Name: differential effects of lipid-lowering drugs in modulating morphology of cholesterol particles
Uploaded: 2017-11-10T15:00:00
Duration: 9 min 15 s
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यह काम एक Plaxgen अनुसंधान द्वारा वित्त पोषित किया गया था एसएम (PLX-१००८) को संमानित किया अनुदान । आईआरबी की मंजूरी के तहत atherosclerosis विषयों से सीरम के नमूनों को इकट्ठा करने के लिए हम पालो ऑल्टो मेडिकल रिसर्च फाउंडेशन रिसर्च इंस्टीट्यूट को धन्यवाद देते हैं ।

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Dr. Madasamy Plaxgen, Inc से अनुदान सहायता प्राप्त है और एक प्रतिस्पर्धा वित्तीय हित है । अंय लेखकों को कोई होड़ वित्तीय हितों का खुलासा किया है ।

सामांय में, VLDL, एलडीएल, और रक्त परिसंचरण में एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों के वितरण और कार्यात्मक गुण मुख्य रूप से चयापचय, आनुवंशिक, महामारी विज्ञान, सेलुलर, और प्लाज्मा कारकों द्वारा निर्धारित कर रहे हैं22,23. वर्तमान अध्ययन में, बफर में लिपिड संशोधित दवाओं के प्रभाव की जांच से पता चला कि अत्यधिक lipophilic दवाओं जैसे ezetimibe, lovastatin, simvastatin, और atorvastatin कोलेस्ट्रॉल कणों की आकृति विज्ञान पर एक उच्च स्तर की जटिलता प्रेरित उच्च हाइड्रोफिलिक rosuvastatin और fluvastatin दवाओं के साथ मनाया निचले स्तर प्रभाव की तुलना में । इन परिणामों को हमारे पिछले एक गैर एंजाइमी तंत्र का वर्णन के साथ अच्छे समझौते में है statins के आधारित प्रभाव मॉडुलन में एलडीएल और एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों गठन बफर और सीरम नमूने में21. तदनुसार, वर्तमान अध्ययन से परिणाम ezetimibe, नियासिन, fibrate, और ओमेगा-3 फैटी एसिड दवाओं है कि कोलेस्ट्रॉल कण गठन नियमन में एक प्रत्यक्ष भूमिका निभा सकता है की कार्रवाई के एक गैर एंजाइमी तंत्र का पता चला । यह संभव है कि दवाओं और कोलेस्ट्रॉल समुच्चय के बीच बातचीत के बड़े आकार के विधानसभा कोलेस्ट्रॉल कणों की ओर जाता है कि 2-60µm2, प्रदर्शन गोलाकार और रैखिक कतरा morphologies हैं ।
इसके अलावा, शुद्ध लिपोप्रोटीन कणों का उपयोग कर प्राप्त परिणामों कोलेस्ट्रॉल समुच्चय और VLDL, एलडीएल सहित प्लाज्मा कारकों के बीच बातचीत का सुझाव है, और एचडीएल प्रोटीन कि रचनाओं और कोलेस्ट्रॉल के रूपात्मक गुणों को बदल सकता है कणों. दवा उपचार के परिणाम शुद्ध लिपोप्रोटीन कणों को शामिल एक उच्च स्तर पर दवा प्रभाव VLDL कणों गठन पर उनके प्रभाव की तुलना में संकेत दिया एलडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों गठन पर मनाया. lovastatin, simvastatin, और ezetimibe दवाओं समर्थक दवाओं के रूप में इस्तेमाल किया गया और परख में उनकी खुराक शारीरिक सांद्रता से अधिक हो सकता है ।
दिलचस्प है, सीरम नमूनों की स्क्रीनिंग VLDL, एलडीएल, और एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों के गठन, रैखिक आकार का एलडीएल और एचडीएल कणों के संरचनाओं पर विशेष रूप से उनके प्रभाव के प्रोफाइल बदलने पर दवा प्रभाव के रूपांतरों दिखाया । इन दवाओं में रैखिक आकार का एलडीएल और एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों गठन दोनों डिसलिपिडेमिया और उम्र में सामान्य सीरम नमूने मिलान में कमी प्रेरित किया । दवा प्रभाव रेखीय आकार के कणों के गठन को कम करने पर मनाया simvastatin, ezetimibe, lovastatin, और नियासिन में उच्च था । गोलाकार और रैखिक किनारा morphologies के साथ कोलेस्ट्रॉल कणों की पहचान सामान्य और डिसलिपिडेमिया सीरम नमूनों में पता चलता है कि समान morphologies के साथ कणों में vivo शर्तों में फार्म कर सकते हैं. पिछले अध्ययनों से मानव और ApoE के atherosclerotic सजीले टुकड़े में डिस्क और सुई की तरह कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टल की उपस्थिति की पहचान की है-/ और LDLR-/ चूहों मॉडल24,25,26 ,27,28.
रक्त में घूम एचडीएल कणों एक विषम मिश्रण के रूप में मौजूद है और कार्यात्मक गतिविधि के साथ साथ छोटे और बड़े आकार एचडीएल कणों के स्तर पर रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन के माध्यम से अपने कार्डियो सुरक्षात्मक प्रभाव डालती करने के लिए महत्वपूर्ण कारक हैं मार्ग२९,३०. हाल के अध्ययनों से कोलेस्ट्रॉल समाप्ति, विरोधी सूजन, विरोधी थ्रोम्बोटिक, और विरोधी oxidative के रूप में कई जैविक कार्यों में उनकी भूमिका elucidating के लिए एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कण उपभागों की पहचान के महत्व पर प्रकाश डाला है31 . इसके अलावा, अध्ययनों की एक संख्या प्लाज्मा1,5,21में एचडीएल के मध्यम स्तर को बढ़ाने में लिपिड कम चिकित्सा के प्रभाव की सूचना दी है । तदनुसार, इस अध्ययन से परिणाम कोलेस्ट्रॉल कणों की रूपात्मक सुविधाओं पर नए अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं । विशेष रूप से, डिसलिपिडेमिया विषयों के सीरम नमूनों में रैखिक आकार एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों के एक उच्च स्तर का पता लगाने के लिए कि वे दोनों निदान और रोगियों में लिपिड को संशोधित करने के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए विश्वसनीय मार्कर हो सकता है पता चलता है. हालांकि, आगे की जांच के लिए बड़ी नैदानिक नमूनों का उपयोग करने के लिए बेहतर अलग morphologies और सीवीडी के लिए उनके सहयोग के साथ कोलेस्ट्रॉल कणों को समझने की आवश्यकता है ।
कोलेस्ट्रॉल कणों की विधानसभा पर दवा प्रभाव की जांच के लिए पट्टिका सरणी परख में, हम प्रतिदीप्ति के 2 µ जी इस्तेमाल किया कोलेस्ट्रॉल समुच्चय और 5 µ गोफ प्रत्येक दवा क्योंकि: (1) दवाओं प्रतियोगी दोनों प्रतिदीप्ति लेबल कोलेस्ट्रॉल के लिए बाध्य और अंतर्जात लिपिड सीरम नमूनों में मौजूद; (2) प्रत्येक नमूने से, हम ५,००० करने के लिए १०,००० कोलेस्ट्रॉल कणों कि बड़े आकार और आकार से लेकर ~ 2-60µ2 में इकट्ठे कर रहे हैं हासिल कर लिया; (3) हम सीरम दवाओं के साथ मशीन के नमूनों के बीच दवा की प्रतिक्रिया की एक विस्तृत विविधताओं मनाया (खुराक ३०० 5 µ जी को एनजी) और उनमें से ~ 1-5% उच्च खुराक के साथ मशीन कोलेस्ट्रॉल कणों के गठन के प्रोफ़ाइल में कोई जासूसी परिवर्तन दिखाया; और (4) कोलेस्ट्रॉल समुच्चय और लिपिड कम दवाओं के बीच बातचीत एक गैर एंजाइमी प्रक्रिया द्वारा मध्यस्थता है । इसलिए, परख में इस्तेमाल किया एजेंट की सांद्रता उनके शारीरिक स्तर से अधिक हो सकता है ।
अंत में, हम सफलतापूर्वक एक इन विट्रो इमेजिंग विधि के लाभ का प्रदर्शन किया है लिपिड के एक व्यापक स्पेक्ट्रम के प्रभाव का निर्धारण करने के लिए इस अध्ययन में वर्णित-आकृति विज्ञान और कोलेस्ट्रॉल की संरचना मॉडुलन पर-कम दवाओं कणों. visualizing और छवि विश्लेषण एल्गोरिदम का एक नक्षत्र को रोजगार के द्वारा लिपिड कणों की आकृति विज्ञान को बढ़ाता के दृष्टिकोण दोनों atherosclerosis के निदान में मदद कर सकते है और रोगियों में लिपिड कम चिकित्सा के परिणामों का मूल्यांकन करने के लिए ।

कई नैदानिक अध्ययन कम घनत्व लिपो के प्लाज्मा स्तर को कम करने में लिपिड कम दवाओं के लाभकारी प्रभाव का प्रदर्शन किया है (एलडीएल) कोलेस्ट्रॉल और उच्च घनत्व लिपोप्रोटीन (एचडीएल) कोलेस्ट्रॉल, में वृद्धि के मध्यम स्तर को कम करने के लिए जो atherosclerosis-संबंधित प्रतिकूल हृदय घटनाओं1,2,3,4,5के प्राथमिक और माध्यमिक दोनों घटनाओं को रोकता है । Statins, HMG-CoA रिडक्टेस एंजाइम अवरोधकों के एक समूह, जिगर में ब्लॉक अंतर्जात कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण कि बारी नेतृत्व में रक्त6में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर कम घूम करने के लिए,7. इसी तरह, नियासिन के लिपिड कम प्रभाव hepatocyte diacylglycerol acyltransferase-2, एक प्रमुख जिगर एंजाइम ट्राइग्लिसराइड संश्लेषण8में शामिल की अपनी प्रत्यक्ष और गैर प्रतिस्पर्धी निषेध द्वारा मध्यस्थता की है. तुलनात्मक रूप से, ezetimibe नीमन के लिए बाध्यकारी द्वारा exogenous कोलेस्ट्रॉल के अवशोषण को सीमित करके एलडीएल के प्लाज्मा स्तर को कम कर देता है-C1 की तरह 1 (NPC1L1) प्रोटीन छोटी आंत की उपकला कोशिकाओं में स्थित9. फेनोफ़िब्रते, एक और लिपिड कम करने की दवा, काफी ट्राइग्लिसराइड्स के प्लाज्मा सांद्रता कम कर देता है और यह भी मामूली peroxisome proliferator के माध्यम से एलडीएल कोलेस्ट्रॉल-सक्रिय रिसेप्टर्स मार्ग10घटाता है । इसके अलावा ओमेगा-3 फैटी एसिड की सूचना दी जाती है जो एंटी-atherosclerotic को एलडीएल11के प्लाज्मा लेवल को कम करने की अपनी क्षमता के कारण प्रभावित करती है ।
लिपिड कम दवाओं, एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को कम करने पर अपने प्राथमिक प्रभाव के अलावा, एचडीएल स्तर को बढ़ाने, endothelial कार्यों में सुधार, सूजन को कम करने, और प्लेटलेट बाधा सहित लाभकारी pleiotropic प्रभाव की एक संख्या है समुच्चय12,13,14। हालांकि, एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के कणों को बढ़ाने और उनकी संरचनात्मक सुविधाओं को संशोधित करने में इन दवाओं का अंतर्निहित तंत्र पूरी तरह से समझ में नहीं आता । चूंकि इन दवाओं व्यापक रूप से atherosclerosis से संबंधित हृदय रोगों (सीवीडी) के इलाज के लिए निर्धारित कर रहे हैं, यह आगे रूपात्मक सुविधाओं और लिपिड कणों के वितरण का निर्धारण करने में उनकी संभव भूमिकाओं की जांच करने के लिए आवश्यक है । मानव प्लाज्मा lipidome लगभग ६०० अलग लिपिड और 22 विभिंन आकार, आकार, घनत्व, और रचनाओं में मौजूद है कि कोलेस्ट्रॉल के विभिंन आणविक प्रकार के होते है15,16,17 . ऐसे अल्ट्रा-केंद्रापसारक, एनएमआर, और ढाल जेल ट्रो के रूप में विश्लेषणात्मक तरीके एलडीएल और एचडीएल कणों और उनके उप अंश18,19की विशेषता के लिए प्रयोग किया जाता है । हालांकि, इन पद्धतियों के आवेदन के लिपिड कणों की आकृति विज्ञान और विधानसभा में दवाओं के प्रभाव का निर्धारण करने के उद्देश्य से अध्ययन करने के लिए सीमित है । प्रवाह cytometer आधारित पट्टिका सरणी एक कार्यात्मक जैव रासायनिक पता लगाने और सीरम व्युत्पंन लिपिड और amyloid पट्टिका कणों के दृश्य के लिए विकसित की परख है20। इस अध्ययन में वर्णित इन विट्रो इमेजिंग विधि के फायदे में परिवर्तन आकृति विज्ञान और बफर और सीरम नमूनों में कोलेस्ट्रॉल कणों के वितरण में लिपिड-नियमन दवा प्रभाव की पहचान सक्षम करें ।

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>TopFluor fluorescent cholesterol</td>
			<td>Avanti Polar lipids</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>simvastatin (pro-drug)</td>
			<td>Cayman Chemicals</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>lovastatin (pro-drug)</td>
			<td>Cayman Chemicals</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>rosuvastatin</td>
			<td>Cayman Chemicals</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>atorvastatin</td>
			<td>Cayman Chemicals</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fluvastatin</td>
			<td>Cayman Chemicals</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ezetimibe (pro-drug)</td>
			<td>Cayman Chemicals</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Niacin</td>
			<td>MilliporeSigma</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fibrate</td>
			<td>MilliporeSigma</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>omega-3 fatty acid</td>
			<td>MilliporeSigma</td>
			<td></td>
			<td>store 100 &#181;l aliquots at -20 &#176;C</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>purified VLDL proteins/particles</td>
			<td>Lee Bio</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>purified LDL proteins/particles</td>
			<td>Lee Bio</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>purified HDL proteins/particles</td>
			<td>Lee Bio</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Human age-matched serum</td>
			<td>Dx Biosamples</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Human atherosclerosis serum</td>
			<td>Bioserve</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Human normal serum</td>
			<td>Stanford Blood center</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>LDL measurement reagent pack</td>
			<td>Roche Diangostics</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HDL measurement reagent pack</td>
			<td>Roche Diangostics</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Total cholesterol measurment</td>
			<td>Roche Diangostics</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>96-well microtitre plates</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triglycerides measrument</td>
			<td>Roche Diangostics</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Amnis Imaging Flow cytometer</td>
			<td>Amnis Inc</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>IDEAS image analysing software</td>
			<td>Amnis Inc</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chemistry Analyzer-1, ChemWel 2902</td>
			<td>Awarness Technology</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chemistry Analyzer-2, Intergra 400</td>
			<td>Roche Diangostics</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

differential effects of lipid-lowering drugs in modulating morphology of cholesterol particles

लिपिड कम दवाओं के साथ डिसलिपिडेमिया रोगियों का उपचार कम घनत्व लिपो (एलडीएल) स्तर में एक महत्वपूर्ण कमी की ओर जाता है और उच्च घनत्व लिपोप्रोटीन (एचडीएल) प्लाज्मा में कोलेस्ट्रॉल में वृद्धि के मध्यम स्तर के लिए एक कम है । फिर से, कोलेस्ट्रॉल कणों की आकृति विज्ञान और वितरण में फेरबदल में इन दवाओं की एक संभावित भूमिका खराब समझ है । यहाँ, हम कोलेस्ट्रॉल के संयोजन में पट्टिका सरणी विधि का उपयोग कर इमेजिंग प्रवाह cytometry के साथ रूपात्मक सुविधाओं का नियमन करने में लिपिड कम दवा प्रभाव का इन विट्रो मूल्यांकन का वर्णन. कोलेस्ट्रॉल कणों की छवि विश्लेषण संकेत दिया कि lovastatin, simvastatin, ezetimibe, और atorvastatin दोनों गोलाकार और रैखिक किनारा के आकार का कणों के गठन के लिए प्रेरित, जबकि नियासिन, fibrates, fluvastatin, और rosuvastatin प्रेरित केवल गोलाकार के आकार के कणों का गठन । अगले, शुद्ध बहुत कम घनत्व लिपोप्रोटीन (VLDL) और एलडीएल इन दवाओं के साथ मशीन के कणों की आकृति विज्ञान और कोलेस्ट्रॉल कण उपजनसंख्या की छवि बनावट में परिवर्तन दिखाया । इसके अलावा, ५० सीरम के नमूनों की स्क्रीनिंग डिसलिपिडेमिया के साथ विषयों में रैखिक आकार एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों की एक उच्च स्तर की उपस्थिति का पता चला (मतलब १८.३%) की तुलना में आयु-मिलान सामान्य (११.१%) नमूनों का मतलब. हम भी लिपिड के आकार का एलडीएल और एचडीएल कोलेस्ट्रॉल कणों के नमूनों में गठन रैखिक कम करने पर दवा के प्रभाव में काफी बदलाव मनाया । इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि लिपिड कम दवाओं, उनके सेल मध्यस्थता hypolipidemic प्रभाव के अलावा, सीधे कार्रवाई की एक गैर एंजाइमी तंत्र द्वारा कोलेस्ट्रॉल कणों की आकृति विज्ञान मिलाना हो सकता है. इन परिणामों के परिणामों के लिए atherosclerosis के निदान को सूचित करने की क्षमता है और इष्टतम लिपिड कम चिकित्सा की भविष्यवाणी ।

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Differential Effects of Lipid-lowering Drugs in Modulating Morphology of Cholesterol Particles

लिपिड कोलेस्ट्रॉल कणों के मॉडुलन आकृति विज्ञान में कम करने दवाओं की विभेदक प्रभाव

इस अध्ययन का उद्देश्य कोलेस्ट्रॉल कणों की आकृति विज्ञान का नियमन करने में इन विट्रो लिपिड कम दवा प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए किया गया था । लिपिड कम दवाओं की तुलना कोलेस्ट्रॉल कणों की रूपात्मक सुविधाओं नियमन में उनके प्रभाव में भिन्नता का पता चला.

Treatment of dyslipidemia patients with lipid-lowering drugs leads to a significant reduction in low-density lipoproteins (LDL) level and a low to ...

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