Name: image-guided resection of glioblastoma and intracranial implantation of therapeutic stem cell-seeded scaffolds
Uploaded: 2018-07-16T12:30:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Image-Guided Resection of Glioblastoma and Intracranial Implantation of Therapeutic Stem Cell-seeded Scaffolds at JoVE.com

Os autores reconhecem contribuições editoriais do Dr. Kathryn Pietrosimone. PLA andaimes foram fabricados pelo laboratório do Dr. Elizabeth Loboa na North Carolina State University. Este trabalho foi apoiado pela UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Universidade Cancer Research Fund e UNC translacional e Instituto de ciências clínicas (KL2TR001109, UL1TR001111).

Todos os métodos descritos aqui foram aprovados pelo cuidado institucional do Animal e uso Comité (IACUC) da The University of North Carolina em Chapel Hill.
Nota: Este procedimento é realizado em ratos com uma craniotomia aberta, como uma versão modificada do protocolo por Mostany e Portera-Cailliau19 , onde o tecido ósseo que é cirurgicamente removido é Descartado, deixando o cérebro acessível para estabelecimento e eventual ressecção de tumores GBM. Após ...

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Vis. Exp. (12), e680 (2008).</li><li>Ozawa, T., James, C. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Establishing+Intracranial+Brain+Tumor+Xenografts+With+Subsequent+Analysis+of+Tumor+Growth+and+Response+to+Therapy+using+Bioluminescence+Imaging.">Establishing Intracranial Brain Tumor Xenografts With Subsequent Analysis of Tumor Growth and Response to Therapy using Bioluminescence Imaging.</a> J. Vis. Exp. (41), e1986 (2010).</li></ol>

Cirurgia geralmente pode ser concluída dentro de 30 min por rato, dado que os seguintes pontos são levados em consideração para maximizar a precisão e evitar armadilhas demoradas. Primeiro, certifique-se que o mouse está posicionado corretamente no instrumento estereotáxica antes de iniciar o procedimento. Os movimentos indesejados da cabeça vão limitar a precisão cirúrgica da craniotomia, localização da implantação do tumor e grau de ressecção do tumor. Antes da ressecção, retire totalmente a parte da...

Glioblastoma (GBM) é o câncer de cérebro primário mais comum em adultos, com uma sombria sobrevida média de apenas 12-15 meses1,2,3,4,5. Sobrevivência não melhorou significativamente desde 2005, quando o atual padrão clínico de máxima ressecção cirúrgica seguida de radioterapia e quimioterapia de temozolomide concomitante e adjuvante foi adoptada a6,7. Enquanto este tratamento fornece pacientes com um alívio temporário dos sintomas, padrão de tratamento invariavelmente resulta em recorrência como focos de câncer invasivo evade ressecção e são protegidos de terapias sistêmicas pela barreira hemato - encefálica (BBB). Estratégias que têm como alvo os focos de tumor invasivo enquanto contornando o BBB são urgentemente necessários para ganhar tração contra esta doença debilitante e agressiva.
Células-tronco mesenquimais humanas (MSCs) mostram a promessa como droga veículos de entrega para GBM devido ao seu tumor nativo tropismo8,9. MSCs possuem receptores para e migrar para fatores solúveis que tumores secretam, incluindo 1 α fator derivado de células do estroma (SDF-1 α), matriz metaloproteinase-1 (MMP-1) e monócitos quimiotático proteína-1 (MCP-1), entre outros10, 11 , 12 , 13. engenharia MSCs para expressar e secretam drogas citotóxicas que lhes permite ser aproveitada como tumor-homing veículos de entrega de drogas. MSCs projetados mover em direção a focos de tumor invasivo e fornecer proteínas terapêuticas. Esta abordagem demonstrou a viabilidade em uma variedade de pré-clínicos GBM modelos9,14. No entanto, a grande maioria destes modelos não inclui ressecção cirúrgica apesar da relevância clínica deste componente. Emergentes estudos utilizando novos modelos de ressecção revelaram que a remoção cirúrgica do tumor reduz a persistência de células-tronco que são injetados diretamente na cavidade cirúrgica15. Perda da viabilidade resultou em eficácia reduzida, provavelmente devido a diminuição da dose e duração da droga entregues para os focos de tumor invasivo.
Para aumentar a viabilidade de células-tronco e a entrega da droga, MSCs podem ser semeados em andaimes antes da implantação. Neste protocolo, biocompatíveis e absorvíveis electrospun nanofibrous poly(lactic acid) (PLA) é usado como andaimes para o MSCs. PLA flexiona e conforma-se à forma da cavidade ressecção em cima do implante, o que maximiza a cobertura terapêutica e minimiza o distância MSCs deve percorrer para atingir as células do tumor. MSCs permanecem no andaime durante a implantação e então migram do andaime em direção a células tumorais após implantação de16,17. MSCs e as drogas citotóxicas que carregam então se acumulam nos focos de tumor. Entrega de drogas citotóxicas ao tumor requer MSC viabilidade e persistência, ambos os quais são auxiliados por implantação em andaimes.
Neste procedimento, Lentivirus vetores são usados para induzir a expressão estável de lâmpadas fluorescentes (em vitro de acompanhamento) e bioluminescentes (no vivo controle) marcadores em linhas tanto câncer e células-tronco. A linha GBM humana u-87 está infectada com mCherry e firefly luciferase (mCh-Fl u-87) e os não-terapêutico MSCs com GFP e renilla luciferase (MSC GFP-Rluc). A variante terapêutica do MSCs express TNFa relacionados apoptose induzindo ligante (MSC-TRAIL). TRILHA, uma proteína secretada constitutivamente, vincula a nas proximidades de receptores de morte sobre o câncer células e inicia a apoptose mediada por caspase18.
Aqui, nós fornecemos um protocolo para pré-clínicos guiada por imagem GBM ressecção cirúrgica e a implantação do MSC-semeado andaimes. Em breve, camundongos são dadas uma craniotomia seguida três dias mais tarde por injeção estereotáxica ortotópico de u-87 mCh-Fl para estabelecer o tumor primário. O engrafted tumor cresce por um período de aproximadamente uma semana. PLA andaimes são semeados com MSCs 48 h antes da cirurgia de ressecção. O tumor é então ressecado sob orientação fluorescente e o andaime MSC-carregado é implantado na cavidade de ressecção. Sobrevivência de fardo e rato de tumor então são controladas no período pós-operatório com bioluminescência imaging (BLI). Um cronograma desses procedimentos é fornecido abaixo (Figura 1).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57452/57452fig1.jpg"> Figura 1: linha do tempo dos procedimentos. Ratos, inicialmente, receber uma janela cranial (dia 0). Após um período de recuperação de três dias, os tumores são implantados (dia 3) e crescer por aproximadamente uma semana. Andaimes são semeados com MSCs (dia 8), dois dias antes o processo de implantação e ressecção do tumor (dia 10). Progressão do tumor e efeito terapêutico são avaliados através de pós operatório de imagem posteriormente (dia 10 +). <a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/57452/57452fig1large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Just for mouse stereotaxic instrument</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>51730</td>
			<td>Maintains steady head positioning during surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fluorescence dissecting stereomicroscope</td>
			<td>Leica</td>
			<td>M165 FC&#160;</td>
			<td>Allows real-time imaging of tumor during resection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Motorized integrated stereotaxic injector (ISI) system</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>53315</td>
			<td>Allows precise tumor cell injection volume and rate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vetbond tissue adhesive</td>
			<td>3M</td>
			<td>1469</td>
			<td>Sugical glue to close skin wound</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Artificial tears</td>
			<td>Akorn</td>
			<td>664268</td>
			<td>Prevents eyes from drying during surgery</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Webcol alcohol preps</td>
			<td>Covidien</td>
			<td>6818</td>
			<td>Sterilize incision site</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Betadine surgical scrub</td>
			<td>Purdue Fredick Company</td>
			<td>6761815117</td>
			<td>Sterilize incision site</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cotton-tipped applicators</td>
			<td>Fisherbrand</td>
			<td>23-400-115</td>
			<td>Surgery tool</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>E-vac aspirating system</td>
			<td>Argos</td>
			<td>EV310</td>
			<td>Vacuum pump used to resect tumor</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fibrinogen and thrombin extracted from as-received TISSEEL</td>
			<td>Baxter</td>
			<td></td>
			<td>To temporarily secure the scaffold in the resection cavity</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>IVIS Kinetic in vivo optical imaging system</td>
			<td>Caliper Life Science</td>
			<td></td>
			<td>Bioluminescent Imager</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>D-Luciferin potassium salt</td>
			<td>PerkinElmer</td>
			<td>122799</td>
			<td>In vivo imaging agent</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

image-guided resection of glioblastoma and intracranial implantation of therapeutic stem cell-seeded scaffolds

Glioblastoma (GBM), o câncer de cérebro primária mais comum e agressivo, carrega uma expectativa de vida de 12 a 15 meses. A expectativa de vida baixa é devida em parte à incapacidade do tratamento atual, que consiste da ressecção cirúrgica seguida de radioterapia e quimioterapia, para eliminar focos de tumor invasivo. Tratamento destes focos pode ser melhorado com tumoricidal humana células tronco mesenquimais (MSCs). MSCs apresentam tropismo tumor potente e podem ser projetados para expressar terapêuticas proteínas que matam células tumorais. Avanços em modelos pré-clínicos indicam que a ressecção cirúrgica induz a perda prematura da MSC e reduz o efeito terapêutico. Eficácia do tratamento de MSC pode ser melhorada por semeadura MSCs em um andaime biodegradável poly(lactic acid) (PLA). Entrega MSC na cavidade de ressecção cirúrgica em um andaime PLA restaura célula retenção, persistência e matança de tumor. Para estudar os efeitos da implantação de PLA MSC-semeado na GBM, é necessário um modelo preciso pré-clínicos. Aqui nós fornecemos um pré-clínicos protocolo cirúrgico para ressecção do tumor guiada por imagem de GBM em camundongos imune deficiente seguido pela implantação de andaime MSC-semeado. MSCs são projetados com construções Lentivirus constitutivamente expressa e secretam ligante de indução de apoptose de TNFa-relacionados de terapêutica (pista), bem como a proteína verde fluorescente (GFP) para permitir o rastreamento fluorescente. Da mesma forma, as células do tumor u-87 são projetadas para mCherry express e luciferase de vaga-lume, proporcionando dupla fluorescente/luminescentes de rastreamento. Enquanto atualmente utilizados para a investigação de células estaminais mediada entrega da terapêutica, este protocolo pode ser modificado para investigar o impacto da ressecção cirúrgica em outras intervenções GBM.

U-87 células de tumor foram projetadas para mCherry express e luciferase de vaga-lume (mCh-Fl u-87) antes da injeção e para permitir a ressecção guiada por imagem e bioluminescência rastreamento (Fig. 2A-C). Células-tronco foram da mesma forma projetadas com diagnóstico GFP-Rluc (MSC-GFP) ou GFP-ensaio terapêutico (MSC-TRAIL) e propagadas para os PLA andaimes para confirmar a fixação e proliferação (Figura 2D...

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Image-Guided Resection of Glioblastoma and Intracranial Implantation of Therapeutic Stem Cell-seeded Scaffolds

Ressecção guiada por imagem de Glioblastoma e intracraniana implantação de andaimes terapêuticos de células-tronco-semeado

Tumor-buscando terapêuticas tronco células mesenquimais (MSCs) mostram a promessa como um tratamento para glioblastoma invasiva. Transplante de ideal envolve entrega de MSCs na cavidade de ressecção do tumor em andaimes. Aqui, pré-clínicos técnicas para estudar o tratamento de MSC do glioblastoma são fornecidas incluindo: ressecção de tumor guiada por imagem; implantação do MSC-semeado andaimes; e terapia pós-operatória de rastreamento.

Glioblastoma (GBM), the most common and aggressive primary brain cancer, carries a life expectancy of 12-15 months. The short life expectancy is due in ...

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Medicine

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Implantação intracraniana com 3D subseqüentes In Vivo Bioluminescent imagem de Gliomas murino

The mouse glioma 261 (GL261) is recognized as an in vivo model system that recapitulates many of the features of human glioblastoma multiforme (GBM). The ...

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Implantação estereotáxica intracraniana e<em&gt; Em vivo</em&gt; Imaging Bioluminescent de xenoenxertos de tumores em um Sistema Modelo de Rato Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality ...

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The treatment of osteochondral articular defects has been challenging physicians for many years. The better understanding of interactions of articular ...

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Prevendo a resposta do tratamento para terapias guiada por imagem utilizando aprendizado de máquina: um exemplo para o Trans-Arterial tratamento do Carcinoma hepatocelular

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