Name: a computerized test battery to study pharmacodynamic effects on the central nervous system of cholinergic drugs in early phase drug development
Uploaded: 2019-02-11T13:40:00
Duration: 7 min 2 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development at JoVE.com

Авторы имеют без подтверждений.

Авторы не имеют ничего сообщать.

Доказательство эффекта фармакодинамических является ключевым в ранней стадии разработки лекарственных средств, как это гарантирует, что следующий шаг внедрения нового препарата в большее число пациентов34. В случае лекарств, разработанных быть активными в ЦНС, особенно важно показать эффекты, которые указывают проникновения blood - brain барьер35. Даже несмотря на то, что поясничный прокол после того, как предмет получил препарат часто выбирается в качестве прокси для гематоэнцефалический барьер проникновения, это инвазивные и обременительные техника и Кроме того, присутствие препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) не равно активации препарата путем привязки к его ориентация в головном мозге.
Первый этап исследования традиционно являются объемами данных исследованиями, с несколько рядов оценок в быстрой последовательности, чтобы характеризовать фармакокинетические и фармакодинамические профиль нового препарата. Препараты, которые работают в ЦНС могут повлиять на более чем одного домена нейрофизиологические и нейропсихологические, как различные рецепторы расположены часто не только в одном мозга регионе. Основные никотиновых рецепторов, участвующих в познании расположены в префронтальной, мотор и коре entorhinal и с более низкой плотностью, поясной и височной коры, таламуса и базальных ганглиев36. Кроме того одного мозга регионе часто связаны с несколькими другими мозга регионов37.
Таким образом, батарея ядро компьютеризированной тест состоит из набора чувствительных тестов, которые могут быть изменены состав (т.е., тесты можно добавить или удалить из батареи) основанный на ожидаемые последствия ЦНС, чтобы максимизировать вероятность положительных результатов. Эта гибкость позволяет аккумулятор, чтобы быть пригодным для использования в исследованиях с различными видами наркотиков, но и в различных популяциях. Например в исследование нового препарата в небольшой группе 24 больных болезнь Гентингтона (нейродегенеративных расстройств движения), основной тест батареи был обновлен включить тест тонкой двигательных навыков (палец нажатие тест, где в 5 подряд судебные процессы над 10 s каждый пробел должен быть использован с указательным пальцем доминирующей рукой как можно быстрее), как один из признаков болезни Гентингтона беспорядков в тонкой двигательных навыков38. Измерение мелкой моторики в основной тест батареи не входит, но имеет важное значение для изучения потенциальных изменений в двигателе, функционирующих в болезни Гентингтона. Тем не менее основных тестов оставались довольно стабильными со временем, указанием чувствительность батареи для эффектов большое количество наркотиков.
Количество тестов в батарею следует краткое чтобы для нескольких тестирование следующими лекарствами, где тест сессии должны планироваться таким образом, что (предполагаемых) фармакокинетические профиль препарата внимательно следит за. Это приведет к информации о фармакодинамических эффект, совпадая с фармакокинетические процессы поглощения, пик концентрации и отмены препарата, сведения, которые могут быть объединены в фармакокинетических и фармакодинамических модель, которая была также разработаны для протокола, описанных в данном документе29.
В некоторых случаях точный механизм действия исследуемого соединения является не осознана полностью от исследований на животных. За последние два десятилетия основные тесты из компьютерной батареи были использованы для характеристики профиля воздействия большого числа различных исследуемых но также зарегистрированных препаратов, от которых известен механизм действия. Это привело к базе данных конкретных профилей наркотиков, где для различных препаратов с тот же механизм действий, сопоставимых тест батареи профили наблюдаются3. Это позволяет для профиля нового препарата необходимо сравнить профили соединения, из которых известен механизм действия, и если сходство обнаруживается, это может дать понимание механизма действия исследуемого соединения. Тот факт, что для различных соединений с аналогичный механизм действий были определены сопоставимых испытания профилей обеспечивает сильное доказательство для чувствительности основных тестов тест батареи для ЦНС эффекты наркотиков.
Потенциал для повторяемости за короткий период времени следующих медикаментов является жизненно важным для успеха батареи как компьютеризированная тест батареи, описанных в данном документе. CNS однако влиянием эндогенных и экзогенных факторов, тем самым изменяя тема тест производительности39. Это подчеркивает важность стандартизации условий тестовой среды, наряду с другими факторами конкретные темы. Точные условия необходимо поддерживать во время выполнения тестов должны быть указаны в протокол исследования и поддержал равномерно по всем предметам на протяжении всего исследования. Освещение и комнатной температуры должно быть неизменным за период тестирования и количество отвлечение (шум, несколько человек в зале во время тестирования и т.д.) должны быть сведены к минимуму. Другие факторы, которые могут контролироваться являются определенные аспекты жизни такие предметы, как суточный ритм, отдых и усталость, потребление определенного типа продуктов питания и напитков и использование психоактивных веществ.
Кроме того это известный факт, что результатов нейропсихологических тестов может быть под влиянием практики, или обучения эффекты40, особенно памяти испытаний как история и слово список обучение41 (например, VVLT тест). Таким образом особое внимание на выделяемое на количество учебных занятий и выполнения теста.
Другие стандартизированные, компьютеризированной тест батареи были разработаны и широко используются в разработке лекарств, с тех, которые описаны в Egerhazi et al. 22 и Андервуд и др. 23 среди наиболее часто используемых в клинических испытаниях. Как упоминалось ранее, компьютеризированной тест батареи описанные в текущий документ отличается от этих систем в том, что он также включает измерения нейрофизиологических оценок (например, Пупиллометрия, движения глаз, ЭЭГ) с помощью легко дополнения для компьютерной системы, помимо более традиционных нейропсихологических тестов, например тест n обратно (описано в Альварес-Хименес и др. 29). другие системы однако, портативных компьютеров, что делает тестирование на нескольких сайтах осуществимым. В настоящее время созданием компьютеризированной тест батареи, разработанный CHDR не подходит для удобства транспортировки между сайтами. Более Портативная версия (например, ноутбук) был разработан и в настоящее время проверяется. Это позволило бы для тестирования в многоцентровых клинических исследованиях, и возможно даже в доме, например, пациенты, которые не могут посещать для исследования институт из-за проблем мобильности.
Компьютеризированная батарея является гибким батарея, в том смысле, что другие нейропсихологических или физиологические тесты, которые показали, чтобы быть чувствительным к воздействию наркотиков ЦНС могут быть включены в системе. Связанные с событиями потенциалов (ФПЗ)42 являются одним из последних примеров этого процесса: ФПЗ набирают интерес в клинических исследованиях и растет спрос на включение тестов измерения различных ФПЗ в клинических испытаниях. Текущие проверки ФПЗ для внедрения в компьютеризированной тест батареи в настоящее время осуществляется на CHDR.
В резюме стандартизированных, компьютеризированной тест батареи нейрофизиологические и нейропсихологические оценок, описанных в данном документе предназначена для расследования фармакодинамических эффектов ЦНС активных препаратов в ранней стадии разработки лекарственных средств. Основные тесты показали надежно и неоднократно быть чувствительным к воздействию ЦНС, указанием проникновения гематоэнцефалический барьер и фармакологические Активация целевых сайтов в ЦНС.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>NeuroCart general computer hardware</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Amplicon Impact E70 (=computer)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medical insulation transformer</td>
			<td>Thalheimer Trenntransformator</td>
			<td>ERT 230/23/6G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24 inch widescreen</td>
			<td>DELL</td>
			<td>U2412M</td>
			<td>for subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PS2 Mouse</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PS2 Keyboard</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Photocamera</td>
			<td>Canon</td>
			<td>EOS 1100D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EOS utility program</td>
			<td>Canon</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>photocamera software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>17 inch computer screen (research assistant)</td>
			<td>DELL</td>
			<td>1708FP monitor</td>
			<td>for research assistant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USB keyboard (research assistant)</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for research assistant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USB mouse (research assistant)</td>
			<td>DELL</td>
			<td></td>
			<td>for research assistant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NeuroCart general computer software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Windows 7 or higher</td>
			<td>Microsoft</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>E-prime 2.0</td>
			<td>Psychology Software Tools, Inc. (PST)</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>every test has a custom, internally validated script</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG and eye electrodes hardware</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass series Amplifier Systems</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td>amplifier for EEG electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A54</td>
			<td>part of the 15LT ampyfier</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, high-gain, programmable AD amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A94</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td>input box for electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Electrode Impedance Meter</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>F-EZM5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>A/ D converter</td>
			<td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td>
			<td>1401 Mk1 and Mk2</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gold electrodes</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>Fx-E5GH</td>
			<td>EEG electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ambu ECG electrodes</td>
			<td>BlueSensor</td>
			<td>N-OO-s/25</td>
			<td>Eye electrodes</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EC2 cream</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>electrode cream</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nuprep</td>
			<td>Weaver and Company</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>Skin prep gel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG and eye electrodes software</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass link 15 software</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>N.A.</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spike 2</td>
			<td>Cambridge Electronic Design Limited</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>every test has a custom, validated script</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adaptive tracking materials (hard and software)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adaptive tracking joystick</td>
			<td>Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>custom built</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TrackerUSB</td>
			<td>Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK</td>
			<td>N.A.</td>
			<td>Adaptive tracking software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Name</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bodysway hardware</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Posturograph</td>
			<td>Sentech BV</td>
			<td>Celesco SP2 -50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medical insulation transformer</td>
			<td>Thalheimer Trenntransformator</td>
			<td>ERT 230/23/6G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Grass series Amplifier Systems</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A54</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Quad, high-gain, programmable AD amplifier</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15A94</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA</td>
			<td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td>
			<td>15LT</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a computerized test battery to study pharmacodynamic effects on the central nervous system of cholinergic drugs in early phase drug development

Расследование потенциальных фармакодинамических эффектов в ранней стадии исследования наркотиков центральной нервной системы (ЦНС) может предоставить ценную информацию для дальнейшего развития новых соединений. Компьютеризированная и тщательно проверены батареи нейрофизиологические и нейропсихологические испытаний было показано, быть чувствительным, чтобы обнаружить лекарственно индуцированные эффекты несколько новых и существующих соединений. Батарея тестов охватывает основные домены ЦНС, которые показали реагировать на последствия наркотиков и может управляться неоднократно после лекарствами для характеристики профиля концентрации эффект препарата.
Стандартные тесты в батареи являются скачкообразных глаз движения, движения глаз гладкой преследования, Bowdle визуального аналоговой шкале (VAS), облигаций и Лэйдер VAS, sway тела, адаптивной отслеживания визуального словесного обучения и Количественные ЭЭГ (кЭЭГ). Однако тест батареи адаптивный характер, означает, что он может состоять и скорректирована с тестами, подходят для расследования конкретных наркотиков классов, или даже специфических рецепторов.
Показаны последствия новых холинергических препаратов, предназначенных для про когнитивной результаты был трудным. Фармакологических вызов модель является инструментом для раннего доказательство фармакологии. Здесь на рынке наркотиков используется вызвать временное и обратимое симптомы болезни как в здоровых испытуемых, через механизм фармакологического, связанные с болезнью, которая ориентирована как индикация для нового соединения. Батарея тестов был реализован исследовать потенциал никотиновых рецепторов антагонист mecamylamine для использования в качестве модели вызов для холинергических дисфункции, как видно в нейродегенеративных расстройств.
Ухудшение оценки дозы зависимым образом на визуального словесного обучения (VVLT; тест для обучения и памяти способностей) и адаптивной отслеживания теста (мера зрительномоторной управления и возбуждения), в частности, показали, что тест батареи чувствительных показывая острые фармакодинамических эффект после приема анти холинергических препаратов.

Компьютеризированная тест батареи оценок генерировать файлы стандартизированных и электронных данных. Приведена Таблица 1 особенности на значения результатов на тест.
Батарея тестов используется главным образом в ранней фазе клинических наркотиков исследований изучение последствий новых соединений по сравнению с плацебо (не активный) или наркотиков (активные) компаратора. Таким образом фактор «лечение» следует рассматривать в рамках статистического анализа данных. Для большинства тестов, используемых в протоколе, в качестве исходных данных необходимо провести оценку до дозы (т.е., свободной от наркотиков). VVLT может быть выполнена только в один момент времени после дозы (часто точке времени-где высока концентрация препарата), без измерения до дозы, эффекты обучения и вмешательства процесс обучения для предварительной дозы и дозы после используются различные словари. Как большинство тестов выполняется несколько раз после лекарствами характеризовать время профиль эффекты наркотиков, эффект времени следует рассматривать в рамках статистического анализа данных.
В протоколе здесь были проанализированы результаты тестирования с смешанная модель анализа ковариации (ANCOVA) с тема, тема лечения и тема времени как случайные эффекты; и лечение, период обучения и лечение по времени как фиксированных эффектов. Среднее базовое значение одно испытание было принято как залежки, как базовые измерения выполнялись дважды, чтобы предотвратить потери исходных данных, если одна из оценок оказалось недостаточно. Перед реализацией смешанная модель, данные были проверены на нормальность распределения с помощью Q-Q участков. При необходимости, данные будут преобразованы журнала для обеспечения нормального распределения. Анализ проводится с использованием наименее квадрате подход означает (МИС), где, за лечение в анализе оценки среднего рассчитывается по модели (т.е., LSM). LSM-это не так же, как в среднем необработанных данных для лечения, потому что коррекция для базовых имели место, и отсутствующие значения были оценены модели и включены в анализ.
Анализ представлен в LSM диаграмм, которые основаны на оценках анализа и отличаются от среднего графики, основанные на исходных данных время профиля. Как ИКОУЖ не имеют стандартных отклонений, графики, сделаны с 95% доверительный интервал погрешностей. Чтобы избежать переполненности граф, только погрешностей лечения с самым высоким значением показано и лечения с наименьшим значением показаны вниз.
Острые фармакодинамические эффекты одной устной дозы mecamylamine гидрохлорида 10 мг и 20 мг, 15-мин инфузии гидробромида скополамин 0,5 мг, и двойной плацебо (внутрь и внутривенно) показаны в Рисунок 1 (изменение от базовой LSM графа). Как VVLT выполняется только один раз после дозы, VVLT данные отображаются в традиционная блочная диаграмма моды, с различными коробки за лечение (см. Рисунок 2).
Протокол, описанные в этой статье является частью более широкого исследования, описанные в опубликованной литературе опубликованы бумаги29,30 и в прессе. Результаты описанных ниже являются примером результатов двух испытаний компьютерной батареи, 12 здоровых молодых мужчин предметам, в четырех стороннем кросс за дизайн. Для получения более подробной информации об исследовании пожалуйста, смотрите Baakman и др. 30
Как и ожидалось, производительность на адаптивной отслеживания тест (процент правильно считано) отрицательно повлияла администрации холинергических антагонисты mecamylamine и скополамин. Оба mecamylamine 20 мг и 0,5 мг скополамин лечения значительно ухудшилась по сравнению с плацебо администрации оценка. Общий эффект лечения был F = (3,33) 43,25, p < 0,0001, mecamylamine 20 мг оценкам разница была -2.06% правильно отслеживать (95% доверительный интервал [ДИ]:-3.97, = -0.15) с p = 0.0355 и скополамин оценкам разница был-10.4 правильно считано % (95% доверительный интервал [ДИ]:-12.4,-8.39) с p < 0,0001.
При взгляде на VVLT, осуществляется после после дозы в 3,5 ч для немедленного отозвания испытания и + 5 h для задержки и признания испытания, все процедуры индуцированной беднее производительности (то есть, меньше вспомнил слова) на третье испытание немедленного отозвания и задержка отзыва суда (общий эффект лечения был F = (3,33) 15.17, p < 0,0001 для разбирательства третьим немедленного отозвания и F = (3,34) 9,98, p < 0,0001 задержка отзыва судебного разбирательства). Две дозы на уровне mecamylamine показал, что дозы связанные эффект в том, что доза в 20 мг показал больше снижение общего числа правильно напомнил по сравнению с плацебо, чем доза 10 мг, по сравнению с плацебо. Для третьего судебного разбирательства немедленного отозвания, результаты являются: на среднем-2.7 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 для администрации mecamylamine 10 мг, а также на среднем-3.6 слова (95% ДИ: числа -5,9,-1.4), p = 0,0025 для 20 мг mecamylamine администрации. Задержка отзыва судебного разбирательства, результаты являются: на среднем -3,1 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-5.8, -0.4), p = 0.0259 для администрации mecamylamine 10 мг, а также на среднем-3.8 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-6.4, -1,2), p = 0.0051 для администрации mecamylamine 20 мг. Администрация скополамин 0,5 мг показал еще более негативное воздействие на слово напомнить: на среднем-7.7 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-10.1,-5.4), p < 0,0001 третьего судебного разбирательства немедленного отозвания и на среднем-7.1 слова (95% доверительный уровень интервал [ДИ]:-9.8, -4,5), p < 0,0001 задержка отзыва судебного разбирательства, все по сравнению с плацебо.
Администрация скополамин в здоровых испытуемых известно вызвать большое негативное воздействие на когнитивных тестов результаты, как например было описано в крупное исследование в 90 здоровых мужчин субъектов6. Выше описанные результаты показывают, что испытания компьютеризированной батареи также смогли показать этот значительный анти когнитивных эффект 0,5 мг внутривенно ведении скополамин. Что касается отправления mecamylamine литература сообщает, что снижение дозы до 20 мг вызывают негативные последствия на когнитивных тестов результаты31,,3233, даже несмотря на то, что фактический эффект гораздо меньше по сравнению с влияние скополамин30, который также видно из результатов в настоящем Протоколе.
Эти результаты показывают, что тесты из компьютеризированной тест батареи чувствительны к Показать острый фармакодинамических эффектов после одного администраций исследуемых анти холинергических препаратов. Тесты можно дифференцировать между администрацией плацебо и наркотиков, и более важно, можно различать антагонистом мускариновых скополамин и никотиновой антагонист mecamylamine. Эти эффекты являются неоднократно показано несколько тестов, видно из статистических результатов и аналогичные графики с результатами тестов (данные, представленные в Baakman et al. 30).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig1.jpg"> Рисунок 1: эффект плацебо, устные 10 мг и 20 мг mecamylamine и скополамин внутривенного введения 0,5 мг на адаптивной отслеживания тест в 12 здоровых молодых мужчин. Время курса среднее значений (и SD на высокие и низкие ноты) для адаптивной отслеживания испытания, измеренные на несколько моментов времени после введения препарата (при t = 0), изменить базовые данные для 12 здоровых мужчин субъектов. Процент правильно отслеживать это представлено на оси y, момент времени после дозы представлена на оси x, с двойной плацебо (внутрь и внутривенно) результаты (серый круг), 10 мг mecamylamine результаты (пурпурный квадратных), 20 мг mecamylamine результаты (зеленый треугольники) и 0,5 мг скополамин (Голубые бриллианты). Этот показатель был изменен с Baakman и др. 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig1large.jpg" target="_blank">Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig2.jpg"> Рисунок 2: эффект плацебо, устные 10 мг и 20 мг mecamylamine и скополамин внутривенного введения 0,5 мг на тест визуального словесного обучения в 12 здоровых молодых мужчин. Boxplot результаты VVLT отложено признания суда (рисунок слева) и третий немедленного отозвания судебного разбирательства, с количество правильно вспомнил слова на оси y и лечения на оси x, 12 здоровых мужчин субъектов. Общий эффект лечения показана в левом нижнем углу, p-значения отдельных контрастов лечения, по сравнению с плацебо изображаются средствами на звездочки (*). Медиана представляет толстая черная линия в поле. Среднее представлена красный ам '. Серые круги представляют точки фактических данных (то есть, замечания). Этот показатель был изменен с Baakman и др. 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig2large.jpg" target="_blank">Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.</a>

Watch this Scientific Journal Video about A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development at JoVE.com

A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development

Проверяемое компьютерной батареи нейрофизиологические и нейропсихологические тестов используется для изучения фармакодинамических эффектов на центральной нервной системы недавно разработанных препаратов в ранней стадии развития. Чтобы продемонстрировать тест батареи, описаны острые последствия mecamylamine и обращения вспять этих эффектов две агонист наркотики.

Компьютеризированная тест батареи для изучения фармакодинамических эффектов на центральной нервной системы холинергических препаратов в ранней стадии разработки лекарственных средств

Investigating potential pharmacodynamic effects in an early phase of central nervous system (CNS) drug research can provide valuable information for ...

В наших исследованиях мы используем тестовую батарею, которая состоит из нескольких различных нейропсихологических и нейрофизиологических методов. Каждый тест чувствителен к различным классам активных препаратов ЦНС. Основным преимуществом этого метода является то, что он позволяет повторные измерения в течение учебных дней.Таким образом, те, в концентрации эффекты отношений могут быть определены. Поскольку данные обрабатываются и анализируются почти сразу, результаты могут быть использованы для принятия решений об эскалации дозы без каких-либо задержек. Чтобы начать эту процедуру, включите питание испытательного аккумулятора компьютера и включите компьютер и экраны.Затем поместите предмет перед экраном компьютера и джойстиком. Подтвердите предпочтительную руку предмета и соответствующим образом отрегулируйте джойстик. Поручите субъекту держать джойстик в качестве пера с рукой, опирающейся на стол.Впоследствии запустите тестовый скрипт через установленную программу. Заполните запрошенную специфику, такую как номер предмета и исследования. Далее выполните тест, нажав на старт на экране test Assistance.Мониторинг производительности предмета на экране помощи тестированию и поощрять тему держать круг вокруг точки, если объект не может превышать фактор сложности два. На этом этапе определите внешний canthus правого глаза. Повторите эту процедуру для левого глаза.Затем определите место, где находится наземный электрод, на два сантиметра выше Насиона. Тщательно протрите участки электродов глаза с помощью геля для очищения кожи от хлопка для биоэлектрических измерений, чтобы уменьшить риск для кожи. Будьте осторожны, чтобы не абрад кожи.Но не руб слишком мягко. После этого протрите остаточный гель марлей. Нанесите три самоклеясь электрода на подготовленные участки.После этого соедините провода с электродами глаза, промытые буфером. Поместите руку за кнопку нажатия электрода, чтобы предотвратить его нажатие на кожу. Напрямую провода вдоль ушей через плечо субъекта, чтобы предотвратить провода от висит перед глазами.Затем подключите три провода в электроде impedance метр. Запустите тестовый сценарий через установленную программу и заполните запрошенные особенности, такие как номер предмета и исследования. Затем начните тест по инструкции Go, которая появится на экране test Assistance.Для стандартного ЭЭГ Фармакода электроды прикрепляются к среднему сагиттальным проводам. Локации основаны на системе 10/20. Здесь мы представляем метод отдыха состояние ЭЭГ с закрытыми глазами; но возможны и другие парадигмы, в том числе связанные с событиями потенциалы.В то время как четыре электрода достаточны для многих случаев, количество электродов может быть разнообразным, в зависимости от эксперимента, максимум тридцать два. Для выполнения визуального, аналогового теста масштаба, поручить субъекту забить их текущее чувство с помощью мыши, чтобы отметить визуальный вдоль линии, представленной на экране. Сообщите субъекту, что самые экстремальные точки на линии представляют собой самое экстремальное ощущение, которое только можно себе представить.Запустите тестовый сценарий и заполните запрошенные особенности, такие как номер предмета и исследования. Затем поручите субъекту начать тест, нажав на мышь. В тесте на влияние тела попросите субъекта стоять перед компьютером на расстоянии между ногами около 10 сантиметров и руками, висящими рядом с телом.Прикрепите строку, которая исходит от potentiometer встроенный в компьютер батареи испытания на талии субъекта с помощью клипа. Затем отрегулируйте высоту стола с помощью компьютера, пока строка не будет горизонтальной. После этого попросите субъекта закрыть глаза.Запустите тестовый сценарий и заполните запрошенную специфику. Затем начните тест, нажав на начало сессии выборки тела на экране компьютера Test Assistance. В визуальном, словесном тесте обучения, проинструктировать субъекта, что во время визуального представления слов, он или она должны назвать слова, когда они появляются и помнить их.И что в конце списка, вспомнить слова с именами. Запустите тестовый сценарий и заполните запрошенную специфику. После этого поручите субъекту прочитать письменные инструкции, отображаемые на экране.Сообщите субъекту, что тест начнется, когда субъект нажимает на планку Space. Завехать отозванные слова, нажав на отозванные слова на экране Test Assistance. Здесь показан ход времени средних значений двенадцати здоровых мужских испытуемых для адаптивного теста слежения, измеренного в нескольких точках времени после введения препарата.Процент правильно отслеживаемого представлен на оси Y. Точка времени после дозы представлена на оси X с двойными результатами плацебо. 10 миллиграммов результатов мекамиламина, 20 миллиграммов результатов мекамиламина и 0,5 миллиграмма скополамина.Испытательная батарея является гибкой и может быть скорректирована под определенный профиль препарата. Процедура также может быть объединена с другими фармакодинамическими измерениями или с отбором проб крови или медицинскими оценками, такими как ЭКГ и кровяное давление. Это может ответить на дополнительные вопросы о безопасности и фармакокинетики.Тестовая батарея позволяет исследователям исследовать проникновение мозга и фармакологическую активность новых соединений не только у здоровых добровольцев, но и у пациентов с неврологическими или психическими расстройствами. После просмотра этого видео, вы должны иметь хорошее понимание того, как этот тест батареи могут быть использованы для получения чувствительных мер наркотиков влияет на широкий спектр нейропсихологических и нейрофизиологических функциональных областях.

Research

Education

JoVE Journal

JoVE Core

Pharmacology

Neuroscience

Unit 1

Drugs Acting on Autonomic Nervous System: Cholinergic Agonists and Antagonists Agents

Cardiovascular Drugs: Antiarrhythmic and Heart Failure Drugs

SCIENTISTS IN ACTION

Systemic and Local Drug Delivery for Treating Diseases of the Central Nervous System in Rodent Models

Системное и местное доставки лекарств для лечения заболеваний центральной нервной системы у грызунов Модели

Thorough preclinical testing of central nervous system (CNS) therapeutics includes a consideration of routes of administration and agent biodistribution ...

Optic Nerve Transection: A Model of Adult Neuron Apoptosis in the Central Nervous System

Оптические Перерезка Нервные: Модель взрослых апоптоза нейронов в центральной нервной системе

Retinal ganglion cells (RGCs) are CNS neurons that output visual information from the retina to the brain, via the optic nerve. 
The optic nerve can be ...

Multimodal Imaging of Stem Cell Implantation in the Central Nervous System of Mice

Мультимодальные изображений имплантации стволовых клеток в центральной нервной системе мышей

During the past decade, stem cell transplantation has gained increasing interest as primary or secondary therapeutic modality for a variety of diseases, ...

Labeling of Single Cells in the Central Nervous System of Drosophila melanogaster

Labeling of Single Cells in the Central Nervous System of Drosophila melanogaster

Маркировка отдельных клеток в центральной нервной системе<em&gt; Дрозофилы</em

In this  article we describe how to individually label neurons in the embryonic CNS of Drosophila melanogaster by juxtacellular injection of the ...

An Injury Paradigm to Investigate Central Nervous System Repair in Drosophila

An Injury Paradigm to Investigate Central Nervous System Repair in Drosophila

Травма Paradigm по расследованию центральной нервной системы в ремонт<em&gt; Drosophila</em

An experimental method has been developed to investigate the cellular responses to central nervous system (CNS) injury using the fruit-fly Drosophila. ...

Direct Intraventricular Delivery of Drugs to the Rodent Central Nervous System

Прямая Внутрижелудочковая поставке лекарственных препаратов грызунов центральной нервной системы

Due to an inability to cross the blood brain barrier, certain drugs need to be directly delivered into the central nervous system (CNS). Our lab focuses ...

In vivo Interrogation of Central Nervous System Translatome by Polyribosome Fractionation

In vivo Interrogation of Central Nervous System Translatome by Polyribosome Fractionation

В естественных условиях допроса центральной нервной системы Translatome по Polyribosome фракционирования

Multiple processes are involved in gene expression including transcription, translation and stability of mRNAs and proteins. Each of these steps are ...

In vivo Optogenetic Stimulation of the Rodent Central Nervous System

In vivo Optogenetic Stimulation of the Rodent Central Nervous System

В естественных условиях Optogenetic возбуждение нервной системы грызунов Центральной

The ability to probe defined neural circuits in awake, freely-moving animals with cell-type specificity, spatial precision, and high temporal resolution ...

Optical Clearing of the Mouse Central Nervous System Using Passive CLARITY

Оптический Клиринговый нервной системы мыши Центральной использованием пассивных ЯСНОСТИ

Traditionally, tissue visualization has required that the tissue of interest be serially sectioned and imaged, subjecting each tissue section to unique ...

Quantitative Cell Biology of Neurodegeneration in Drosophila Through Unbiased Analysis of Fluorescently Tagged Proteins Using ImageJ

Quantitative Cell Biology of Neurodegeneration in Drosophila Through Unbiased Analysis of Fluorescently Tagged Proteins Using ImageJ

Количественные клеточной биологии нейродегенеративные у дрозофилы путем объективного анализа дневно тегами белков с помощью ImageJ

With the rising prevalence of neurodegenerative diseases, it is increasingly important to understand the underlying pathophysiology that leads to neuronal ...