Name: a rat model of mild intrauterine hypoperfusion with microcoil stenosis
Uploaded: 2018-01-07T14:00:00
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Este trabajo fue apoyado por el programa de intercambio de investigación de FY 2013 entre JSPS, CNRS, JSP KAKENHI concesión número 26860858 y la Fundación de investigación de Neurociencia Narishige. Agradecemos a los Drs. Mariko Harada-Shiba y Kyoko Shioya discusiones útiles. Agradecemos a Mari Furuta, Mutsumi Sakamoto, Ritsuko Maki y Dr. Emi Tanaka excelente asistencia técnica.

Todos los experimentos fueron realizados según protocolos aprobados por el cuidado de animales experimentales y uso de la nacional Cerebral y Centro Cardiovascular, Suita, Japón.
1. prepare los siguientes animales y materiales para cirugía MIUH
<ol><li>Preparar ratas de Sprague-Dawley preñadas tiempo gestacional día 17, es decir, embrionario día 17 (E17). Pesos promedio de las presas son 307.0 ± 40,7 g (media ± SD, n = 9).</li>
	<li>Preparar microcoils metálicos; diámetro ...

<ol>
	<li>Ohshima, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mild+intrauterine+hypoperfusion+reproduces+neurodevelopmental+disorders+observed+in+prematurity.">Mild intrauterine hypoperfusion reproduces neurodevelopmental disorders observed in prematurity.</a> Sci Rep. 6, 39377 (2016).</li><li>Anderson, P., Doyle, L. W., Victorian Infant Collaborative Study, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neurobehavioral+outcomes+of+school-age+children+born+extremely+low+birth+weight+or+very+preterm+in+the+1990s.">Neurobehavioral outcomes of school-age children born extremely low birth weight or very preterm in the 1990s.</a> JAMA. 289 (24), 3264-3272 (2003).</li><li>Levine, T. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Early+childhood+neurodevelopment+after+intrauterine+growth+restriction:+a+systematic+review.">Early childhood neurodevelopment after intrauterine growth restriction: a systematic review.</a> Pediatrics. 135 (1), 126-141 (2015).</li><li>Sucksdorff, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preterm+Birth+and+Poor+Fetal+Growth+as+Risk+Factors+of+Attention-Deficit/+Hyperactivity+Disorder.">Preterm Birth and Poor Fetal Growth as Risk Factors of Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder.</a> Pediatrics. 136 (3), e599-e608 (2015).</li><li>Volpe, J. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+injury+in+premature+infants:+a+complex+amalgam+of+destructive+and+developmental+disturbances.">Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances.</a> Lancet Neurol. 8 (1), 110-124 (2009).</li><li>Nardozza, L. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fetal+growth+restriction:+current+knowledge.">Fetal growth restriction: current knowledge.</a> Arch Gynecol Obstet. 295 (5), 1061-1077 (2017).</li><li>Chang, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preterm+birth+and+the+role+of+neuroprotection.">Preterm birth and the role of neuroprotection.</a> Bmj. 350, g6661 (2015).</li><li>Coq, J. O., Delcour, M., Massicotte, V. S., Baud, O., Barbe, M. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prenatal+ischemia+deteriorates+white+matter,+brain+organization,+and+function:+implications+for+prematurity+and+cerebral+palsy.">Prenatal ischemia deteriorates white matter, brain organization, and function: implications for prematurity and cerebral palsy.</a> Dev Med Child Neurol. 58, 7-11 (2016).</li><li>Jantzie, L. L., Corbett, C. J., Firl, D. J., Robinson, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Postnatal+Erythropoietin+Mitigates+Impaired+Cerebral+Cortical+Development+Following+Subplate+Loss+from+Prenatal+Hypoxia-Ischemia.">Postnatal Erythropoietin Mitigates Impaired Cerebral Cortical Development Following Subplate Loss from Prenatal Hypoxia-Ischemia.</a> Cereb Cortex. 25 (9), 2683-2695 (2015).</li><li>Kubo, K. I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Association+of+impaired+neuronal+migration+with+cognitive+deficits+in+extremely+preterm+infants.">Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants.</a> JCI Insight. 2 (10), (2017).</li><li>Delcour, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mild+musculoskeletal+and+locomotor+alterations+in+adult+rats+with+white+matter+injury+following+prenatal+ischemia.">Mild musculoskeletal and locomotor alterations in adult rats with white matter injury following prenatal ischemia.</a> Int J Dev Neurosci. 29 (6), 593-607 (2011).</li><li>Gilbert, J. S., Babcock, S. A., Granger, J. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Hypertension+produced+by+reduced+uterine+perfusion+in+pregnant+rats+is+associated+with+increased+soluble+fms-like+tyrosine+kinase-1+expression.">Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression.</a> Hypertension. 50 (6), 1142-1147 (2007).</li><li>Granger, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reduced+uterine+perfusion+pressure+(RUPP)+model+for+studying+cardiovascular-renal+dysfunction+in+response+to+placental+ischemia.">Reduced uterine perfusion pressure (RUPP) model for studying cardiovascular-renal dysfunction in response to placental ischemia.</a> Methods Mol Med. 122, 383-392 (2006).</li><li>Mazur, M., Miller, R. H., Robinson, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Postnatal+erythropoietin+treatment+mitigates+neural+cell+loss+after+systemic+prenatal+hypoxic-ischemic+injury.">Postnatal erythropoietin treatment mitigates neural cell loss after systemic prenatal hypoxic-ischemic injury.</a> J Neurosurg Pediatr. 6 (3), 206-221 (2010).</li><li>Olivier, P., Baud, O., Evrard, P., Gressens, P., Verney, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prenatal+ischemia+and+white+matter+damage+in+rats.">Prenatal ischemia and white matter damage in rats.</a> J Neuropathol Exp Neurol. 64 (11), 998-1006 (2005).</li><li>Robinson, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Developmental+changes+induced+by+graded+prenatal+systemic+hypoxic-ischemic+insults+in+rats.">Developmental changes induced by graded prenatal systemic hypoxic-ischemic insults in rats.</a> Neurobiol Dis. 18 (3), 568-581 (2005).</li><li>Rice, D., Barone, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Critical+periods+of+vulnerability+for+the+developing+nervous+system:+evidence+from+humans+and+animal+models.">Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models.</a> Environ Health Perspect. 108, 511-533 (2000).</li><li>Basilious, A., Yager, J., Fehlings, M. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neurological+outcomes+of+animal+models+of+uterine+artery+ligation+and+relevance+to+human+intrauterine+growth+restriction:+a+systematic+review.">Neurological outcomes of animal models of uterine artery ligation and relevance to human intrauterine growth restriction: a systematic review.</a> Dev Med Child Neurol. 57 (5), 420-430 (2015).</li><li>Delcour, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neuroanatomical,+sensorimotor+and+cognitive+deficits+in+adult+rats+with+white+matter+injury+following+prenatal+ischemia.">Neuroanatomical, sensorimotor and cognitive deficits in adult rats with white matter injury following prenatal ischemia.</a> Brain Pathol. 22 (1), 1-16 (2012).</li></ol>

El microcoil de transcatheter estenosis de las arterias ováricas y uterinas en ambos cuernos uterinos produce hipoperfusión intrauterino consistente y reproducible en todas las placentas y fetos. El nivel de hipoperfusión puede modificarse usando microcoils con diferentes diámetros interiores. Crías de rata nacidos de una presa en la que se ha realizado la estenosis de la arteria con microcoils 0,24 mm de diámetro interior demuestran retraso del crecimiento intrauterino y parto prematuro (ver referencia 1 para más...

Los recién nacidos con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) (también conocido como restricción del crecimiento fetal) (peso al nacer < 10º percentil para la edad gestacional), parto prematuro (nacido en < 37 semanas de gestación), o bajo nacimiento representan peso (< 2500 g) casi el 10% de los recién nacidos de 2,3. Muchos de estos niños presentan problemas neurológicos tales como parálisis cerebral y trastornos del desarrollo (p. ej., trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos del aprendizaje) 3,4,5. Esas condiciones tienen similitudes y diferencias en su etiología y resultados. La etiología del RCIU es multifactorial, y la insuficiencia placentaria asociada a hipoperfusión intrauterina se considera la causa más común en fetos no anómalas 7. La etiología del prematuro es multifactorial, así, y corioamnionitis es la causa más frecuente 8.
La influencia de hipoperfusión leve intrauterina (MIUH) en el cerebro en desarrollo es confusa. Actualmente modelos animales disponibles de hipoperfusión, isquemia intrauterino principalmente involucran hipoperfusión severa o gradiente grado de hipoperfusión con o sin reperfusión 9,10,11. En contextos clínicos, sin embargo, casos de MIUH se consideran mucho más frecuentes que las que implican tales condiciones severas. Los modelos actualmente disponibles de MIUH son un modelo de roedor con ligadura de sutura el útero o la arteria ovárica y un modelo de roedor que recorte las arterias ováricas bilaterales y aorta tener permeabilidad 12,13, 14,15,16,17. Una de las desventajas de estos modelos es la amplia variabilidad entre feto, desde fetos con profunda hipoperfusión a fetos con perfusión casi intacta, dependiendo de la posición del feto dentro de la arcada arterial de la uterina y arterias ováricas. Otra desventaja de estos modelos es su incapacidad para distinguir la posición de cada feto después del nacimiento; por lo tanto, los investigadores no pueden distinguir la severidad de la hipoperfusión intrauterino experimentada un cachorro individual después de su nacimiento.
Hemos desarrollado un modelo de rata de MIUH con múltiples estenosis de la arteria 1. Embalaje micro bobinas de metal con un diámetro interno de 0,24 mm alrededor de las arterias ováricas y uterinas provoca estenosis, pero no la obstrucción de los vasos sanguíneos (figura 1). Aplicando estos microcoils en las partes proximales del todo de las arterias que irrigan el útero, es decir, las arterias uterinas y ováricas bilaterales, en el día embrionario 17 (equivalente a la embrionarias semanas 20-25 en los seres humanos 18) induce un descenso leve pero significativo en flujo de sangre a la placenta y fetos. Las disminuciones en el flujo sanguíneo después de bobinas se aplican a todos cuatro arterias del útero la alimentación son en gran parte los mismos a través de cada placenta y feto. La tasa de mortalidad del feto es inferior al 20%. Los cachorros nacen por parto espontáneo 1-2 días anteriores (embrionario día 21-22) que lo normal. Casi todos los cachorros nacen exhibiendo significativamente bajo peso 1. Volúmenes de materia gris y blanca se disminuyen sin tejido obvio daño 1. Los cachorros presentan adquisición retrasada de recién nacidos reflejos, debilidad muscular y alteración de la actividad espontánea 1. Este modelo imita los signos y síntomas clínicos de los niños nacidos prematuramente o con retraso del crecimiento intrauterino; exposición de prematuros nacidos niños reducido gris y volumen de materia blanca con o sin materia blanca lesión 6, actualmente retrasado jalones del desarrollo neurológico y puede presentar problemas de conducta como el TDAH 3,5; los niños con RCIU presentan mínimas alteraciones neuroanatómicas y tienen un mayor riesgo de problemas de desarrollo neurológicos como retraso cognitivo y motor 4,7. Parto prematuro y retraso del crecimiento intrauterino son condiciones diferentes, pero las dos condiciones comparten el mecanismo básico, es decir, insultos a cerebros inmaduros antes de la edad gestacional de término.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Stereomicroscope</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane anesthesia machine</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anesthesia induction box</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating pad</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diaper 30x40 cm</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depilatory foam or shaver</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodine disinfectant solution</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gauze 10x20 cm&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical drape 45x45 cm with a round opening 5 cm in diameter</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spray bottle with ethanol for disinfection</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cotton swab</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Forceps with large blunt tips</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Forceps with angled fine tips</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Scissors</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical scalpel, blade size is 27mm long (no.10, Axel, AS ONE Corporation, Osaka, Japan)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical suture needle</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metal microcoils; inner diameter 0.24 mm, made from gold-coated steel (SAMINI Co. Ltd., Shizuoka, Japan)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silk suture 4-0</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sterile saline (0.9% sodium chloride)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating water bath</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plastic syringes (50ml) and needles (18G)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a rat model of mild intrauterine hypoperfusion with microcoil stenosis

Hipoperfusión, isquemia intrauterina es una de las principales causas de restricción del crecimiento intrauterino fetal, parto prematuro y bajo peso al nacer. Mayoría de los estudios de este fenómeno se han realizado en cualquiera de los dos modelos con isquemia severa intrauterina o modelos con gradiente grado de hipoperfusión intrauterina. Ningún estudio se ha realizado en un modelo de hipoperfusión intrauterino suave uniforme (MIUH). Dos modelos se han utilizado para estudios de MIUH: un modelo basado en la ligadura de la sutura de ambos lados de la arcada arterial formado con las arterias uterinas y ováricas, y un modelo transitorio basado en recorte las arterias ováricas bilaterales y aorta tener permeabilidad. Los dos modelos de roedores de MIUH tienen algunas limitaciones, por ejemplo, no todos los fetos sufren MIUH, dependiendo de su posición en el cuerno uterino. En nuestro modelo MIUH, todos los fetos son sometidos a un nivel comparable de hipoperfusión intrauterina. MIUH fue alcanzado por una estenosis leve de todos cuatro arterias alimentando el útero, es decir, las arterias uterinas y ováricas bilaterales.
Estenosis arterial fue inducida por microcoils metálicos envueltos alrededor de las arterias de alimentación. Producir estenosis arterial con microcoils nos permitidas controlar, optimizar, y reproducir la disminución del flujo sanguíneo con muy poca variabilidad entre animales y una tasa de mortalidad baja, lo que permite la evaluación precisa. Cuando microcoils con un diámetro interno de 0,24 mm fueron utilizados, el flujo sanguíneo en la placenta y el feto estaba ligeramente disminuido (aproximadamente el 30% desde el nivel de la estenosis en la placenta). La descendencia de nuestro modelo MIUH demuestra claramente larga duración alteraciones en los resultados de las pruebas neurológicas, neuroanatomical y comportamiento.

Después de aplicar microcoils a todas las arterias del útero, la alimentación, es decir, las arterias uterinas y ováricas bilaterales, todos los fetos son sometidos a niveles comparables de hipoperfusión. La aplicación de microcoils con un diámetro interno de 0,24 mm causa leve estenosis de las arterias, causando una leve disminución en el flujo sanguíneo a la placenta y fetos (figura 3; aproximadamente el 30% desde el nivel de la estenosis en la pla...

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A Rat Model of Mild Intrauterine Hypoperfusion with Microcoil Stenosis

Leve hipoperfusión intrauterino fue producido por estenosis de la arteria con microcoils metálicos envueltos alrededor de las arterias uterinas y ováricas en ratas en el día embrionario 17. Este procedimiento produce hipoperfusión prenatal y restricción del crecimiento intrauterino.

Un modelo de rata de hipoperfusión leve intrauterina con microcoil de transcatheter estenosis

Intrauterine hypoperfusion/ischemia is one of the major causes of intrauterine/fetal growth restriction, preterm birth, and low birth weight. Most studies ...

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Investigations on Alterations of Hippocampal Circuit Function Following Mild Traumatic Brain Injury

Las investigaciones sobre alteraciones de la función del circuito del hipocampo después de una lesión cerebral traumática leve

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Investigación

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Modelo de una rata de la fatiga Central mediante la método de plataforma múltiple

In this article, we introduced a rat model of central fatigue using the modified multiple platform method (MMPM). The Multiple Platform box was designed ...

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