושא מקיש על מקש הרווח.</li>
		<li>להקליט את המילים נזכר (לתקן, שגוי, ואת המילים מוזכר מספר פעמים) על ידי לחיצה על המילים נזכר על המסך עוזר הבדיקה.</li>
	</ol></li>
	<li>EEG טוהר הפרמה קופ הערה: האלקטרודות צריכה להיות מחוברת אל האתרים שצוינו בפרוטוקול ולאחר במקומות מבוססים על מערכת 10-20 של הפדרציה הבינלאומית של אגודות אלקטרואנצפלוגרם ונוירופיזיולוגיה קליניים.<ol>
<li>למדוד ולזהות את המיקום המדויק של האלקטרודות על הראש של הנושא.</li>
		<li>ביסודיות לשפשף את האתר באמצעות מקל צמר גפן-לנגב העור ג'ל ניקוי כדי להקטין את התנגדות העור. אל תשפשפו את העור, אך אין לשפשף בלחש.</li>
		<li>לעמוד מאחורי הנושא וצרף האלקטרודות לאתרים נקי. העבודה מאחור מקדימה.</li>
		<li>שמים את הכובע של האלקטרודה בתיבת עם הדבק, לנגב את השארית על ידי הכאת את הכובע לאורך הקצה, לזכותו של התיבה. הערה: הכובע צריך מלא לחלוטין, אבל לא עמוסה עם הדבק.</li>
		<li>הקש האלקטרודה באתר נקי על ידי הפצת שיער הקרקפת במידת הצורך. לדחוף את האלקטרודות על העור, להיות זהיר כי שערות קטנה ככל האפשר הם תחת האלקטרודה.</li>
		<li>מכניסים את החוט של האלקטרודה מעל הכתף של הנושא בחיקו של הנושא.</li>
		<li>השתמש חתיכה קטנה של שיער כדי לתקן את האלקטרודה עם הדבק (המופיע מן הפתיחה של המכסה אלקטרודה), המניח פיסת שיער (בזווית ישרה אל החלק השני) עם דבק נוספים לתקן עוד יותר את האלקטרודה על העור.</li>
		<li>בדוק אם impedances אלקטרודה מתחת 5 kΩ ולהתאים במידת הצורך.</li>
		<li>השתמש הקלטת כדי לאגד את החוטים שמלמדות את הצרור לבגדים של הנושא.</li>
		<li>לצרף את החוטים אלקטרודה ציוד ההקלטה.</li>
		<li>פתח את התוכנית EEG במחשב.</li>
		<li>להורות את הנושא כדי להירגע כדי לא לזוז או לדבר עבור תקופת המדידה.</li>
		<li>להורות את הנושא לעצום העיניים של הנושא.</li>
		<li>התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת.</li>
	</ol></li>
</ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>הערכה</td>
			<td>תחום</td>
			<td colspan="2">תיאור</td>
			<td colspan="2">התוצאה ערכים</td>
			<td>לפרטים</td>
		</tr>
<tr>
<td>בדיקת מעקב מסתגלת</td>
			<td>Visuo-מנוע קואורדינציה, דריכות</td>
			<td colspan="2">מעגל נע באופן אקראי על מסך המחשב. הנושא חייב לנסות לשמור על נקודה בתוך המעגל נע על ידי הפעלה ג'ויסטיק. אם המאמץ הזה הוא מוצלח, מגביר המהירות של המעגל נע. המהירות תקטן אם הנבחן לא יכול לשמור על הנקודה בתוך המעגל.</td>
			<td colspan="2">אחוז הזמן מסומנים כראוי</td>
			<td>ניהול זמן: 4 דקות</td>
		</tr>
<tr>
<td>בדיקת תנועת העיניים saccadic</td>
			<td>תנועות עיניים saccadic</td>
			<td colspan="2">הנושא נדרש לעקוב אחר מקור אור עם רק העיניים, הנעה בצורה אופקית על מסך במרחק 58 ס מ. מקור האור קופץ מצד לצד למדידת תנועות עיניים saccadic.</td>
			<td colspan="2">אחוז הזמן לעדשה במרדף חלקה של היעד, בכל מהירות גירוי ועבור כל תדר הגירוי</td>
			<td>ניהול זמן: 2 דקות.</td>
		</tr>
<tr>
<td>מבחן רדיפה חלקה</td>
			<td>מרדף חלקה</td>
			<td colspan="2">הנושא נדרש לעקוב אחר מקור אור עם רק העיניים, הנעה בצורה אופקית על מסך במרחק 58 ס מ. מקור האור נע באופן רציף למדידה של רדיפה אחרי דברים חלקה.</td>
			<td colspan="2">שיא מהירות (מעלות לשנייה), זמן התגובה (s), לקפוץ גודל (מעלות), סטיה saccadic ראשי (מעלות), דיוקים (%) מחושבות עבור כל תנועת העין saccadic</td>
			<td>ניהול זמן: 2 דקות.</td>
		</tr>
<tr>
<td>מבחן סוויי הגוף</td>
			<td>שליטה בתנוחה מטוס בודד</td>
			<td colspan="2">הנושא מתבקש. תעמוד בשקט, בעיניים עצומות בזמן מחובר מד בעזרת חוט. . הרגליים צריכות להיות בערך 10 ס מ חלק והידיים במצב רגוע לצד הגוף.</td>
			<td colspan="2">גישה Antero-אחוריים תנועה במ מ</td>
			<td>ניהול זמן: 2 דקות.</td>
		</tr>
<tr>
<td>אנלוגי חזותי מאזני (B & L)</td>
			<td>הערכה סובייקטיבית של עירנות, מצב רוח, רוגע</td>
			<td colspan="2">הנבדקים מתבקשים לציין איך הם מרגישים בנוגע למצב מסוים על ידי לחיצה על שורה של 100 מ מ, ולצדו שני תארים הנגדי (למשל מנומנם - ער). המבחן מורכב מ 16 פריטים (כלומר קווים).</td>
			<td colspan="2">כל הציונים נמדדים מ מ, מתחילת השורה בצד שמאל עד לנקודה שבה הסימן המיוצר על-ידי הנושא חוצה את הקו. התוצאה מייצג את התואר על הצד הימני של הקו (למשל ציון גבוה בסולם מסומן ער - מנומנם מציין כי הנושא מרגיש drowsier). מחושבים הציונים ללא הפרדות צבע של שלושת התחומים: הציון מורכב עבור עירנות מורכב ציונים 9, מצב הרוח של חמש ולרוגע של שניים.</td>
			<td>ניהול זמן: 2 דקות.</td>
		</tr>
<tr>
<td>מבחן למידה מילולית חזותית</td>
			<td>זיכרון לטווח למידה, קצר, ארוך, אחזור</td>
			<td colspan="2">הנושאים מוצגים 30 מילים בניסויים המילה רצופים שלושה, קרי המילה למידה מבחן. בכל ניסוי מסתיים עם החזרה חינם של מילים שהוצגו (מיידי האחזור - מבחן כדי לקבוע רכישה ואיחוד של מידע). כ- 30 דקות לאחר תחילת המשפט הראשון, הנושא מתבקש להיזכר כמו מילים רבות ככל האפשר (מושהית האחזור - זה מבחן אמצעים אחזור פעיל מהזיכרון לטווח ארוך). מיד לאחר מכן, הנושא עובר מבחן זיהוי זיכרון, אשר מורכב של 15 הציג מילים, 15 'distractors' (לעכב זיהוי בדיקות זיכרון אחסון).</td>
			<td colspan="2">לכל משפט הכולל מספר נכון, הכולל מספר שגוי, הכולל מספר לזוג נרשמים. להכרה למשפט, הכולל מספר נכון, הכולל מספר שגוי, זמן התגובה (ו- SD של RT) נרשמים.</td>
			<td>ניהול זמן: 10 דקות</td>
		</tr>
<tr>
<td>EEG טוהר הפרמה קופ</td>
			<td>EEG-פעילות כמותית, מוחין</td>
			<td colspan="2">הנבדקים מתבקשים להירגע, בהתאם למבצר פרוטוקול עיניהם פתוחה או סגורה.</td>
			<td colspan="2">עבור כל הפניה (עופרת חזיתית: פרונטלי (Fz) - סנטרל (Cz), עופרת המרכזית : Cz - הקודקוד (Pz), כיוון הקודקוד : Pz - העורף (עוז)), מהיר אנליזת טרנספורמציה מתבצעת כדי להשיג את הסכום של amplitudes דלתא-(2-4 הרץ), תטא (4-7.5 הרץ), אלפא-(7.5-13.5 Hz), ביתא-(13.5-35 Hz) ו גמא-(35-48.9 Hz) תדר טווחים</td>
			<td>ניהול זמן: 4 דקות</td>
		</tr>
</tbody></table>טבלה 1: תיאור, הפרטים של ההערכות. תיאור הפרטים של בדיקות נפרדות, כולל תיאור של התחום הוא נבדק, את ניהול הזמן ומשתנים ספציפי.

המחברים אין לחשוף.

הוכחות להשפעה pharmacodynamic היא המפתח בפיתוח התרופה בשלב מוקדם, כפי זה מצדיק את השלב הבא של היכרות עם תרופה חדשה במספרים גדולים יותר של חולים34. במקרה של תרופות שפותחו כדי להיות פעיל ב מערכת העצבים חשוב במיוחד להראות תופעות אשר מצביעים על חדירה של מחסום הדם - מוח35. אף-על-פי מותני אחרי נושא קיבלה את התרופה נבחר לעיתים קרובות כמדד לחדירה מחסום הדם - מוח, טכניקה פולשני ולא מעיק, יתר על כן, הנוכחות של הסם בנוזל מוחי שדרתי (CSF) אינו שווה הפעלה של הסם באמצעות קשירה שלו target(s) במוח.
שלב I מחקרים באופן מסורתי הם מחקרים עתירי נתונים, עם סדרות מרובות של הערכות ברצף קרוב, כדי לאפיין את הפרופיל פרמוקוקינטיים ו pharmacodynamic של תרופה חדשה. תרופות הפועלות על מערכת העצבים צפויים להשפיע על אחד או יותר מחשבים שתלמידים ו/או neurophysiological, כפי קולטנים שונים לעתים קרובות אינם נמצאים רק באזור מוח אחד. קולטני nicotinic העיקריים המעורבים קוגניציה ממוקמים הקדם חזיתית, המנוע, ו entorhinal cortices, עם צפיפות נמוכה יותר, cingulate ואת זמני קליפה, תלמוס, גרעיני הבסיס36. בנוסף, אזור מוח אחד לעיתים קרובות קשורה מרובים אחרים במוח אזורים37.
לכן, הליבה הסוללה בחינה ממוחשבת מורכב סט של בדיקות רגיש, אשר ניתן לשנות את ההרכב (קרי, בדיקות ושניתן להוסיף או להסיר את הסוללה) המבוסס על מערכת העצבים המרכזית ההשפעות הצפויות, כדי להגדיל את הסיכוי של תוצאות חיוביות. גמישות זו מאפשרת את הסוללה יהיה מתאים לשימוש מחקרים עם סוגים שונים של תרופות, אלא גם בקרב אוכלוסיות שונות. לדוגמה, במחקר חוקרים תרופה חדשה בקבוצה קטנה של 24 חולים עם מחלת הנטינגטון (הפרעה ניווניות תנועה), הסוללה מבחן הליבה עודכנה כדי לכלול מבחן של מיומנות מוטורית בסדר (האצבע הקשה מבחן, שם ב 5 ברציפות ניסויים של 10 s כל, מקש הרווח צריך הקיש עם האצבע המורה. של יד דומיננטית מהר ככל האפשר), כמו גם לאחד גולת הכותרת של מחלת הנטינגטון הפרעות יכולות מוטוריות בסדר38. מדידה של כישורי מוטוריקה עדינה אינו כולל את הסוללה מבחן הליבה, אך הוא בעל חשיבות ללמוד פוטנציאל לשינויים מוטורי ב מחלת הנטינגטון. למרות זאת, הבדיקות הליבה נשארו יציבים למדי לאורך זמן, המציין את הרגישות של הסוללה לאפקטים של מספר רב של תרופות.
מספר בדיקות בסוללה יש לשמור תמציתית כדי לאפשר את מספר הבדיקות הבאות והתרופות האמריקני, בו הפעלות הבדיקה מומלץ לתכנן כך מקרוב ועקבתי אחרי הפרופיל פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה (המשוער) של תרופה. התוצאה תהיה מידע על אפקט pharmacodynamic בד בבד עם תהליכים פרמוקוקינטיים כגון קליטה, ריכוז שיא חיסול של התרופה, מידע זה יכול להיות משולב במודל פרמוקוקינטיים-pharmacodynamic, אשר היה גם פיתח עבור פרוטוקול המתוארת בעלון זה נייר29.
במקרים מסוימים, המכניזם המדויק הפעולה של תרכובת לניסויים קליניים אינה כבר מובנת במלואה מחקרים בבעלי חיים. בשני העשורים האחרונים הבדיקות הליבה מהסוללה ממוחשבת שימשו כדי לאפיין את הפרופיל של תופעות של מספר רב של תרופות שונות לניסויים קליניים אך גם רשום שממנו ידוע מנגנון הפעולה. כתוצאה מכך מסד נתונים של פרופילים ספציפיים סמים, איפה עבור תרופות שונות עם אותו מנגנון הפעולה, מבחן השוואה הסוללה פרופילים שנצפו3. דבר זה מאפשר הפרופיל של תרופה חדשה כדי להשוות את הפרופילים של תרכובות אשר ידוע מנגנון הפעולה, ואם דימיון נמצא זה יכול לתת תובנה מנגנון הפעולה של המתחם לניסויים קליניים. העובדה כי הבדיקה דומות פרופילים זוהו על תרכובות שונות עם מנגנון פעולה דומה מספק הוכחה חותכת הרגישות של הבדיקות הליבה של הסוללה מבחן לאפקטים סמים CNS.
פוטנציאל הדיר על פני תקופה קצרה של זמן הבאים והתרופות האמריקאי הינו חיוני להצלחת סוללה כמו הסוללה בחינה ממוחשבת המתוארת במאמר זה. מערכת העצבים היא אולם מושפעת מגורמים אקסוגניים והן אנדוגני, ובכך סירוס ועיקור של נושא מבחן ביצועים39. זה מדגיש את החשיבות של סטנדרטיזציה של סביבת הבדיקה, יחד עם גורמים ספציפיים אחרים בנושא תנאי. בדיוק את אותם התנאים כדי להישמר במהלך הביצוע של הבדיקות צריך להיות שצוין בפרוטוקול המחקר והוא אישר בצורה אחידה בכל המקצועות לאורך כל תקופת המחקר. תאורה וטמפרטורת החדר יש לשמור קבוע במהלך תקופת הבדיקה, מידת הסחת דעת (רעש, אנשים רבים בחדר במהלך בדיקות, וכו ') יש לשמור עד למינימום. גורמים נוספים אשר יכול להישלט הם היבטים מסוימים של אורח החיים של הנושאים, כגון קצב ההשתנות היומית, מנוחה, עייפות, את הצריכה של סוג מסוים של מזון ומשקאות, ושימוש של התסמונות.
גם, זה עובדה ידועה כי תוצאות הבדיקה שתלמידים יכולה להיות מושפעת בפועל, או למידה אפקטים40, במיוחד זיכרון בדיקות כגון הסיפור ו- word רשימה למידה41 (למשל, מבחן VVLT). לכן, תשומת לב מסוימת צריך להיות על מוקצה מספר סשנים של הדרכה וביצוע בדיקה.
השני סטנדרטית, בחינה ממוחשבת סוללות פותחו, נמצאים בשימוש נרחב בפיתוח תרופות, עם אלה המתוארים Egerhazi. et al. 22 ו אנדרווד. et al. 23 להיות בין להשתמש ביותר בניסויים קליניים. כבר הזכרנו, הסוללה בחינה ממוחשבת שמתואר הנייר הנוכחי הוא שונה מערכות אלה כי הוא כולל גם מדידות של הערכות neurophysiological (למשל, pupillometry, תנועות עיניים, EEG) באמצעות תוספות קל למערכת המחשב, בנוסף הבדיקות שתלמידים מסורתיים יותר כגון הבחינה n-בחזרה (המתוארת אלוורז-חימנז. et al. 29)-שיטות נוספות אולם הם מחשבים ניידים, מה שהופך את בדיקות באתרים מרובים ריאלי. כעת הסידור של הסוללה בחינה ממוחשבת שפותחה על ידי CHDR ולא מתאים לשינוע קל בין אתרים. גרסה ניידת יותר (קרי, נייד) תוכנן, כיום מאומתת. יכולת זו תאפשר בדיקה ב. multicenter ניסויים קליניים, ואולי אפילו בבית, לדוגמה, חולים שאינם מסוגלים לבקר המחקר של מכון התקנים הישראלי עקב בעיות ניידות.
הסוללה ממוחשבת היא סוללה גמיש, במובן זה ניתן לשלב בדיקות נוספות שתלמידים או פיזיולוגי הוכחו להיות רגישים להשפעות התרופה CNS במערכת. אירועים הקשורים פוטנציאל (ארפס)42 הם דוגמה האחרונים של תהליך זה: ארפס צוברות ריבית במחקר קליני וגדל הביקוש ההכללה של בדיקות מדידה שונים ארפס בניסויים קליניים. אימות מתמשך של ארפס ליישום לתוך הסוללה בחינה ממוחשבת כיום מתבצע ב- CHDR.
לסיכום, סוללה סטנדרטית, ממוחשב מבחן של הערכות שתלמידים ו neurophysiological המתואר במאמר זה נועדה לחקור את ההשפעות pharmacodynamic של CNS סמים פעיל בפיתוח התרופה בשלב מוקדם. הבדיקות הליבה הראו בצורה אמינה, שוב ושוב להיות רגישים להשפעות CNS, המציינת את חדירת מחסום הדם מוח והפעלה תרופתי מהאתרים היעד ב מערכת העצבים.

עם תוחלת החיים האנושי בהתמדה במשך המאה הקודמת את שכיחות לבין שכיחות של מחלות של המוח המזדקן, כגון דמנציה ותהליכים ניווניות אחרות, גם לגדול. במקביל, מתרחבת ולכן הפיתוח של תרופות חדשות לטיפול במחלות אלה. עם זאת, רבים תרופות חדשות נועדה להיות בפעילות מערכת העצבים להיכשל להגיע לשוק בשל חוסר ההשפעות מרכזי או לא רצויות תופעות לוואי מאוחרות יותר שלבים של פיתוח תרופה1. בשלב מסורתי 1 מחקרים המטרות הם כדי לקבל מידע על פרמקוקינטיקה, כלומר, את ההשפעה גוף האדם יש את התרופה (לדוגמה, באמצעות חילוף חומרים), כמו גם הבטיחות והסבילות של התרופה החדשה. הוכחה מוקדם של אפקט pharmacodynamic (אפקט שיש הסם על הגוף), עם זאת, עשוי להיות אפילו יותר חשוב בקביעת ההחלטות על להתקדם בפיתוח הקליני של תרכובת חדשה, עשויה לסייע במניעת מוטעה החלטות עם השלכות על מאוחר יותר שלבי ההתפתחות תהליך2.
בשני העשורים האחרונים, פיתחה למרכז עבור מחקר סמים אנושי (CHDR) סוללה בחינה ממוחשבת של שתלמידים ו neurophysiological מדידות רגישים להשפעות CNS של סמים. סוללה בדיקה זו משמשת שוב ושוב במשך היום כדי למדוד את ההשפעות pharmacodynamic של תרכובת חדשה. זה ובכך מספק עדויות היכולת של התרופה להשיג את ההשפעה הרצויה, כדי לחדור את מחסום הדם - מוח ולהזין את המוח, או החוסר בו3. בנוסף, תוצאות של בדיקת הסוללה יכול לספק את המידע על מנגנון הפעולה של תרכובת כמו הבדיקות בודדים מתאימות לתחומים CNS סמים מגיב ספציפית. לדוגמה, אם ההשפעות של התרופה החדשה נראים על המבוך למידה מבחן, אשר הוא מבחן זיכרון העבודה visuospatial, זה יכול להצביע כי התרופה פועלת על קולטנים בחלקים של המוח המעורבים זיכרון העבודה visuospatial. בנוסף, הסוללה הבדיקה משמשת עבור CNS תופעות לוואי של תרכובות זה לא מתוכננות כדי לעבוד ב מערכת העצבים, וצריך שבו הפעלת מערכת העצבים המרכזית ניתן לשלול מסך.
הסוללה המבחן מורכב של מספר רב של בדיקות קוגניטיביות ו neurophysiological, אשר הוכחו להיות רגיש כדי לזהות תופעות pharmacodynamic של מערכת העצבים המרכזית סמים פעיל3,4,5,6. הסוללה מבחן הליבה כוללת שישה תחומים שתלמידים: תפקוד ההנהלה, תשומת לב, זיכרון, מתפקד visuomotor או קואורדינציה, מוטוריקה ואפקטים סמים סובייקטיבית. . הבדיקות הליבה: תנועת העין saccadic7, רדיפה חלקה העין תנועה8, Bowdle VAS9, בונד, VAS מורבידית10, הגוף סוויי, מעקב מסתגלת11, למידה מילולית חזותית12ו qEEG, אשר מכסה הראשי הקוגניטיבית, התחומים neurophysiological שהוזכר קודם לכן. בדיקות אלה הוכחו להיות מסוגל למדוד שינויים בפונקציות CNS כתוצאה הניהול של מספר סוגי ושיעורי מהסמים (ראו להלן). הסוללה יכולה להינתן שוב ושוב (עד 12 פעמים בעקבות והתרופות האמריקני) בשל הזמן המינהל סה כ 30-דקות, שהוא חיוני כדי לאפיין את הפרופיל ריכוז-אפקט של תרופה. בדיקת הסוללה יכול להיות מורחבת ומתואם עם בדיקות שונות לנכון לחקור שיעורים ספציפיים סמים, או קולטני מסוימים אפילו. הסוללה הבדיקה אומתה במגוון רחב של תכשירים שונים במערכות CNS (למשל, בנזודיאזפינים, תרופות, אתנול, קנאביס12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) כדי להיות מסוגל להפגין בצורה אמינה אפקטי CNS קשור לסמים.
ואילו השני ממוחשב מבחן סוללות קיימים (שמתואר לדוגמה Egerhazi. et al. 22 ו אנדרווד. et al. 23), הם נרחב נעשה שימוש בניסויים קליניים, הסוללה הבדיקה המתוארת במאמר זה בולטת שכן היא כוללת לא רק בחינות שתלמידים את VVLT, את VASs, אבל גם neurophysiological מידות (למשל, EEG, תנועות עיניים בדיקות), המשלבים היבטים שונים של המוח מתפקד בסוללה מבחן אחד, כדאי המשקף את אופי התנהגות קוגניטיבית עם מודאלים מרובים. יתר על כן, ככל שהסוללה מבחן ממוחשב, תוצאות הבדיקה נוצרים באופן אלקטרוני. התוצאה התוצאה ערכים הזהים כאשר נעשה שימוש במחקרים שונים על ידי צוות מחקר שונות, ומאפשר התקינה של תוצאות, כמו גם ערכי שגיאה פחות נוטה בהשוואה הבקיע ביד. הקבצים תוצאה ניתן להעלות בקלות לתוך מערכות מסדי נתונים אלקטרונית והוא יכול לשמש כדי להפיק דוחות ביניים של ההשפעות pharmacodynamic של תרופות חדשות תוך יום.
יש בשיעור אחד לפחות של תרופות איפה מוקדם הוכחה מהדם למוח היה קשה; הסמים שימוש (פרו). אצטילכולין הוא אחד של המוליכות העצבית המרכזית של מערכת העצבים, הוכח לשחק תפקיד מפתח קוגניציה, במיוחד בתהליכים כגון24,של למידה וזיכרון -25. כתוצאה מכך, שימוש לקוי מסומן מושתתות תהליכים ניווניות כגון מחלת אלצהיימר26. תרכובות חדשות שנועדו לשפר את התפקוד הקוגניטיבי, כגון אגוניסטים לקולטן מוסקריניים, nicotinic ספציפיים, נכנסים כעת מחקרים קליניים.
כמו בשלב מוקדם מחקרים מתבצעים בדרך כלל בנושאים בריא, צעיר לעיתים קרובות לבצע קוגניטיבית ברמה רגילה, זה קשה ללמוד או אפילו להראות הוכחות להשפעה pharmacodynamic של תרופה חדשה מיועדת לטיפול ירידה קוגניטיבית אצל חולים עם מחלה של המוח.
הקבוצה שלנו פיתחה כלי שבו ניתן להשתמש עבור הוכחת מוקדם הוכחה פרמקולוגיה של תרופה חדשה: המודל אתגר תרופתי. תרופה שכבר אושרה, ומשווקים משמש כדי לגרום תסמינים דמויי מחלת זמני והפיך במקצועות בריאות, באמצעות מנגנון תרופתי הקשורות למחלה המיועד בתור אינדיקציה עבור המתחם החדש. ברוב המקרים אפקט זה הוא אפקט לוואי לא רצויות של הסם, כתוצאה מהפעלה של קולטני במקום אחר בגוף האדם, בהשוואה להאתר שבו התרופה מיועדת לעבודה. לדוגמה, הסקופלומין אנטגוניסט של קולטני אצטילכולין מוסקריניים משמש לטיפול של בחילות והקאות עקב מחלת. תופעות לוואי הנובעות להשניא קולטני אצטילכולין מוסקריניים במוח הם ההשפעות האנטי-קוגניטיביים כגון תשומת הלב מופחת וזיכרון הדומה את הגירעונות ראה מחלת אלצהיימר27.
מאז סקופלומין משמש כמודל אתגר אצטילכולין מוסקריניים לזירוז כמו אלצהיימר, עדיין זמני, השפעה קוגניטיבית לנסיינים בריאים27, CHDR יש שפותחה ואומת דגם אתגר תרופתי עם mecamylamine. Mecamylamine הוא אצטילכולין nicotinic תחרותי קולטן אנטגוניסט28 שתוצאתה שימוש לקוי, קרי, קוגניטיבית ארעי, בעוד גברים צעירים בריאים29,30.
האמור לעיל הזכיר סוללה בדיקה ממוחשבת שימש לחקור את הפוטנציאל של רמות מינון שונה של mecamylamine כדי להראות השפעות על הבדיקות neurophysiological קוגניטיביות. הציפייה הייתה כי עם הגדלת המינון, ההשפעות על הבדיקות שונה גם יגדל. לאחר מכן תופעות אלה היו קשורים את ריכוזי הפלסמה של הסם, וכתוצאה מכך ריכוז-אפקטים פלזמה הקשר (פרמוקוקינטיים pharmacodynamic) של mecamylamine29.
הבדיקות שולבו בעיצוב של מחקר זה נבחרו בהתבסס על ההשפעות הצפויות הידוע מן הספרות, מנגנון הפעולה של mecamylamine על קולטני nicotinic תרופתי:
מבחן אדפטיבי מעקב:
זוהי משימה רדיפה-מעקב, לשקילת תיאום visuomotor ותשומת לב מתמשכת. מעגל של מידות ידוע נע באופן אקראי על המסך. הנושא חייב לנסות לשמור על נקודה בתוך המעגל נע על ידי הפעלה ג'ויסטיק. אם המאמץ הזה הוא מוצלח, מגביר המהירות של המעגל נע. לעומת זאת, המהירות יורדת אם הנבחן לא יכול לשמור על הנקודה בתוך המעגל. לעומת שיטות מעקב בלתי מסתגלת, זה מוביל אתגר מתמיד ומותאמות באופן אישי לכל אורך ההליך. הבדיקה מעקב מסתגלת בשימוש פותחה על ידי הובס & סטראט, בהתאם למפרטים של בורלנד וניקולסון11.
מרדף חלקה ובדיקות תנועת העין Saccadic:
השימוש במחשב למדידה של תנועות עיניים saccadic, רדיפה חלקה תוארה לראשונה על ידי. Baloh et al. 7, ועל חלקה, המרדף אחרי. Bittencourt et al. 8, ו בהרחבה אומת בשעה CHDR על-ידי. ואן Steveninck et al. 19 , 20 , 21 הנושא נדרש לעקוב אחר מקור אור בעיניים, הנעה בצורה אופקית על מסך במרחק 58 ס מ. מקור האור נע באופן רציף למדידה של רדיפה אחרי דברים חלקה וקופץ מצד לצד למדידת תנועות עיניים saccadic.
VASs:
הערכה של תחושות סובייקטיביות של עירנות, מצב רוח, רוגע בוצעה באמצעות קווים אנלוגיים חזותי 16 כפי שתואר על ידי נוריס (1971) ו קשר, מורבידית10. ציונים אנלוגי חזותי להסתמך על היכולת של נושאים למחצה לכמת מדינה סובייקטיבית. קווים אנלוגיים חזותי מורכב מקטעי קו 10-ס מ. הוא הציג את הנושא עם שורות 16, 1 בכל פעם, על מסך המחשב. -שני הקצוות של הקו, מנוגדים שתי מילים ייצוג מצבי הנפשי (למשל, שמח-עצוב, מתוחה – רגוע) מוצגים. נושאים לשים סימן על נקודה על הקו המייצג בצורה הטובה ביותר מדינתם סובייקטיבית המתאים לתנאי נבדק. התוצאה היא מרחק (מ מ) מחושב מסימן על הקו.
הגוף סוויי:
מחרוזת שמקורם נגד משתנה, שסופחה לתוך מחשב הבדיקה הסוללה, משמש למדידת יציבות בתנוחה מטוס בודד בזמן הנושא עומד עדיין בעיניים עצומות (המתוארים דה האס et al. 12).
VVLT:
VVLT הוא המילה למידה וזיכרון מבחן, תיאר בפירוט רב יותר דה האס. et al. 12 נושאים מוצגים עם סדרה של שלושים מילים, אחד אחד על מסך המחשב. המילים צריך להיות מבוטא זכר. ישנם שלושה מבחנים החזרה מיידית, אחד מתעכבת האחזור ללא משפט (קרי, ללא הצגת המילים לאחר כ 20 דקות) ואת משפט זיהוי.
טוהר הפרמה קופ EEG:
על טוהר הפרמה קופ רגיל-EEG, אלקטרודות מוגבלות ללידים midsagittal (Fz, Cz, Pz ואת עוז), שתי אלקטרודות להקלטת תנועות עיניים (canthi החיצוני) אלקטרודה הקרקע למקם 2 ס מ מעל nasion. שינויים משרעת של הלהקות תדירות הבאות הן לכמת על ידי ספקטרום-אנליזה (קרי, טרנספורמציה פורייה מהירה): ß-הלהקה (13.5-35 Hz), וγ-הלהקה (35-48.9 Hz), α-הלהקה (7.5-13.5 Hz), θ באמצעות-אלפא- להקות (7.5 הרץ או פחות).

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>NeuroCart general computer hardware</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Amplicon Impact E70 (=computer)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medical insulation transformer</td>
			<td>Thalheimer Trenntransformator</td>
			<td>ERT 230/23/6G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24 inch widescreen</td>
			<td>DELL</td>
			<td>U2412M</td>
			<td>for subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PS2 Mouse</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PS2 Keyboard</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Photocamera</td>
			<td>Canon</td>
			<td>EOS 1100D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EOS utility program</td>
			<td>Canon</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>photocamera software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>17 inch computer screen (research assistant)</td>
			<td>DELL</td>
			<td>1708FP monitor</td>
			<td>for research assistant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USB keyboard (research assistant)</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for research assistant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USB mouse (research assistant)</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for research assistant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NeuroCart general computer software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Windows 7 or higher</td>
			<td>Microsoft</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>E-prime 2.0</td>
			<td>Psychology Software Tools, Inc. (PST)</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>every test has a custom, internally validated script</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG and eye electrodes hardware</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass series Amplifier Systems</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td>amplifier for EEG electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A54</td>
			<td>part of the 15LT ampyfier</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, high-gain, programmable AD amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A94</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td>input box for electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Electrode Impedance Meter</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>F-EZM5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>A/ D converter</td>
			<td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td>
			<td>1401 Mk1 and Mk2</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gold electrodes</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>Fx-E5GH</td>
			<td>EEG electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ambu ECG electrodes</td>
			<td>BlueSensor</td>
			<td>N-OO-s/25</td>
			<td>Eye electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EC2 cream</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>electrode cream</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nuprep</td>
			<td>Weaver and Company</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>Skin prep gel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG and eye electrodes software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass link 15 software</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>N.A.</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spike 2</td>
			<td>Cambridge Electronic Design Limited</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>every test has a custom, validated script</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adaptive tracking materials (hard and software)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adaptive tracking joystick</td>
			<td>Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>custom built</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TrackerUSB</td>
			<td>Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>Adaptive tracking software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bodysway hardware</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Posturograph</td>
			<td>Sentech BV</td>
			<td>Celesco SP2 -50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medical insulation transformer</td>
			<td>Thalheimer Trenntransformator</td>
			<td>ERT 230/23/6G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass series Amplifier Systems</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A54</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, high-gain, programmable AD amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A94</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a computerized test battery to study pharmacodynamic effects on the central nervous system of cholinergic drugs in early phase drug development

חוקרים תופעות pharmacodynamic האפשריות בשלב מוקדם של מערכת העצבים המרכזית (CNS) סמים מחקר יכול לספק מידע חיוני להמשך פיתוח של תרכובות חדשות. סדרת בדיקות שתלמידים, neurophysiological ממוחשבת, המאומת ביסודיות הוכח להיות רגישים לגילוי שיכרון אפקטים של מספר תרכובות חדשות וקיימות. בדיקת הסוללה מכסה על התחומים CNS הראשי, אשר הוכחו להגיב להשפעות התרופה יכול להיות שוב ושוב מנוהל בעקבות והתרופות האמריקני כדי לאפיין את הפרופיל ריכוז-אפקט של תרופה.
הבדיקות תקן את הסוללות הן תנועות עיניים saccadic, תנועת העין רדיפה חלקה, Bowdle חזותי אנלוגי קנה המידה (באס), קשר, מורבידית VAS, הגוף סוויי, מעקב מסתגלת, למידה מילולית חזותית ו כמותיים אלקטרואנצפלוגרם (qEEG). אולם, בדיקת הסוללה היא מסתגלת בטבע, משמעות כי זה יכול להיות מורכב, מותאם עם בדיקות לנכון לחקור שיעורים ספציפיים סמים, או קולטני מסוימים אפילו.
מציג את ההשפעות של תרופות שימוש חדשות שנועדו להיות תוצאה pro-קוגנטיביים היה קשה. המודל אתגר תרופתי הוא כלי עבור מוקדם הוכחה--לפרמקולוגיה. . הנה, תרופה משווק משמש כדי לגרום תסמינים דמויי מחלת זמני והפיך במקצועות בריאות, באמצעות מנגנון תרופתי הקשורות למחלה המיועד בתור אינדיקציה עבור המתחם החדש. הסוללה הבדיקה בוצעה לחקור את הפוטנציאל של mecamylamine אנטגוניסט קולטני nicotinic כדי לשמש כמודל אתגר עבור שימוש לקוי, כפי שניתן לראות הפרעות ניווניות.
להחמרה של תוצאות באופן תלוי מינון על הבדיקה למידה מילולית חזותית (VVLT; לבחון. את יכולות למידה וזיכרון), הבדיקה מעקב אדפטיבית (מידה של עוררות ובקרה visuomotor), בפרט, הראה כי הסוללה המבחן הוא רגיש להצגת האפקט pharmacodynamic חריפה לאחר מתן של תרופות אנטי-שימוש.

ההערכות הסוללה בחינה ממוחשבת ליצור קבצי נתונים מתוקננים ואלקטרוניקה. ראה טבלה 1 הפרטים על התוצאה ערכים לכל מבחן.
הסוללה המבחן משמש בעיקר במחקרים קליניים סמים בשלב מוקדם חוקרים תופעות של תרכובות הרומן לעומת פלצבו (לא פעילה) או סמים השוואה (פעיל). לכן, יש לשקול את פקטור 'טיפול' בניתוח סטטיסטי של הנתונים. הערכה קדם מינון (קרי, ללא סמים) צריכה להתבצע עבור רוב הבדיקות בשימוש הפרוטוקול, כדי לשמש בסיס נתונים. VVLT ניתן לבצע אך ורק על מנה אחת של שלאחר זמן-נקודה (לעיתים קרובות בנקודת הזמן-שבו ריכוז התרופה הוא הגבוה ביותר), ללא מנה טרום מדידה, ההשפעות למידה ההפרעה של תהליך הלמידה כדי להפוך את המינון מראש מנה שלאחר רשימות מילים שונות משמשים. כמו רוב הבדיקות שבוצעו מספר. פעמים בעקבות והתרופות האמריקני כדי לאפיין את הזמן-פרופיל של ההשפעות התרופה, יש לשקול את השפעת הזמן בניתוח סטטיסטי של הנתונים.
בפרוטוקול כאן, נותחו תוצאות הבדיקה עם ניתוח מודל מעורב של השונות המשותפת (ANCOVA) עם נושא, הנושא על ידי טיפול ונושא על ידי כמה אפקטים אקראיים; וטיפול, תקופת המחקר, טיפול על-ידי זמן כמו אפקטים קבועים. הערך הממוצע בסיסית לכל מבחן נלקח בתור covariate, כפי למדידות בסיסית בוצעו פעמיים כדי למנוע אובדן נתונים בסיסית אחת ההערכות פקודת הנזיקין לא מספיק. לפני יישום המודל מעורבת, נבדקו הנתונים לנורמליות של התפלגות של Q-Q חלקות. במידת הצורך, הנתונים יהיה יומן-טרנספורמציה כדי להבטיח התפלגות נורמלית. הניתוח מתבצע באמצעות הגישה אמצעים (LSM) לפחות בריבוע, איפה, לכל טיפול בניתוח הערכה של הממוצע מחושב על-ידי המודל (קרי, LSM). LSM אינה זהה לממוצע נתונים גולמיים עבור הטיפול, כי תיקון עבור בסיסית, וגם ערכים חסרים היו מוערך לפי המודל וכללה בניתוח.
ניתוח הנתונים מוצגים בגרפים LSM, אשר מבוססים על ההערכות של הניתוח שונות מן הממוצע גרפים בהתבסס על הפרופיל זמן נתונים גולמיים. כפי LSMs אין סטיות תקן, הגרפים נעשים עם קווי שגיאה הסמך 95%. כדי למנוע צפיפות יתר על הגרף, רק קווי השגיאה של הטיפול עם הערך הגבוה ביותר מוצגים, הטיפול על הערך הנמוך ביותר מוצגות למטה.
ההשפעות pharmacodynamic חריפה של מינון אוראלי יחיד של mecamylamine הידרוכלוריד-10 מ ג ו- 20 מ"ג, אינפוזיה 15-מין של 0.5 מ ג סקופלומין מנות, פלסבו כפול (דרך הפה ו תוך ורידי) מוצגים באיור 1 (שינוי מקו LSM גרף). כפי VVLT מבוצעת רק ברגע שלאחר מנה, הנתונים VVLT מוצגים באופן מסורתי תיבת-מגרש, עם תיבות שונה לכל הטיפול (ראה איור 2).
הפרוטוקול המתואר במאמר זה הוא חלק ממחקר גדול יותר המתואר בספרות שפורסמו29,30 ולחץ בתוך פרסם מאמר. הממצאים המתוארים להלן הם דוגמה התוצאות של שתי בדיקות ממוחשבות הסוללה, במקצועות 12 צעירים זכר בריא, בעיצוב צולבות על ארבע דרך. לקבלת פרטים נוספים על המחקר, עיין Baakman. et al. 30
כצפוי, הביצועים במבחן אדפטיבי מעקב (האחוז מסומנים כראוי) הושפע באופן שלילי על-ידי המינהל של היריבים שימוש mecamylamine וסקופלומין. שני mecamylamine 20 מ ג ו- 0.5 מ ג סקופלומין הטיפולים באופן משמעותי החמיר את הציון לעומת פלצבו המינהל. ההשפעה הכוללת של הטיפול היה F = 43.25 (3,33), p < 0.0001, ההבדל 20 מ ג מוערך mecamylamine היה-2.06% מסומנים כראוי (95% מרווח הביטחון [CI]:-3.97,-0.15) עם p = 0.0355 וההבדל סקופלומין מוערך היה-10.4% מסומנים כראוי (95% מרווח הביטחון [CI]:-12.4,-8.39) עם p < 0.0001.
כאשר מסתכלים VVLT, מנוהל לאחר מינון פוסט-+3.5 h כדי להפוך את החזרה מיידית ניסויים, +5 h עבור שאיחרו זיהוי ניסויים, כל הטיפולים המושרה ביצועים דלים יותר (כלומר, פחות מילים זכר) על המשפט השלישי של החזרה מיידית המשפט האחזור מושהית (אפקט הטיפול הכולל היה F = 15.17 (3,33), p < 0.0001 עבור החזרה שלישית מיידית משפט ו- F = 9.98 (3,34), p < 0.0001 למשפט האחזור מושהית). מינון שתי הרמות של mecamylamine הראתה שמנה הקשורות אפקט בכך המינון של 20 מ ג הראה ירידה גדולה יותר המספר הכולל כראוי נזכר בהשוואה לקבוצת הפלצבו מאשר המינון 10 מ ג בהשוואה לקבוצת הפלצבו. למשפט החזרה מיידית השלישי, התוצאות הן: על מילים ממוצע-2.7 (95% מרווח הביטחון [CI]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 עבור המינהל mecamylamine 10 מ ג, ועל המילים הממוצע-3.6 (95% CI:-5.9 כלפי מטה,-1.4), p = 0.0025 עבור 20 מ ג mecamylamine ניהול. למשפט האחזור מושהית, התוצאות הן: על מילים ממוצע -3.1 (95% מרווח הביטחון [CI]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 עבור המינהל mecamylamine 10 מ ג, ועל המילים הממוצע-3.8 (הסמך 95% [CI]:-6.4, -1.2), p = 0.0051 המנהל mecamylamine 20 מ ג. מינהל סקופלומין 0.5 מ ג הראה אפילו חזק יותר השפעות שליליות על המילה האחזור: ממוצע -7.7 מילים (95% מרווח הביטחון [CI]:-10.1,-5.4), p < 0.0001 למשפט החזרה מיידית השלישי, על מילים ממוצע-7.1 (95% ביטחון מרווח זמן [CI]:-9.8,-4.5), p < 0.0001 למשפט האחזור מושהית, הכל בהשוואה לקבוצת הפלצבו.
מינהל סקופלומין במקצועות בריא ידוע לגרום לתופעות שליליות גדולות על תוצאות מבחנים קוגניטיביים, כפי שתואר למשל במחקר גדול 90 נושאים זכר בריא6. התוצאות שתואר לעיל מראים כי הבדיקות של הסוללה ממוחשבות היו גם מסוגל להראות את ההשפעה האנטי-קוגניטיבי משמעותי של 0.5 מ ג לווריד מנוהל סקופלומין. לגבי הניהול של mecamylamine, הספרות מדווח כי מינונים נמוכים יותר של עד 20 מ ג לגרום לתופעות שליליות על מבחן קוגניטיבי תוצאות31,32,33, למרות ההשפעה בפועל יותר בהשוואה ההשפעה של סקופלומין30, אשר מתבטא גם את התוצאות של פרוטוקול זה.
תוצאות אלו מראות כי הבדיקות מהסוללה בחינה ממוחשבת רגישים כדי להציג אפקטים pharmacodynamic חריפה לאחר הממשלים יחיד של התרופות האנטי-שימוש ובדוקים. הבדיקות יכולה להבדיל בין התרופות, מנהלה של פלצבו, יותר חשוב, באפשרותך להבדיל בין הסקופלומין אנטגוניסט מוסקריניים mecamylamine אנטגוניסט nicotinic. תופעות אלה מוצגים מספר פעמים בבדיקות מרובות, ניכר מן התוצאות סטטיסטי וגרפים דומה עם תוצאות בדיקות (נתונים המוצגים בצורות Baakman. et al. 30).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig1.jpg"> איור 1: השפעת פלסבו, mecamylamine 10 מ"ג ו 20 מ"ג דרך הפה ו- 0.5 מ ג תוך ורידי סקופלומין במבחן אדפטיבי מעקב אצל זכרים צעירים בריאים 12. הזמן קורס של ערכים (ומרושע SD עבור ציונים הגבוהים והנמוכים) למבחן האיתור אדפטיבית, נמדד בנקודות זמן מרובים בעקבות והתרופות האמריקני (ב- t = 0), לשנות נתוני התוכנית הבסיסית עבור 12 נושאים זכר בריא. האחוז מסומנים כראוי הוא הציג על ציר ה-y, מינון שלאחר זמן-נקודה מוצג על ציר ה-x, עם תוצאות פלצבו (דרך הפה ו תוך ורידי) כפול (עיגול אפור), תוצאות mecamylamine 10 מ ג (מגנטה מרובע), mecamylamine 20 מ ג תוצאות (ירוק משולשים) ו- 0.5 מ ג סקופלומין (יהלומים כחולים). דמות זו שונתה מ. Baakman et al. 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig1large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig2.jpg"> איור 2: השפעת פלסבו, mecamylamine 10 מ"ג ו 20 מ"ג דרך הפה ו- 0.5 מ ג תוך ורידי סקופלומין על למידה מילולית חזותית במבחן 12 גברים צעירים בריאים. תוצאות Boxplot VVLT לעכב זיהוי למשפט (איור משמאל) והמשפט החזרה שלישית מיידית, עם מספר מילים זכירת בצורה נכונה על ציר ה-y, טיפול על ציר x, 12 נושאים זכר בריא. ההשפעה הכוללת של הטיפול מוצג בפינה השמאלית התחתונה, p-ערכים של ניגודים בודדים של הטיפול בהשוואה לקבוצת הפלצבו מתוארים על ידי אמצעים על הכוכביות (*). החציון מיוצג על ידי קו שחור עבה בתיבה. הממוצע מיוצג על-ידי האדום אני '. העיגולים האפורים מייצגים נקודות נתונים בפועל (כלומר, תצפיות). דמות זו שונתה מ. Baakman et al. 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig2large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.</a>

Watch this Scientific Journal Video about A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development at JoVE.com

A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development

סוללה ממוחשבת מאומתים של בדיקות שתלמידים neurophysiological משמש כדי ללמוד pharmacodynamic השפעות על מערכת העצבים המרכזית של תרופות פיתח בפיתוח בשלב מוקדם. כדי להדגים את הסוללה מבחן, מתוארים את ההשפעות חריפה של mecamylamine ואת ההיפוך של תופעות אלה על ידי שתי תרופות אגוניסט.

סוללה בחינה ממוחשבת ללמוד Pharmacodynamic השפעות על מערכת העצבים המרכזית של שימוש בסמים בפיתוח התרופה בשלב מוקדם

Investigating potential pharmacodynamic effects in an early phase of central nervous system (CNS) drug research can provide valuable information for ...

במחקרים שלנו, אנו משתמשים בסוללת בדיקה המורכבת ממספר שיטות נוירופסיכולוגיות ונוירופיזיולוגיות שונות. כל בדיקה רגישה למחלקות שונות של תרופות פעילות של CNS. יתרון מרכזי של טכניקה זו הוא שהיא מאפשרת מדידות חוזרות ונשנות במהלך ימי הלימודים.בדרך זו, אלה בהשפעות ריכוז יחסים ניתן לקבוע. מכיוון שהנתונים מעובדים ומנותחים כמעט מיד, ניתן להשתמש בתוצאות לקבלת החלטות על הסלמת מינון ללא כל עיכוב. כדי להתחיל בהליך זה, הפעל את העוצמה של מחשב סוללת הבדיקה והפעיל את המחשב ואת המסכים.לאחר מכן, מושב הנושא מול מסך המחשב ו ג'ויסטיק. אשר את היד המועדפת על הנושא והתאם את מוט ההיגוי בהתאם. הורה לנושא להחזיק את מוט ההיגוי כעט כשהזרוע מונחת על השולחן.לאחר מכן, הפעל את קובץ ה- Script של הבדיקה באמצעות התוכנית המותקנת. מלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא ומספר מחקר. לאחר מכן, בצע את הבדיקה על-ידי לחיצה על התחל במסך סיוע בבדיקה.נטר את ביצועי הנושא במסך סיוע בבדיקה ועודד את הנושא לשמור על העיגול סביב הנקודה אם הנושא אינו יכול לחרוג מגורם הקושי 2. בשלב זה, לזהות את Canthus החיצוני של העין הימנית. חזור על הליך זה עבור העין השמאלית.ואז לזהות את המקום שבו האלקטרודה הקרקעית, שני סנטימטרים מעל Nasion. ביסודיות לשפשף את האתרים של אלקטרודות העין באמצעות ג'ל ניקוי עור לנגב כותנה למדידה ביו-חשמלית כדי להקטין את מבוי סם העור. היזהר לא לשחית את העור.אבל לא לשפשף ברכות מדי. לאחר מכן, לנגב את שאריות הג'ל עם גזה. יש למרוח שלוש אלקטרודות דבק עצמי באתרים המוכנים.לאחר מכן, לחבר את החוטים אל אלקטרודות העין, שטף עם חיץ. מניחים את היד מאחורי כפתור הלחיצה של האלקטרודה כדי למנוע ממנה לדחוף לתוך העור. לכוון את החוטים לאורך האוזניים מעל הכתף של הנושא כדי למנוע את החוטים לתלות מול העיניים.ואז לחבר את שלושת החוטים במד מבוי סתום האלקטרודה. הפעל את סקריפט הבדיקה באמצעות התוכנית המותקנת ומלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא ומספר לימוד. לאחר מכן התחל את הבדיקה בהוראת Go המופיעה במסך סיוע בבדיקה.עבור EEG Pharmacode הסטנדרטי, האלקטרודות מחוברות לאופניות midsagittal. המיקומים מבוססים על מערכת 10/20. כאן, אנו מציגים את השיטה למנוחת EEG המדינה בעיניים עצומות;אבל פרדיגמות אחרות, כולל פוטנציאל הקשור לאירוע אפשריים גם.בעוד שארבע אלקטרודות מספיקות למקרים רבים, מספר האלקטרודות יכול להיות מגוון, בהתאם לניסוי, עם מקסימום של שלושים ושתיים. כדי לבצע בדיקה חזותית בקנה מידה אנלוגי, הורה לנושא להבקיע את התחושה הנוכחית שלהם באמצעות העכבר כדי לסמן את הקו החזותי המוצג על המסך. הודע לנושא כי הנקודות הקיצוניות ביותר על הקו מייצגות את התחושה הקיצונית ביותר שניתן להעלות על הדעת.התחל את קובץ ה- Script של הבדיקה ומלא את הפרטים המבוקשים, כגון נושא ומספר לימוד. לאחר מכן, הורה לנושא להתחיל את הבדיקה על ידי לחיצה על העכבר. במבחן הגוף, בקשו מהנושא לעמוד מול המחשב עם מרחק של כ-10 ס"מ בין כפות הרגליים לזרועות התלויות לצד הגוף.חבר את המחרוזת שמקורה בפוטנציומטר המובנה במחשב סוללת הבדיקה אל מותניו של הנושא באמצעות קליפ. לאחר מכן, התאם את גובה הטבלה עם המחשב עליה, עד שהמחרוזת אופקית. לאחר מכן, בקשו מהנושא לעצום את עיניו.הפעל את קובץ ה- Script של הבדיקה ומלא את הפרטים המבוקשים. לאחר מכן, התחל את הבדיקה על-ידי לחיצה על התחלת הפעלת דגימת גוף במסך המחשב של סיוע בבדיקה. במבחן הלמידה החזותית והמילולית, הנחה את הנושא, כי במהלך ההצגה החזותית של המילים, הוא או היא צריכים לתת שם למילים כאשר הן מופיעות ולזכור אותן.וזה בסוף הרשימה, זוכר את המילים עם שמות. הפעל את קובץ ה- Script של הבדיקה ומלא את הפרטים המבוקשים. לאחר מכן, הנחה את הנושא לקרוא את ההוראות הכתובות המוצגות על המסך.אמור לנושא שהבדיקה תתחיל כאשר הנושא ילחץ על מקש הרווח. הקלט את המילים שהוזכרו על-ידי לחיצה על המילים שהוזכרו במסך סיוע בבדיקה. מוצג כאן הוא מהלך הזמן של ערכים ממוצעים של שנים עשר נבדקים גברים בריאים לבדיקת מעקב הסתגלות נמדד בנקודות זמן מרובות בעקבות מינהל התרופות.אחוז המסוים כראוי מוצג בציר Y. נקודת זמן לאחר המינון מוצג על ציר X עם תוצאות פלצבו כפול. 10 מיליגרם של תוצאות Mecamylamine, 20 מיליגרם Mecamylamine תוצאות ו 0.5 מיליגרם סקופולמין.סוללת הבדיקה גמישה ו ניתן להתאים אותה לפרופיל תרופה מסוים. ההליך יכול גם להיות משולב עם מדידות פרמקודינמיות אחרות או עם דגימת דם או הערכות רפואיות כמו א.ק.ג. ולחץ דם. זה יכול לענות על שאלות נוספות על בטיחות ופרמקוקינטיקה.סוללת הבדיקה מאפשרת לחוקרים לחקור את החדירה למוח ואת הפעילות הפרמקולוגית של תרכובות חדשות, לא רק במתנדבים בריאים אלא גם בחולים עם הפרעות נוירולוגיות או פסיכיאטריות. לאחר צפייה בסרטון זה, אתה צריך להבין גם כיצד ניתן להשתמש בסוללת בדיקה זו כדי להשיג אמצעים רגישים של סמים משפיע על פני מגוון רחב של תחומים תפקודיים נוירופסיכולוגיים ונוירופיזיולוגיים.

Research

Education

JoVE Journal

JoVE Core

Pharmacology

Neuroscience

Unit 1

Drugs Acting on Autonomic Nervous System: Cholinergic Agonists and Antagonists Agents

Cardiovascular Drugs: Antiarrhythmic and Heart Failure Drugs

SCIENTISTS IN ACTION

Systemic and Local Drug Delivery for Treating Diseases of the Central Nervous System in Rodent Models

תרופות משלוח מערכתית מקומי לטיפול במחלות של מערכת העצבים המרכזית מודלים מכרסמים

Thorough preclinical testing of central nervous system (CNS) therapeutics includes a consideration of routes of administration and agent biodistribution ...

Optic Nerve Transection: A Model of Adult Neuron Apoptosis in the Central Nervous System

עצב הראייה חיתוך רוחב: מודל של אפופטוזיס Neuron למבוגרים במערכת העצבים המרכזית

Retinal ganglion cells (RGCs) are CNS neurons that output visual information from the retina to the brain, via the optic nerve. 
The optic nerve can be ...

Multimodal Imaging of Stem Cell Implantation in the Central Nervous System of Mice

Multimodal הדמיה של השתלת תא גזע במערכת העצבים המרכזית של עכברים

During the past decade, stem cell transplantation has gained increasing interest as primary or secondary therapeutic modality for a variety of diseases, ...

Labeling of Single Cells in the Central Nervous System of Drosophila melanogaster

Labeling of Single Cells in the Central Nervous System of Drosophila melanogaster

תיוג של תאים בודדים במערכת העצבים המרכזית של<em&gt; דרוזופילה melanogaster</em

In this  article we describe how to individually label neurons in the embryonic CNS of Drosophila melanogaster by juxtacellular injection of the ...

An Injury Paradigm to Investigate Central Nervous System Repair in Drosophila

An Injury Paradigm to Investigate Central Nervous System Repair in Drosophila

פרדיגמה פגיעה לחקור תיקון של מערכת עצבים מרכזי ב<em&gt; דרוזופילה</em

An experimental method has been developed to investigate the cellular responses to central nervous system (CNS) injury using the fruit-fly Drosophila. ...

Direct Intraventricular Delivery of Drugs to the Rodent Central Nervous System

משלוח תוך חדרי ישיר של תרופות למערכת העצבים המרכזית מכרסם

Due to an inability to cross the blood brain barrier, certain drugs need to be directly delivered into the central nervous system (CNS). Our lab focuses ...

In vivo Interrogation of Central Nervous System Translatome by Polyribosome Fractionation

In vivo Interrogation of Central Nervous System Translatome by Polyribosome Fractionation

בחקירתו vivo של Translatome מערכת עצבים המרכזי על ידי Polyribosome היפוך חלוק

Multiple processes are involved in gene expression including transcription, translation and stability of mRNAs and proteins. Each of these steps are ...

In vivo Optogenetic Stimulation of the Rodent Central Nervous System

In vivo Optogenetic Stimulation of the Rodent Central Nervous System

בoptogenetic גירוי vivo של מערכת העצבים המרכזית מכרסם

The ability to probe defined neural circuits in awake, freely-moving animals with cell-type specificity, spatial precision, and high temporal resolution ...

Optical Clearing of the Mouse Central Nervous System Using Passive CLARITY

סליקה אופטית של מערכת העצבים המרכזית עכבר שימוש CLARITY הפסיבי

Traditionally, tissue visualization has required that the tissue of interest be serially sectioned and imaged, subjecting each tissue section to unique ...

Quantitative Cell Biology of Neurodegeneration in Drosophila Through Unbiased Analysis of Fluorescently Tagged Proteins Using ImageJ

Quantitative Cell Biology of Neurodegeneration in Drosophila Through Unbiased Analysis of Fluorescently Tagged Proteins Using ImageJ

ביולוגיה של התא כמותית של הקשורים ניוון מוחיים ב דרוזופילה דרך ניתוח לא משוחדת של חלבונים מתויגות Fluorescently באמצעות ImageJ

With the rising prevalence of neurodegenerative diseases, it is increasingly important to understand the underlying pathophysiology that leads to neuronal ...