Name: a rat model of mild intrauterine hypoperfusion with microcoil stenosis
Uploaded: 2018-01-07T14:00:00
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この作品は、日本学術振興会、CNRS、日本学術振興会科研費助成番号 26860858、ナリシゲ神経科学研究助成の年度 2013年研究交流によって支えられました。有用な議論、夫妻真理子原田芝と塩谷恭子に感謝します。優れたテクニカル サポート恵美田中律子真希、睦坂本マリ古田をありがとうございます。

実験動物の世話と国立脳と循環器病センター、吹田、日本の利用委員会によって承認されたプロトコルに従ってすべての実験を行った。
1. 動植物 MIUH 手術のための材料を準備しなさい
<ol><li>17、妊娠日タイミング妊娠ラットを準備、すなわち胚日 17 (E17)。ダムの平均体重が 307.0 ± 40.7 g (平均 ± SD、 n = 9)。</li>
	<li>金属マイクロ コイル; を準備します。内径 0.24 mm?...

<ol>
	<li>Ohshima, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mild+intrauterine+hypoperfusion+reproduces+neurodevelopmental+disorders+observed+in+prematurity.">Mild intrauterine hypoperfusion reproduces neurodevelopmental disorders observed in prematurity.</a> Sci Rep. 6, 39377 (2016).</li><li>Anderson, P., Doyle, L. W., Victorian Infant Collaborative Study, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neurobehavioral+outcomes+of+school-age+children+born+extremely+low+birth+weight+or+very+preterm+in+the+1990s.">Neurobehavioral outcomes of school-age children born extremely low birth weight or very preterm in the 1990s.</a> JAMA. 289 (24), 3264-3272 (2003).</li><li>Levine, T. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Early+childhood+neurodevelopment+after+intrauterine+growth+restriction:+a+systematic+review.">Early childhood neurodevelopment after intrauterine growth restriction: a systematic review.</a> Pediatrics. 135 (1), 126-141 (2015).</li><li>Sucksdorff, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preterm+Birth+and+Poor+Fetal+Growth+as+Risk+Factors+of+Attention-Deficit/+Hyperactivity+Disorder.">Preterm Birth and Poor Fetal Growth as Risk Factors of Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder.</a> Pediatrics. 136 (3), e599-e608 (2015).</li><li>Volpe, J. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+injury+in+premature+infants:+a+complex+amalgam+of+destructive+and+developmental+disturbances.">Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances.</a> Lancet Neurol. 8 (1), 110-124 (2009).</li><li>Nardozza, L. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fetal+growth+restriction:+current+knowledge.">Fetal growth restriction: current knowledge.</a> Arch Gynecol Obstet. 295 (5), 1061-1077 (2017).</li><li>Chang, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preterm+birth+and+the+role+of+neuroprotection.">Preterm birth and the role of neuroprotection.</a> Bmj. 350, g6661 (2015).</li><li>Coq, J. O., Delcour, M., Massicotte, V. S., Baud, O., Barbe, M. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prenatal+ischemia+deteriorates+white+matter,+brain+organization,+and+function:+implications+for+prematurity+and+cerebral+palsy.">Prenatal ischemia deteriorates white matter, brain organization, and function: implications for prematurity and cerebral palsy.</a> Dev Med Child Neurol. 58, 7-11 (2016).</li><li>Jantzie, L. L., Corbett, C. J., Firl, D. J., Robinson, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Postnatal+Erythropoietin+Mitigates+Impaired+Cerebral+Cortical+Development+Following+Subplate+Loss+from+Prenatal+Hypoxia-Ischemia.">Postnatal Erythropoietin Mitigates Impaired Cerebral Cortical Development Following Subplate Loss from Prenatal Hypoxia-Ischemia.</a> Cereb Cortex. 25 (9), 2683-2695 (2015).</li><li>Kubo, K. I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Association+of+impaired+neuronal+migration+with+cognitive+deficits+in+extremely+preterm+infants.">Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants.</a> JCI Insight. 2 (10), (2017).</li><li>Delcour, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mild+musculoskeletal+and+locomotor+alterations+in+adult+rats+with+white+matter+injury+following+prenatal+ischemia.">Mild musculoskeletal and locomotor alterations in adult rats with white matter injury following prenatal ischemia.</a> Int J Dev Neurosci. 29 (6), 593-607 (2011).</li><li>Gilbert, J. S., Babcock, S. A., Granger, J. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hypertension+produced+by+reduced+uterine+perfusion+in+pregnant+rats+is+associated+with+increased+soluble+fms-like+tyrosine+kinase-1+expression.">Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression.</a> Hypertension. 50 (6), 1142-1147 (2007).</li><li>Granger, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reduced+uterine+perfusion+pressure+(RUPP)+model+for+studying+cardiovascular-renal+dysfunction+in+response+to+placental+ischemia.">Reduced uterine perfusion pressure (RUPP) model for studying cardiovascular-renal dysfunction in response to placental ischemia.</a> Methods Mol Med. 122, 383-392 (2006).</li><li>Mazur, M., Miller, R. H., Robinson, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Postnatal+erythropoietin+treatment+mitigates+neural+cell+loss+after+systemic+prenatal+hypoxic-ischemic+injury.">Postnatal erythropoietin treatment mitigates neural cell loss after systemic prenatal hypoxic-ischemic injury.</a> J Neurosurg Pediatr. 6 (3), 206-221 (2010).</li><li>Olivier, P., Baud, O., Evrard, P., Gressens, P., Verney, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prenatal+ischemia+and+white+matter+damage+in+rats.">Prenatal ischemia and white matter damage in rats.</a> J Neuropathol Exp Neurol. 64 (11), 998-1006 (2005).</li><li>Robinson, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Developmental+changes+induced+by+graded+prenatal+systemic+hypoxic-ischemic+insults+in+rats.">Developmental changes induced by graded prenatal systemic hypoxic-ischemic insults in rats.</a> Neurobiol Dis. 18 (3), 568-581 (2005).</li><li>Rice, D., Barone, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Critical+periods+of+vulnerability+for+the+developing+nervous+system:+evidence+from+humans+and+animal+models.">Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models.</a> Environ Health Perspect. 108, 511-533 (2000).</li><li>Basilious, A., Yager, J., Fehlings, M. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neurological+outcomes+of+animal+models+of+uterine+artery+ligation+and+relevance+to+human+intrauterine+growth+restriction:+a+systematic+review.">Neurological outcomes of animal models of uterine artery ligation and relevance to human intrauterine growth restriction: a systematic review.</a> Dev Med Child Neurol. 57 (5), 420-430 (2015).</li><li>Delcour, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neuroanatomical,+sensorimotor+and+cognitive+deficits+in+adult+rats+with+white+matter+injury+following+prenatal+ischemia.">Neuroanatomical, sensorimotor and cognitive deficits in adult rats with white matter injury following prenatal ischemia.</a> Brain Pathol. 22 (1), 1-16 (2012).</li></ol>

両方の子宮角の卵巣と子宮動脈栓塞狭窄は、すべての胎盤と胎児の一貫性と再現性のある子宮血流の低下を生成します。血流の低下のレベルは、異なる内径マイクロ コイルを使用して変更できます。マイクロ コイル内径 0.24 mm を持つ動脈狭窄したダムから生まれた仔は、IUGR と早産 (詳細については参考 1 を参照) を示しています。子犬は、早産児にみられる症状のような神経解剖学的およ?...

子宮内の成長の制限 (IUGR) (として知られている胎児発育制限) 児 (出生体重 <妊娠年齢の 10 パーセンタイル)、(< 妊娠 37 週で生まれた)、早産や低出産 (< 2500 g) の重量を占めるすべての新生児2,3のほぼ 10%。これらの幼児の多くは脳性麻痺および発達障害 (注意欠陥/多動性障害 (ADHD) や学習障害など) 3,4,5などの神経学的な問題を呈する。それらの条件の類似性とその病因と成果の違いがあります。IUGR の病因は、多因子性と胎盤機能不全子宮内血流の低下に関連付けられている、非異常胎児7の最も一般的な原因と見なされます。早産の病因は多因子同様、絨毛羊膜炎、最も頻繁な原因8。
脳の発達に軽度子宮内低灌流 (MIUH) の影響は不明です。現在子宮内低灌流/虚血の利用可能な動物モデルは主に重度の低灌流や虚血再灌流9,10,11の有無のグラデーションの明度を含みます。臨床設定でただし、MIUH の場合はそのような厳しい条件を含むものよりもはるかに頻繁に考慮されます。MIUH の現在利用できるモデルは、いずれか、子宮または卵巣動脈および両側卵巣動脈と大動脈の開存性12,13を持つクリップを含む齧歯動物モデルの縫合結紮を含む齧歯動物モデル 14,15,16,17。これらのモデルの欠点の 1 つは深遠な低灌流と胎児から子宮動脈アーケード内での胎児の位置によっては、ほぼ無傷の血流と胎児に至るまで、広範な間胎児変動と卵巣動脈。これらのモデルの別の欠点は誕生後各胎児の位置を区別することはできません。したがって、研究者は生れの後個々 の子犬で経験した子宮内血流の低下の重症度を区別できません。
複数の動脈狭窄1を含む MIUH のラットのモデルを開発しました。ラッピングの卵巣と子宮動脈周囲 0.24 mm の内径の金属マイクロ コイルにより、狭窄がない閉塞、血管 (図 1)。重要なしかし、軽度の減少を誘導する胚日 17 (人間18胚週間 20-25 に相当) に両側の子宮および卵巣動脈、子宮を供給する動脈の近位部でこれらのマイクロ コイルの適用胎盤と胎児への血流。コイルが子宮を供給すべての 4 つの動脈に適用された後、血流の減少はほとんど同じそれぞれの胎盤と胎児の間で。胎児死亡率は 20% 未満です。子犬は、通常よりも 1 〜 2 日以前 (萌芽期日 21-22) 自然分娩で生まれています。展示大幅低出生重み1ほとんどすべての子犬が生まれています。1明白な組織に損傷を与えることがなく、灰色および白い問題のボリュームが減少します。子犬を呈する新生児反射、筋肉の弱さ、および変更された自発1取得が遅れて。このモデルは臨床徴候や症状、IUGR; 途中で生まれる子供を模倣します。子供生まれた早産展示削減グレーと白質容積白質傷害6、存在の有無、神経学的な開発のマイルス トーンを遅延 ADHD 3,5; など行動上の問題が生じるIUGR 児では、最小限の神経解剖学的変化を展示し、運動・認知の遅延4,7など障害の神経学的な開発のリスクが高い。早産・ IUGR は、条件が異なるが、2 つの条件、すなわち完全言葉の妊娠期間前に未熟な脳に侮辱の基本的なメカニズムを共有します。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Stereomicroscope</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane anesthesia machine</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anesthesia induction box</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating pad</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diaper 30x40 cm</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depilatory foam or shaver</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodine disinfectant solution</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gauze 10x20 cm&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical drape 45x45 cm with a round opening 5 cm in diameter</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spray bottle with ethanol for disinfection</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cotton swab</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Forceps with large blunt tips</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Forceps with angled fine tips</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Scissors</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical scalpel, blade size is 27mm long (no.10, Axel, AS ONE Corporation, Osaka, Japan)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical suture needle</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metal microcoils; inner diameter 0.24 mm, made from gold-coated steel (SAMINI Co. Ltd., Shizuoka, Japan)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silk suture 4-0</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sterile saline (0.9% sodium chloride)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating water bath</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plastic syringes (50ml) and needles (18G)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a rat model of mild intrauterine hypoperfusion with microcoil stenosis

子宮内の血流の低下/虚血は子宮内/胎児の成長阻害、早産、低出生体重の主要な原因の一つです。重度の子宮内の虚血のいずれかのモデルまたは子宮内低灌流のグラデーションの明度を持つモデルではこの現象のほとんどの研究を行った。制服軽度子宮内低灌流 (MIUH) のモデルの研究が行われていません。2 つのモデルは、MIUH の研究に使用されている: 子宮および卵巣動脈と動脈アーケードのいずれかの側の縫合結紮に基づくモデルを形成し、両側卵巣動脈と大動脈の開存性を持つクリップに基づく非定常モデル。これら 2 つの齧歯動物モデル MIUH いくつかの制限があります、すべての胎児が子宮角の位置によって MIUH にさらされるなど。MIUH モデルでは、すべての胎児が子宮内低灌流の対等なレベルにさらされます。MIUH は、すべて 4 動脈、子宮をすなわち、餌両側子宮および卵巣動脈の狭窄によって達成されました。
栄養動脈を包んだ金属マイクロ コイルによる動脈の狭窄。マイクロ コイルを制御、最適化、および非常に少しの間動物変動と低死亡率減少した血流を再現することができましたと動脈狭窄を生産、したがって正確な評価を有効にします。0.24 mm の内径マイクロ コイルを用いて, 胎盤と胎児の血流だった穏やか (胎盤の前狭窄レベルから約 30%) 減少します。MIUH モデルの子孫は、明確に神経学的な解剖学的および行動テスト結果の長期的な変化を示します。

すなわち、子宮を栄養動脈、両側の子宮および卵巣動脈のすべてにマイクロ コイルを適用した後すべての胎児が低灌流の対等なレベルにさらされます。0.24 mm の内径のマイクロ コイルのアプリケーションを引き起こすそれにより胎盤と胎児への血流の軽度低下を引き起こすそれらの動脈の狭窄 (図 3; 胎盤で前狭窄レベルから約 30% を参照してく?...

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A Rat Model of Mild Intrauterine Hypoperfusion with Microcoil Stenosis

軽度子宮内血流の低下は、17 日ラットの子宮および卵巣動脈を包んだ金属マイクロ コイルを動脈狭窄によって製作されました。この手順は、出生前の低灌流と子宮内胎児発育制限を生産しました。

栓塞狭窄軽度子宮内血流の低下のモデルラット

Intrauterine hypoperfusion/ischemia is one of the major causes of intrauterine/fetal growth restriction, preterm birth, and low birth weight. Most studies ...

Research

JoVE Journal

Neuroscience

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