Name: high-sensitivity detection of micrometastases generated by gfp lentivirus-transduced organoids cultured from a patient-derived colon tumor
Uploaded: 2018-06-14T13:30:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about High-sensitivity Detection of Micrometastases Generated by GFP Lentivirus-transduced Organoids Cultured from a Patient-derived Colon Tumor at JoVE.com

Este trabalho foi apoiado pelo Juntendo University Young Investigator Award (2013, 2014 e 2015) a Yo, o prêmio de projeto conjunto (2013 e 2014) para K. M. e concede em auxílio para a investigação científica do Ministério da educação, cultura, esportes, ciência e Tecnologia, Japão (16 15625 K a K. Y. e 16K 15598 para M.G.). Somos especialmente gratos a todos os membros do Dept. de Coloproctological cirurgia e Patologia Molecular para discussões úteis e suporte técnico. Agradecemos também Dr. Hiroyuki Konno (Universidade de Hamamatsu escola medicina) e Dr. Hideki Kitajima (Universidade Internacional da saúde e bem-estar) pela generosa orientação técnica nos procedimentos cirúrgicos para implantação ortotópico em ratos e Dr. Yoshitaka hipopótamo (Chiba Cancer Center) para aconselhamento técnico sobre como realizar a cultura de organoides do tumor.

O paciente fornecidos escrito consentimento informado e o projeto foi aprovado pelo Comitê de ética de pesquisa da faculdade de Medicina Universidade de Juntendo. Os experimentos de rato também foram aprovados pelo Comitê de ética em pesquisa Animal da faculdade de medicina Juntendo.
1. estabelecimento de CRC PDXs em camundongos imunodeficientes
Procedimentos experimentais para estabelecer PDXs CRC (etapa 1) estão descritos na figura 1A</str...

<ol>
	<li>Siegel, R., Desantis, C., Jemal, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Colorectal+cancer+statistics,+2014.">Colorectal cancer statistics, 2014.</a> CA Cancer J Clin. 64 (2), 104-117 (2014).</li><li>Hidalgo, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Patient-derived+xenograft+models:+an+emerging+platform+for+translational+cancer+research.">Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research.</a> Cancer Discov. 4 (9), 998-1013 (2014).</li><li>Aparicio, S., Hidalgo, M., Kung, A. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Examining+the+utility+of+patient-derived+xenograft+mouse+models.">Examining the utility of patient-derived xenograft mouse models.</a> Nat Rev Cancer. 15 (5), 311-316 (2015).</li><li>Puig, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+personalized+preclinical+model+to+evaluate+the+metastatic+potential+of+patient-derived+colon+cancer+initiating+cells.">A personalized preclinical model to evaluate the metastatic potential of patient-derived colon cancer initiating cells.</a> Clin Cancer Res. 19 (24), 6787-6801 (2013).</li><li>van de Wetering, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prospective+derivation+of+a+living+organoid+biobank+of+colorectal+cancer+patients.">Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients.</a> Cell. 161 (4), 933-945 (2015).</li><li>Fujii, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Colorectal+tumor+organoid+library+demonstrates+progressive+loss+of+niche+factor+requirements+during+tumorigenesis.">A Colorectal tumor organoid library demonstrates progressive loss of niche factor requirements during tumorigenesis.</a> Cell Stem Cell. 18 (6), 827-838 (2016).</li><li>Fumagalli, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Genetic+dissection+of+colorectal+cancer+progression+by+orthotopic+transplantation+of+engineered+cancer+organoids.">Genetic dissection of colorectal cancer progression by orthotopic transplantation of engineered cancer organoids.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 114 (12), E2357-E2364 (2017).</li><li>O'Rourke, K. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transplantation+of+engineered+organoids+enables+rapid+generation+of+metastatic+mouse+models+of+colorectal+cancer.">Transplantation of engineered organoids enables rapid generation of metastatic mouse models of colorectal cancer.</a> Nat Biotechnol. 35 (6), 577-582 (2017).</li><li>Roper, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+genome+editing+and+organoid+transplantation+models+of+colorectal+cancer+and+metastasis.">In vivo genome editing and organoid transplantation models of colorectal cancer and metastasis.</a> Nat Biotechnol. 35 (6), 569-576 (2017).</li><li>Kuo, T. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Liver+colonization+competence+governs+colon+cancer+metastasis.">Liver colonization competence governs colon cancer metastasis.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 92 (26), 12085-12089 (1995).</li><li>Onuma, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Genetic+reconstitution+of+tumorigenesis+in+primary+intestinal+cells.">Genetic reconstitution of tumorigenesis in primary intestinal cells.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 110 (27), 11127-11132 (2013).</li><li>Onder, T. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Loss+of+E-cadherin+promotes+metastasis+via+multiple+downstream+transcriptional+pathways.">Loss of E-cadherin promotes metastasis via multiple downstream transcriptional pathways.</a> Cancer Res. 68 (10), 3645-3654 (2008).</li><li>Cespedes, M. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Orthotopic+microinjection+of+human+colon+cancer+cells+in+nude+mice+induces+tumor+foci+in+all+clinically+relevant+metastatic+sites.">Orthotopic microinjection of human colon cancer cells in nude mice induces tumor foci in all clinically relevant metastatic sites.</a> Am J Pathol. 170 (3), 1077-1085 (2007).</li><li>Fujii, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+EBV-related+lymphoproliferative+lesions+arising+in+donor+lymphocytes+of+transplanted+human+tumor+tissues+in+the+NOG+mouse.">Characterization of EBV-related lymphoproliferative lesions arising in donor lymphocytes of transplanted human tumor tissues in the NOG mouse.</a> Exp Anim. 63 (3), 289-296 (2014).</li></ol>

Embora o modelo CRC PDX tem sido amplamente utilizado para estudar o crescimento do tumor primário, se este modelo também é aplicável para investigar a metástase do tumor ainda não foi totalmente elucidado. Metástases espontâneas também foram mal detectáveis no fígado e pulmões de vários comunicados cólon PDX de modelos de4,10. Para detectar micrometastases com alta sensibilidade, desenvolvemos um protocolo para transducing particulas de Lentivirus ...

Câncer colorretal (CRC) é a segunda causa principal de mortes de câncer em todo o mundo1. A resposta insuficiente a terapias convencionais de pacientes com estágio avançado da doença indica a ineficácia das tentativas de curar radicalmente CRCs. Para desenvolver abordagens terapêuticas mais eficazes, se estabeleceram vários modelos pré-clínicos rato de câncer que imitam as características dos CRCs. Várias linhas de célula CRC foram amplamente utilizadas para gerar xenografts tumor devido a sua comodidade e facilidade de manipulação. Cultura a longo prazo de linhas de células de câncer, no entanto, muitas vezes provoca a seleção de populações de células únicas que são bastante proliferativa sob uma condição de determinada cultura, assim, resultando em resultados não-confiáveis e limitações cruciais em drogas pré-clínicos desenvolvimento.
Sem ser cultivadas em vitro, xenografts tumor derivado de paciente (PDXs) também foram gerados pela implantação em modelos animais de tecidos humanos do CRC cirurgicamente dissecados de pacientes2,3,4. PDXs são amplamente reconhecidos como sintetizando as principais características histopatológicas e alterações genéticas originalmente presente em tumores de pacientes de que elas derivam. Além disso, organoids derivado de paciente tumor composto de células de tumor aglomerados foram estabelecidos pela cultura sob condições 3D que imitam pròxima as propriedades biológicas dos tumores original5,6. Estes organoids do tumor também foram aplicadas para triagem de drogas de alta produtividade, permitindo assim terapias personalizadas para ser projetado5. No entanto, marcadamente heterogêneas populações CRC são assumidas como para estar presente dentro de um tumor em massa. Populações particulares CRC seletivamente podem proliferar e expandir durante a série in vivo e in vitro de passagens de PDX e tumor organoids, respectivamente. Isso pode também permitir que os perfis de expressão de gene global e epi/genética status dos CRCs afetados para mudar, assim resultando em mínima semelhança com a CRC parental.
Paciente-derivado organoids CRC e aqueles extraídos do cólon humano não cancerosos, projetado para o porto de combinações de mutações oncogênicas também têm sido empregadas para investigar as principais características das células de tumor humano exemplificadas pela invasão do tumor e metástases 6,7,8,9. No entanto, a incidência muito baixa de metástases espontâneas decorrentes da implantação ortotópico de paciente-derivado CRC em camundongos imunodeficientes, tornou difícil estudar o processo de várias etapas da cascata invasão-metástase que inclui locais invasão, intravasation, transporte na corrente sanguínea, extravasamento e colonização de órgãos distantes4,10. Micrometastasis como representado pela deposição de células de tumor de ≤ 2 mm, formado por paciente-derivado CRC organoids, tem sido negligenciado frequentemente na análise histopatológica de seções de órgãos distantes afetados em modelos experimentais de rato. Visualização das micrometastases espontânea também foi mínimo na vivo devido à dificuldade de introduzir eficientemente marcadores fluorescentes em células tumorais de organoides antes da sua injeção no destinatários ratos. Neste estudo, nós desenvolvemos um protocolo eficiente transduce lentivirus GFP em células de organoides PDX-derivado CRC na cultura 3D antes da injeção em ratos destinatários e para permitir a detecção altamente sensível, empregando microscopia de fluorescência-estéreo, de sua colonização de órgãos diferentes para a forma micrometastases.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>NOD/Shi-scid IL2R&#947; null (NOG) mice</td>
			<td>The Central Institute for Experimental Animals,Kanagawa, Japan</td>
			<td></td>
			<td>Breed 6-week-old male mice under germ-free and specific pathogen-free conditions</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>wound clips 
			2&#215;10mm</td>
			<td>Natsume manufacturing, Japan</td>
			<td>#C-21-S</td>
			<td>Autoclave before use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hamilton syringe 
			needle size:22 gauge</td>
			<td>Tokyo Science, Japan</td>
			<td></td>
			<td>Disinfect with 70% alcohol and sterile PBS.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>6-well plate</td>
			<td>BMBio</td>
			<td>#92006</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>12-well plate</td>
			<td>BMBio</td>
			<td>#92412</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>15ml conical tube</td>
			<td>Sumitono Bakelite</td>
			<td>MS-57150</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>50ml conical tube</td>
			<td>Sumitomo Bakelite</td>
			<td>MS-57500</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>microtube</td>
			<td>Eppendorf</td>
			<td>#0030120086</td>
			<td>Autoclave before use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hemocytometer</td>
			<td>Erma</td>
			<td>#03-202-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>40&#956;m cell strainer</td>
			<td>Corning</td>
			<td>#352340</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Matrigel basement membrane matrix</td>
			<td>Corning</td>
			<td>#354234</td>
			<td>Store aliqupts at -20&#176;C. 
			Place on ice until use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Collagenase type 1</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>#C1030</td>
			<td>150 mg/ml collagenase type1 in 1&#215;PBS. Store aliqupts at -20&#176;C for up to 1 year</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Accutase</td>
			<td>Innovate Cell Technologies</td>
			<td>#5V2623A</td>
			<td>Store at 4&#176;C.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DMEM/F-12 with GlutaMAX&#8482;</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>#10565018</td>
			<td>Store at 4&#176;C. Warm at 37&#176;C before use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cell banker 1plus</td>
			<td>ZENOAQ</td>
			<td>#628</td>
			<td>Store at 4&#176;C. Use within 1 month</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Penicillin</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>#15140122</td>
			<td>Store at 4&#176;C. Use within 1 month</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Streptomycin</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>#15140122</td>
			<td>Store at 4&#176;C. Use within 1 month</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>hEGF</td>
			<td>PEPROTECH</td>
			<td>#AF-100-15</td>
			<td>Store at -20&#176;C. Add to medium on same day as use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Y27632, a ROCK inhibitor</td>
			<td>Wako</td>
			<td>#253-00591</td>
			<td>Store at -20&#176;C. Add to medium on 
			same day as use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Culture medium</td>
			<td>Gibco</td>
			<td></td>
			<td>DMEM/F-12 with GlutaMAX&#8482; supplement supplemented with 5% FBS, 100 U/ml penicillin and 100 &#181;g/ml streptomycin. 
			Store at 4&#176;C. Use within 1 month.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CRC organoid culture medium 
			with 1% or 5% FCS</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>DMEM/F-12 with GlutaMAX&#8482; supplement (Gibco #10565018) supplemented with 1% or 5% FCS, 100 U/ml penicillin, 100 &#181;g/ml streptomycin, 2 ng/ml hEGF and 10 &#181;M Y27632, a ROCK inhibitor. 
			Store at 4&#176;C. Use within 1 month.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>the FuGENE 6 transfection regent</td>
			<td>Roche</td>
			<td>11814 443001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Minisart 0.45 &#181;m filter</td>
			<td>Sartorius stedim</td>
			<td>17598-K</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5 ml polypropylene centrifuge tubes</td>
			<td>Beckman Coulter</td>
			<td>326819</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PRRL-GFP vector</td>
			<td>Gift from Dr. Robert A. Weinberg</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>pCMV-VSV-G</td>
			<td>Gift from Dr. Robert A. Weinberg</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>pCMV-dR8.2 dvpr</td>
			<td>Gift from Dr. Robert A. Weinberg</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>the SW55Ti swinging bucket rotor</td>
			<td>Beckman Coulter</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>a Zeiss Axioplan 2 stereo-fluorescence microscope</td>
			<td>Zeiss</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

high-sensitivity detection of micrometastases generated by gfp lentivirus-transduced organoids cultured from a patient-derived colon tumor

Apesar dos avanços atuais no tratamento do câncer colorretal humano (CRC), poucas terapias radicais são eficazes para as fases finais da CRC. Para superar este desafio clínico, modelos de rato de enxerto heterólogo tumor usando linhas de células de carcinoma humano há muito estabelecidos e muitas mouse transgênicos foram desenvolvidos modelos com tumores como modelos pré-clínicos. Eles imitam parcialmente as características de carcinomas humanos, mas muitas vezes não conseguem recapitular os principais aspectos da malignidade humana, incluindo a invasão e metástase. Assim, modelos alternativos que melhor representam a progressão maligna no CRC humana há muito aguardados.
Aqui mostramos geração de xenografts tumor derivado de paciente (PDXs) implantação subcutânea de pequenos fragmentos CRC cirurgicamente dissecado de um paciente. O cólon PDXs desenvolver e histopatologicamente assemelham-se a CRC no paciente. No entanto, alguns micrometastases espontâneas são detectáveis em secções transversais convencionais de afetados órgãos distantes no modelo PDX. Para facilitar a detecção de disseminação metastática para órgãos distantes, nós extraídas as células do tumor organoides os cólon PDXs na cultura e eles infectados com lentivirus GFP antes da injeção no altamente imunodeficientes Shi-NOD/scid IL2Rγnulo Ratos (NOG). Orthotopically injetado PDX-derivado CRC organoides células consistentemente positivo de tumores primários de forma de GFP em ratos do destinatários. Além disso, a desenvolver espontaneamente micrometastatic colônias expressando GFP notavelmente são detectadas nos pulmões destes ratos por microscopia de fluorescência. Além disso, intrasplenic injeção de CRC organoids frequentemente produz colonização hepática. Tomados em conjunto, estas descobertas indicam GFP-rotulados células de organoides CRC PDX-derivado para ser visualmente detectável durante um processo de várias etapas denominadas cascata de invasão-metástase. Os protocolos descritos incluem o estabelecimento de PDXs de CRC humana e cultura 3D das correspondentes CRC organoides células transfectadas por particulas de Lentivirus de GFP.

Um adenocarcinoma colorretal primário diagnosticado como moderadamente diferenciado tinha sido ressecado cirurgicamente de um mulher de 76 anos com classificação TNM, estágio IIIa, seguida de quimioterapia pós-operatória. O principal CRC immunohistochemically de células coradas positivo para antígeno carcinoembryonic, Ki-67, pan-cytokeratin e E-caderina. Peças do tumor ressecado também por via subcutânea foram implantadas em ratos NOG para gerar o modelo PDX de cólon. Células...

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High-sensitivity Detection of Micrometastases Generated by GFP Lentivirus-transduced Organoids Cultured from a Patient-derived Colon Tumor

Para permitir a detecção altamente sensível do câncer colorretal humano divulgação células (CRC) colonizar os tecidos, mostramos aqui um protocolo para transdução eficiente de particulas de Lentivirus de proteína verde fluorescente (GFP) em células de organoides CRC PDX-derivado antes da sua injeção em ratos destinatários, com a observação microscópica de estéreo-fluorescência.

Deteção de alta sensibilidade de Micrometastases gerado pelo Organoids GFP de Lentivirus-transfectadas cultivadas de um Tumor de cólon derivado de paciente

Despite current advances in human colorectal cancer (CRC) treatment, few radical therapies are effective for the late stages of CRC. To overcome this ...

Research

JoVE Journal

Cancer Research

Labeling of Breast Cancer Patient-derived Xenografts with Traceable Reporters for Tumor Growth and Metastasis Studies

Rotulagem de cancro da mama xenoenxertos derivados do paciente com rastreáveis ​​Repórteres para o crescimento de tumores e metástases Estudos

The use of preclinical models to study tumor biology and response to treatment is central to cancer research. Long-established human cell lines, and many ...

Pesquisa do câncer

Isolation and Characterization of Tumor-initiating Cells from Sarcoma Patient-derived Xenografts

Isolamento e caracterização de células iniciantes tumorais de sarcoma de xenoenxertos derivados do paciente

The existence and importance of tumor-initiating cells (TICs) have been supported by increasing evidence during the past decade. These TICs have been ...

A Method to Define the Effects of Environmental Enrichment on Colon Microbiome Biodiversity in a Mouse Colon Tumor Model

Um método para definir os efeitos do enriquecimento ambiental sobre a biodiversidade de Microbiome cólon em um modelo de Tumor de cólon de Mouse

Several recent studies have illustrated the beneficial effects of living in an enriched environment on improving human disease. In mice, environmental ...

Patient-derived Orthotopic Xenograft Models for Human Urothelial Cell Carcinoma and Colorectal Cancer Tumor Growth and Spontaneous Metastasis

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Cancer patients have poor prognoses when lymph node (LN) involvement is present in both high-grade urothelial cell carcinoma (HG-UCC) of the bladder and ...

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Triagem de drogas de xenoenxertos tumorais derivados do paciente primário em zebrafish

Patient derived xenograft models are critical in defining how different cancers respond to drug treatment in an in vivo system. Mouse models are the ...

Patient-Derived Tumor Explants As a "Live" Preclinical Platform for Predicting Drug Resistance in Patients

Explantas tumorais derivadas do paciente como uma plataforma pré-clínico "viva" para prever a resistência a medicamentos em pacientes

An understanding of drug resistance and the development of novel strategies to sensitize highly resistant cancers rely on the availability of suitable ...

High-Throughput In Vitro Assay using Patient-Derived Tumor Organoids

High-Throughput In Vitro Assay using Patient-Derived Tumor Organoids

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