Name: evaluation of the feasibility, safety, and accuracy of an intraoperative high-intensity focused ultrasound device for treating liver metastases
Uploaded: 2019-01-09T12:30:00
Duration: 5 min 56 s
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Ce travail a été financé en partie par la LYriCAN (INCa-DGCD-Inserm_12563). Les auteurs reconnaissent la Claude Bernard University Lyon 1 pour l’attribution du prix Antonin Poncet pour travaux liés à cette étude. Les auteurs remercient la participation désireux des patients concernés, EDAP-TMS, le rôle du comité directeur (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), qui se composait de la responsabilité de se prononcer sur la poursuite de l’étude après une analyse intermédiaire, ainsi que Jean-Yves Scoazec pour examen pathologique.

Le protocole a été examiné et validé par un comité d’éthique national selon des directives Français et européens, avec le consentement écrit des patients.
1. l’incorporation
<ol><li>Inclure les patients avec CLM résécable et une bonne condition clinique (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG/santé organisation mondiale OMS état du rendement 0-1) qui sont au moins de 18 ans. Obtenir le consentement écrit des patients.</li>
	<li>Exclure les patients avec la grossesse précédente, hépatiques, biliaires, ou une chirurgie abdominale majeure, ou l’incapacité à suivre pendant la durée de l’étude.</li>
</ol>2. traitement HIFU
<ol><li>Réaliser l’anesthésie du patient avec une induction composée de propofol (2 à 3 mg/kg), sufentanil (0,2 à 0,3 µg/kg), cisatracurium (0,15 mg/kg) et la kétamine (0,15 mg/kg).</li>
	<li>Maintenir l’anesthésie avec le sévoflurane pour cibler un index bispectral entre 40 et 60.</li>
	<li>Effectuer l’intubation trachéale, avec les poumons sous ventilés mécanique avec la fraction inspirée d’oxygène de 80 %.</li>
	<li>Préparer le dispositif HIFU dans la salle d’opération en couvrant la sonde HIFU stérilisée avec l’enveloppe stérile dédié contenant une échographie stérile couplage liquide (Figure 1). Remarque : La sonde HIFU a été stérilisée à l’aide d’un stérilisateur à plasma basse température gaz.</li>
	<li>Effectuer une laparotomie en utilisant un couteau monopolaire après asepsie chirurgicale classique.</li>
	<li>Placez les rétracteurs sous la cage thoracique et entre les bords de l’incision chirurgicale.</li>
	<li>Confirmer la résection hépatique en explorant le foie en utilisant des images de l’échographie diagnostique peropératoire avec un 7,5 MHz type T transducteur et la palpation pour confirmer qu’aucune métastase plu compromettre la résection n’est pas respectée avec l’imagerie préopératoire22 .</li>
	<li>Libérer le foie de ses attaches péritonéales et vasculaires avec des ciseaux.</li>
	<li>Placer un tampon de protection abdominale gaze (20 x 20 cm2) avec x-Ray fils détectables dans la zone ciblée pour inhiber la propagation des ultrasons et involontaire HIFU dommages aux organes adjacents.</li>
	<li>Mettre la sonde HIFU en contact avec la surface du foie (Figure 2).</li>
	<li>Déplacer la sonde HIFU sur la surface du foie jusqu'à ce que la position de l’ablation de HIFU attendue (représentée par le cône blanc superposé sur le sonagramme) au bon endroit selon les objectifs des différentes phases (Figure 3 a).</li>
	<li>
Activer l’exposition HIFU en activant chaque émetteur avec la même phase de 40 s. appliquer une puissance acoustique de 70 W (puissance acoustique de champ libre) pour ablation superficielle et 90 W (puissance acoustique de champ libre) pour les lésions approfondies.
	<ol>
<li>Images échographiques n’étaient pas synchronisées avec des expositions HIFU et, par conséquent, les perturbations étaient visibles dans sonogrammes au cours de l’ablation. Observer que bouillante est créé dans les tissus hépatiques traitées au cours de la seule exposition HIFU. Notez qu’un nuage d’ebullition apparaît momentanément pendant 1 min à l’emplacement de la lésion (Figure 3 b). Remarque : La seule lésion apparaît sur le sonogramme comme une zone hyperechogene en son centre et une zone de hypoéchogènes à ses limites (Figure 4 a).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Marquer la position de la sonde HIFU, principalement l’axe acoustique à la surface du foie, à l’aide d’un marqueur chirurgical, pour savoir où couper le foie pour examen brut (Figure 2).</li>
	<li>Mesurer les dimensions de l’ablation de l’HIFU le long de deux plans orthogonaux après chaque exposition HIFU, à l’aide de l’échographie intégrée, sonde d’imagerie.</li>
	<li>Déplacer la sonde HIFU sur la surface du foie pour confirmer que tous les huit segments hépatiques peuvent être couverts, quelle que soit leur conformation à chaque patient.</li>
</ol>3. évaluation macroscopique et histologique des lésions HIFU
<ol><li>Effectuer la résection hépatique planifiée à l’aide d’une pince de Kelly pour écraser le parenchyme hépatique et les ciseaux pour couper le foie. Effectuer l’hémostase avec agrafes de titane et/ou irrigation pince bipolaire.</li>
	<li>Fermer l’aponévrose avec monofilament, longue durée absorbable N ° 0 ou matériel de suture N ° 1.</li>
	<li>Proche de la peau et sans coloration, à court terme absorbable N ° 3/0 matériel de suture.</li>
	<li>Donner de l’acétaminophène patient par voie orale (1 g toutes les 6 h). Remarque : Nausées et vomissements ont été traités avec 4 mg d’ondansétron par voie intraveineuse. Liquides oraux et l’alimentation ont débuté au lendemain de la chirurgie. La morphine a été donnée pour obtenir une échelle visuelle analogique pour les douleur moins de 30/100.</li>
	<li>Séparer les ablations HIFU et les zones de CLM avec un scalpel.</li>
	<li>Couper les ablations le long de l’axe de l’exposition avec un scalpel.</li>
	<li>Prendre des photos de l’ablation de l’HIFU.</li>
	<li>Mesurer les dimensions de la zone d’ablation macroscopiquement avec une règle et sur une photographie, à l’aide de logiciels d’analyse image appropriée.</li>
	<li>Trancher chaque ablation en sections de 5 mm pour évaluer l’homogénéité macroscopique.</li>
	<li>Difficulté les zones ramollis dans 10 % de formol tamponnée au phosphate (pH = 7), les incorporez à la paraffine et leur coloration à l’hématoxyline et éosine.</li>
	<li>Sur le plan histologique, examiner les tissus prélevés et les environs.</li>
</ol>4. suivi
<ol><li>Suivre les patients pendant un mois, conformément aux directives de l’établissement pour les patients réséqués pour Cour</li>
	<li>Résumer les données concernant les caractéristiques démographiques, les signes vitaux (ligne de base et 5 min après HIFU) et les observations de la sécurité et des mesures concernant les lésions HIFU.</li>
	<li>Coefficient de corrélation de Spearman rang permet de tester l’association entre variables.</li>
</ol>

<ol>
	<li>Nordlinger, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Perioperative+FOLFOX4+chemotherapy+and+surgery+versus+surgery+alone+for+resectable+liver+metastases+from+colorectal+cancer+(EORTC+40983):+long-term+results+of+a+randomised,+controlled,+phase+3+trial.">Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial.</a> The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).</li><li>Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Two-stage+hepatectomy:+A+planned+strategy+to+treat+irresectable+liver+tumors.">Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors.</a> Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).</li><li>Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. 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Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effect+of+heat+sink+on+the+recurrence+of+small+malignant+hepatic+tumors+after+radiofrequency+ablation.">Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation.</a> Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).</li><li>Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Radiofrequency+ablation+for+colorectal+liver+metastases.">Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases.</a> Journal of Visceral Surgery. 151, S33-S44 (2014).</li><li>Vogl, T. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+microwave+ablation+of+liver+malignancy+with+enabled+constant+spatial+energy+control+to+achieve+a+predictable+spherical+ablation+zone.">Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone.</a> International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).</li><li>Shady, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Percutaneous+Microwave+versus+Radiofrequency+Ablation+of+Colorectal+Liver+Metastases:+Ablation+with+Clear+Margins+(A0)+Provides+the+Best+Local+Tumor+Control.">Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control.</a> Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).</li><li>Dupre, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=First+Clinical+Experience+of+Intra-Operative+High+Intensity+Focused+Ultrasound+in+Patients+with+Colorectal+Liver+Metastases:+A+Phase+I-IIa+Study.">First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study.</a> PLoS One. 10 (2), e0118212 (2015).</li><li>Aubry, J. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+road+to+clinical+use+of+high-intensity+focused+ultrasound+for+liver+cancer:+technical+and+clinical+consensus.">The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus.</a> Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13 (2013).</li><li>Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ultrasound+surgery+with+a+toric+transducer+allows+the+treatment+of+large+volumes+over+short+periods+of+time.">Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time.</a> Applied Physics Letters. 91 (19), 193901 (2007).</li><li>N'Djin, W. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Utility+of+a+tumor-mimic+model+for+the+evaluation+of+the+accuracy+of+HIFU+treatments.+results+of+in+vitro+experiments+in+the+liver.">Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver.</a> Ultrasound in Medicine &amp; Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).</li><li>Melodelima, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Thermal+ablation+produced+using+a+surgical+toroidal+high-intensity+focused+ultrasound+device+is+independent+from+hepatic+inflow+occlusion.">Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion.</a> Physics in Medicine &amp; Biology. 54 (20), (2009).</li><li>Melodelima, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Thermal+ablation+by+high-intensity-focused+ultrasound+using+a+toroid+transducer+increases+the+coagulated+volume.+Results+of+animal+experiments.">Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments.</a> Ultrasound in Medicine &amp; Biology. 35 (3), 425-435 (2009).</li><li>Parmentier, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High-intensity+focused+ultrasound+ablation+for+the+treatment+of+colorectal+liver+metastases+during+an+open+procedure:+study+on+the+pig.">High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig.</a> Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).</li><li>Lee, Y. J., Wesley, R. 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L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Measuring+and+optimizing+results+in+multipolar+RFA:+Techniques+and+early+findings+in+an+experimental+setting.">Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting.</a> Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).</li><li>Zhu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+intensity+focused+ultrasound+(HIFU)+therapy+for+local+treatment+of+hepatocellular+carcinoma:+role+of+partial+rib+resection.">High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection.</a> European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).</li><li>Tanter, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Compensating+for+bone+interfaces+and+respiratory+motion+in+high-intensity+focused+ultrasound.">Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound.</a> International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).</li><li>Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High-intensity+focused+ultrasound+ablation+in+hepatic+and+pancreatic+cancer:+complications.">High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications.</a> Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).</li></ol>

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Le but de cette étude était de confirmer la faisabilité, l’innocuité et l’efficacité d’un nouveau dispositif HIFU peropératoire. Comme il s’agissait de sa première utilisation chez l’humain, une étude ablate-et-résection a été conçue afin de vérifier la capacité de l’appareil pour créer l’ablation complète et un ciblage précis sans compromettre les chances de traitement potentiellement curatif pour les patients. Au total, 30 ablations HIFU créées en toute sécurité chez 15 patients, chacun au sein de 40 s. Les dimensions moyennes de l’ablation de l’HIFU étaient 27,5 x 21,0 mm2. Il n’y avait aucune lésion secondaire dans le pays voisin des organes. Ce qui est important, la forme de l’ablation de l’HIFU n’a pas été modifiée par les gros vaisseaux sanguins (jusqu'à 5 mm de diamètre). Ceci est particulièrement important puisqu’il a été signalé que le débit sanguin joue un rôle central dans l’ablation thermique en limitant la taille de l’ablation et en modifiant l’ablation forme23. Un autre avantage important de ce dispositif HIFU peropératoire comparativement aux ablations effectuées à l’aide de radiofréquences ou fours à micro-ondes, c’est qu’il n’y a pas besoin d’insérer une sonde dans le parenchyme hépatique.
Le choix de mettre au point un appareil HIFU dédié à utilisation peropératoire était soutenu par des nécessités oncologiques et des défis technologiques qui demeurent insatisfaits dans la technologie HIFU. Extracorporels traitements HIFU ont prouvé cliniquement réalisable. Toutefois, le volume du foie accessible à un traitement HIFU extracorporel est environ 30 % sauf si une résection partielle de côtes est effectué24. En outre, lorsque vous utilisez lithotritie créée de façon HIFU pour traiter les tumeurs du foie, peau brûle et lésions gastriques peuvent être créées25,26. L’approche peropératoire a été choisie afin d’éviter ces complications potentiellement importantes. Plus important encore, ablations peropératoires sont largement employées dans la gestion des CLM, qu’ils soient associés à la chirurgie ou non. Malgré les améliorations apportées en imagerie, nouvelles métastases hépatiques se retrouvent dans environ 15 % des patients22et de nouvelles découvertes, comme la carcinose péritonéale, peut s’opposer à la nécessité d’une thérapie axée sur le foie. Pour cette première utilisation chez l’homme de l’appareil HIFU peropératoire, ablations ont été créées à proximité de métastases et uniquement dans les zones prévues pour la résection. Cette première étape a été considérée comme essentiel pour démontrer l’exactitude et la sécurité de ce nouvel appareil HIFU avant d’envisager son utilisation en routine pour traiter la Cour
La taille de la sonde HIFU (10 cm de diamètre) ne limite pas sa facilité d’utilisation, car il était possible de placer la sonde comme tel qu’il a permis un ciblage d’environ 90 % du foie entier. C’était possible, même à travers une laparotomie médiane limitée. Ablations HIFU ont été facilement identifiées par ultrasons, imagerie, ce qui permet une surveillance fiable du traitement, qui est un avantage majeur sur les autres techniques ablatives. La légère différence entre les dimensions de l’ablation mesurés sur images échographiques et celles mesurées sur l’examen macroscopique a été due à la difficulté de couper le foie frais exactement dans le plan d’imagerie.
Bien que cette étude a confirmé les avantages théoriques de l’HIFU pour ablation du foie (c'est-à-dire, pas besoin d’introduction d’une sonde et surveillance en temps réel et l’indépendance de l’effet de radiateur intraparenchymateuses), l’efficacité de l’HIFU peropératoire devrait démonstration sur les métastases hépatiques. Si la possibilité de cibler des métastases hépatiques est confirmée au cours de la phase IIb, la prochaine étape sera de concevoir une cohorte multicentrique prospective des patients traités par intention curative avec HIFU peropératoire.

Colorectal présentant des métastases hépatiques (SSAC) représentent un problème majeur de santé publique. Lorsque la résection ou ablation du CLM est possible, une guérison est possible, et survie à cinq ans les taux jusqu'à 51 % ont été rapportés1. Malgré les progrès en chirurgie (techniques chirurgicales complexes)2 et de la réduction des effectifs obtenus avec chimiothérapie3, seule une minorité de patients sont admissibles à la chirurgie (moins de 20 %). Lorsque les métastases sont confinés dans le foie, la chirurgie s’oppose à la taille et/ou la localisation des métastases, leur nombre, soit parce que la résection nécessaire laissera un volume insuffisant hépatique fonctionnelle4.
L’ablation par radiofréquence (RFA) et ablation de micro-ondes (MWA) ont été largement utilisés en association avec la chirurgie, d’augmenter le nombre de patients traités avec une intention curative. Toutefois, ces techniques nécessitent la mise en place d’une sonde intraparenchymateuses. En outre, ces techniques ne suffisent pas à cause de l’effet dissipateur de chaleur du débit sanguin, et suivi en temps réel n’est pas possible avec ces techniques.
Échographie médicale est surtout connu comme une technique d’imagerie diagnostique. Cependant, l’échographie peut servir comme une modalité de délibérément endommager les tissus. L’énergie du faisceau HIFU est plusieurs ordres de grandeur supérieures à celles d’un faisceau standard de diagnostic par ultrasons. Le haut niveau d’énergie dans un faisceau HIFU sont amplifié davantage en se concentrant les tissus profonds en faisceau avec précision pour un petit volume tout en épargnant les tissus environnants. Rapidement, la température des tissus au point focal s’élève à 70 – 90 ° C, ce qui entraîne une destruction irréversible de nécrose coagulantes5. HIFU a été prouvé efficace dans un large éventail d’applications cliniques, en particulier la prostate6,7. Les dispositifs médicaux actuels à l’aide de HIFU sont basés sur une approche extracorporelle, et l’ablation seule atteinte est petit et ellipsoïdale. Les dimensions de chaque lésion simple varient selon les caractéristiques du transducteur, mais sont généralement de 1 à 3 mm (transversal) et 8 à 15 mm (le long de l’axe du faisceau)8. Pour traiter des tumeurs, des centaines de lésions doivent être placés systématiquement côte à côte pour l’ablation de la tumeur cible et une partie de la marge de tissu sain environnant. Le placement des petites lésions juxtaposés requiert de la précision qui est difficile à assurer dans le déplacement des organes et se traduit par des traitements de longue durée (dans l’ordre de 1 à 2 h). Alors que de nombreuses publications ont rapporté sur MWA et appel de demandes pour le traitement du CLM9,10,11,12,13, peu d’études ont été publiées sur HIFU pour CLM14 ,,15. Traitement HIFU présente plusieurs avantages potentiels par rapport à MWA ou RFA comme suit : il n’y a pas besoin de percer le parenchyme, le traitement est indépendant de perfusion8et surveillance en temps réel est possible. Traitement extracorporel du foie est difficile car l’effet de mise au point est altérée par le mouvement respiratoire du foie et de la présence de la cage thoracique, ce qui peut arrêter la propagation des ondes ultrasonores.
Destruction focale est souvent associée à la chirurgie hépatique ouverte dans la gestion des patients atteints de CLM, nous ayant pour but de concevoir un nouveau et puissant HIFU. Un tel dispositif serait en mesure d’effectuer des ablations grandes dans un court laps de temps. Ainsi, nous avons développé une nouvelle technologie basée sur les transducteurs toroïdal16 avec encourageant se traduit par des travaux préliminaires in vitro et préclinique17,18,19. Nous avons déjà démontré dans un modèle porcin que ce dispositif HIFU peut créer des ablations reproductibles en 40 s20. Le volume moyen de ces ablations était de 7 cm3, correspondant à un diamètre moyen de 20 mm et un axe de longueur moyens de 25 mm. Ces ablations ont été créées en activant chaque émetteur avec la même phase et en appliquant une puissance acoustique de 70 W (puissance acoustique de champ libre) pour 40 s18. Pour confirmer ces résultats, ce dispositif HIFU a été utilisé dans un essai comparatif chez les patients subissant une hépatectomie pour Cour L’objectif de cette étude était d’évaluer la sécurité et la faisabilité de la procédure. Les données concernant l’efficacité et la précision de la procédure ont également été prélevées. Ce dispositif HIFU ne était pas développé pour remplacer la pièce de résection de la chirurgie. L’objectif à long terme est de fournir un outil complémentaire aux chirurgiens afin d’augmenter le nombre de patients traités avec une intention curative par le traitement des patients inopérables autrement, à l’aide de HIFU.
Les participants à l’étude ne peuvent pas s’attendre à n’importe quel profit personnel de leur participation, et la priorité était d’éviter toute perte de chance, c’est pourquoi une étude ablate-et-résection a été conçue. L’intervention chirurgicale devait être identique aux patients un aurait subi if non inclus dans l’étude. Pour cette première utilisation de l’appareil HIFU chez l’homme, ablations ont été créées par le foie prévu pour résection, afin de protéger les patients participants d’effets indésirables liés à l’utilisation de ce nouvel appareil.
Conception de l’étude :
Le protocole a été une phase prospective, simple-centre I / II étude visant à évaluer les objectifs spécifiques en trois phases différentes (I, IIa et IIb). Dans les phases I et IIa, le traitement HIFU a été réalisé dans les parties du foie prévues pour résection mais à une distance de métastases. Métastases hépatiques ont été visés au cours de la phase IIb. Données de phase IIb ne sont pas présentées dans cette partie du protocole sont toujours en cours.
Les principaux objectifs de la phase je devais évaluer la sécurité, la faisabilité et la tolérabilité de l’ablation de HIFU pour les patients avec cour La sécurité et faisabilité ont été évaluées par la possibilité d’utiliser l’appareil HIFU dans des conditions aseptiques. La possibilité d’effectuer deux ablations HIFU sans blesser les organes adjacents au foie a aussi évaluée. Chez tous les patients, une lésion HIFU était superficielle et un a été créé avec la zone focale placée au moins 1 cm de profond. Signes vitaux ont été surveillés pendant et pendant 5 min après l’ablation de l’HIFU afin d’évaluer la tolérabilité de la procédure.
Objectifs secondaires consistaient à déterminer la fiabilité des images ultrasons et la facilité d’utilisation de l’appareil. La fiabilité des images ultrasons a été évaluée à l’aide de la sonde d’imagerie intégrée à l’appareil HIFU à visualiser et à cibler la région à traiter. Facilité d’utilisation a été évaluée par la possibilité de placer l’appareil HIFU telle que les ablations pourraient être effectuées au moins 80 % du foie entier. Toute la procédure HIFU doit être effectué en moins de 30 min.
Cette phase en deux étapes a été conçue suite critères séquentielle21, permettant une résiliation anticipée de l’inscription dans le cas d’un taux d’échec global inacceptable de Lee. La définition de l’échec a été pendant plus de 30 min pour effectuer la procédure HIFU, l’incapacité de placer la focale zone au moins 1 cm de la capsule de Glisson, échec d’asepsie lors de l’utilisation de l’appareil, les lésions de l’HIFU dans les organes adjacents, changements relatifs aux signes vitaux supérieures à 10 % de la ligne de base. L’inscription était censé être fermé si un échec a été observé chez les patients au moins 2/2 (première étape) et 3/6 patients (seconde étape).
En phase IIa, une structure anatomique majeure a été imitée par un repère métallique d’un diamètre de 5 mm, implanté dans le parenchyme hépatique. Le principal objectif de la phase IIa était d’évaluer la précision des appareils HIFU. À l’étape 1, nous avons évalué la capacité de cibler le marqueur métallique avec des marges de sécurité. À l’étape 2, nous avons évalué la capacité pour l’ablation du foie à une distance prédéterminée du marqueur métallique. La distance idéale entre le marqueur métallique et la limite de l’ablation plus proche a été fixée à 7,5 mm, avec une plage tolérée de 1 à 15 mm. L’objectif secondaire était d’évaluer l’innocuité de la procédure en créant des lésions de l’HIFU dans le foie sans blessures aux organes adjacents. La faisabilité d’ablations de HIFU d’image à l’aide de l’échographie intégré d’imagerie sonde était un critère d’évaluation secondaire commun avec phase I. Trois à six patients ont été inclus dans les deux étapes de phase IIa. Probabilités binomiales en 3 et 6 patients ont été utilisées. Si une erreur s’est produite au moins 54 % et 32 % des patients, respectivement, il y avait une probabilité de 90 % d’observer cet échec.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>MFOCUS</td>
			<td></td>
			<td>N/A</td>
			<td>The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz</td>
			<td>Vermon</td>
			<td>6,5/R11,5/192</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound imaging scanner BK HAWK</td>
			<td>B-K Medical</td>
			<td>2102 EXL</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metallic marker</td>
			<td>BIP GmbH</td>
			<td>O-twist-marker</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Image J Image analysis software</td>
			<td>Wayne Rasband</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sterile envelope</td>
			<td>CIVCO</td>
			<td>CIV-Flex Transducer Cover</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound coupling liquid</td>
			<td>EDAP-TMS</td>
			<td>Liv-kit</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

evaluation of the feasibility, safety, and accuracy of an intraoperative high-intensity focused ultrasound device for treating liver metastases

Aujourd'hui, la seule option potentiellement curative chez les patients ayant des métastases hépatiques colorectal est la chirurgie. Cependant, la résection hépatique est réalisable en moins de 20 % des patients. La chirurgie a été utilisée en liaison avec la radiofréquence, cryothérapie ou un micro-ondes pour augmenter le nombre de traitements effectués avec une intention curative. Néanmoins, plusieurs restrictions ont été documentées lors de l’utilisation de ces techniques (c'est-à-dire une perforation traumatique du parenchyme, une taille réduite des lésions et une incapacité à contrôler le traitement en temps réel). Technologie des ultrasons focalisés de haute intensité (UFHI) peut atteindre une ablation précise des tissus biologiques sans incisions ou rayonnement. Dispositifs différentiels de HIFU reposent sur une approche extracorporelle ayant un accès limité au foie. Nous avons développé un dispositif HIFU conçu pour utilisation peropératoire. L’utilisation d’un transducteur toroïdal permet un taux d’ablation (10 cm3·min-1) plus élevé que tout autre traitement et est indépendante de la perfusion.
La faisabilité, la sécurité et précision de l’ablation de HIFU peropératoire ont été évaluées au cours d’une étude prospective ablate-et-résection. Cette phase clinique I et IIa étude a été réalisée chez des patients subissant une hépatectomie pour des métastases hépatiques. Le traitement HIFU a été réalisé à la demande pour la résection des tissus sains. Métastases hépatiques mesurant moins de 20 mm s’adressera au cours de la phase IIb (en cours). Cette configuration permet d’évaluer en temps réel l’ablation HIFU tout en protégeant les patients participants des effets indésirables associés à cette nouvelle technique.
Quinze patients ont été inclus dans la phase I-IIa et 30 ablations HIFU ont été créées en toute sécurité au sein de 40 s et avec une précision de 1 à 2 mm. Les dimensions moyennes de l’ablation de l’HIFU étaient 27,5 x 21,0 mm2, correspondant à un volume d’environ 7,5 cm3. L’objectif de la phase en cours IIb est pour l’ablation des métastases de moins de 20 mm de diamètre, avec une marge de 5 mm.

Quinze patients ont été inclus entre mars 2010 et novembre 2011. Six patients ont été inclus dans la phase I. Six patients ont été inclus dans l’étape 1 de phase IIa. Trois patients ont été inclus dans l’étape 2 de phase IIa. Une hépatectomie droite droite ou élargie a été réalisée chez tous les patients. De phase IIb est actuellement en cours, et les résultats ne sont pas décrits. Les résultats complets des phases qu'i et II a avons été précédemment publié14.
Phase I:
Au total, douze des ablations HIFU ont été créées avec succès dans la phase six-j’ai les patients (Figure 5). Une ablation de HIFU superficielle et une ablation de HIFU profonde ont été créés dans chacune des 6 patients. Les lésions profondes de HIFU ont été placées à une profondeur moyenne de 12 ± 2 (10 – 20) mm correspondant à une distance focale de 22 ± 2 mm (20 – 40) (Figure 3 a). La distance moyenne qui en résulte entre la capsule de Glisson et l’ablation de l’HIFU était, en moyenne, 7 ± 4 mm (2-13). asepsie ne comprenait pas chez tous les patients au cours de la préparation et l’utilisation de l’appareil. Il n’y avait aucune lésion dans les tissus voisins après l’ablation de l’HIFU. Il n’y a aucune aucune modification substantielle dans paramètres respiratoires et hémodynamiques. La durée de la procédure de l’HIFU était, en moyenne, 15 ± 7 min (9-27). L’échographie imaging sonde intégrée à l’appareil HIFU permet de visualiser, en moyenne, 88 % (IC à 95 % : 67 à 100 %) des 15 prédéfinis domaines.
Phase IIa :
Pour les trois premiers patients de l’étape 1, la marque métallique ne figuraient pas dans les lésions HIFU dans l’un des six ablations. Après avoir examiné le dossier de la procédure, il a été établi qu’un pédicule Glissonian a été confondue avec le marqueur métallique (Figure 6). Comme l’exige le plan de l’étude, plus de trois patients ont été inclus et toutes les lésions HIFU six supplémentaires sont correctement créées autour de tous les six marqueurs métalliques. Étant donné que l’objectif premier de l’étape 1 a été atteint, le comité directeur a approuvé la poursuite de l’étude.
Étape 2 visait à atteindre ablations lointaines d’un repère métallique de 7,5 mm. Six ablations avec une distance de 7,0 ± 2,3 mm (4,3 – 9,8) ont été atteints, démontrant qu’il était possible de préserver une zone allant de dommages. La procédure est sécuritaire, asepsie n’était pas compromise, et il n’y avait aucune lésion dans les organes voisins et pas de rupture de la capsule de Glisson.
Objectifs secondaires courants de Phases I et II bis :
Tous les ablations HIFU 30 créées chez 15 patients étaient légèrement en forme de cône. La durée moyenne de l’ablation de l’HIFU était de 27,5 ± 6 mm. La largeur moyenne supérieure de l’ablation de l’HIFU était 21 ± 3,9 mm. Dans les images de l’échographie, la durée moyenne des ablations HIFU était 28,9 ± 4,6 mm et la moyenne largeur supérieure était de 23,9 ± 3,8 mm. Figure 4 b montre le coefficient de corrélation de rang (r = 0,88 ; p < 0,001 ; IC à 95 %, 0,82 à 0,91) entre mesures macroscopiques et des mesures effectuées à l’aide d’images échographiques.
La figure 7 illustre la capacité du système d’imagerie de visualiser des métastases. Figure 7 a et 7c montrent des exemples des deux métastases imagés à l’aide de l’échographie imaging sonde intégrée à l’appareil de l’HIFU. Figure 7 b et 7 d montrent les métastases correspondantes observées sur la pathologie macroscopique après la chirurgie. La région focale HIFU était superposée sur le sonogramme et affichée dans l’interface utilisateur, ce qui permet de placer l’emplacement de l’ablation avec précision (Figure 7 a).
Tel qu’illustré à la Figure 8, la délimitation entre foie traité et non traité est très forte (environ 200 µm). Il y a un halo de tissus congestifs autour de tous les ablations HIFU. L’examen microscopique a confirmé une nécrose homogène avec tous les ablations HIFU. Puisqu’il n’y a que 1 à 2 h entre l’ablation HIFU et une hépatectomie, il n’était pas possible d’observer des éléments de preuve de l’apoptose. Cependant, prononcé des altérations dans les hépatocytes ont été observées dans tous les ablations HIFU. L’analyse microscopique a confirmé des ablations homogènes avec tous les cas, notamment autour des vaisseaux (Figure 8).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig1.jpg"> Figure 1 : préparation de l’appareil HIFU. Le dispositif HIFU a été préparé en couvrant la sonde HIFU stérilisée avec une enveloppe stérile contenant une liquide de couplage de l’échographie. (a) ce panneau montre la sonde HIFU recouverte d’une enveloppe stérile. (b) ce panneau montre le tube pour le circuit de refroidissement. (c) ce panneau montre le connecteur pour l’alimentation électrique. (d) ce panneau montre le connecteur de la sonde d’imagerie. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig1large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig2.jpg"> Figure 2 : utilisation de la sonde HIFU. La sonde HIFU s’est tenue à la main et mises en contact avec la surface du foie. (a) ce panneau montre la sonde HIFU. (b), la position de l’HIFU sonde au moment de l’ablation a été marquée sur le foie. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig2large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig3.jpg"> Figure 3 : processus de ciblage. (a) l’utilisateur interface affiche la position de la région de focal HIFU superposée à l’échographie, ce qui permet de placer l’emplacement de l’ablation dans les tissus. (b) immédiatement après que l’exposition HIFU, un nuage d’ebullition apparaît momentanément (pour environ 1 min) à l’emplacement de la lésion. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig3large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig4.jpg"> Figure 4 : surveillance. Après l’ébullition, la lésion unique est apparu sur le sonogramme comme une zone hyperechogene en son centre et une zone de hypoéchogènes à ses limites. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig4large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig5.jpg"> Figure 5 : visualisation macroscopique de deux ablations HIFU. Ablations HIFU étaient clairement visibles par pathologie macroscopique. (a) ce panneau montre une ablation HIFU typique. (b) ce panneau montre un exemple d’une lésion de l’HIFU créé au cours de l’étape 1 de phase IIa. L’objectif était de cibler le marqueur métallique. La forme et l’homogénéité de l’ablation n’ont pas été altérés par la présence des veines hépatiques. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig5large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig6.jpg"> Figure 6 : visualisation macroscopique d’une ablation de l’HIFU créée en phase IIa. Dans un cas, le marqueur métallique ne figuraient pas dans l’HIFU. Après avoir examiné le dossier de la procédure, il a été établi qu’un pédicule Glissonian a été confondue avec le marqueur métallique. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig6large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig7.jpg"> Figure 7 : visualisation des métastases à l’aide de l’échographie intégré d’imagerie sonde. (A) et (c) montrent des exemples des deux métastases imagés à l’aide de l’échographie imaging sonde intégrée à l’appareil de l’HIFU. (B) et (d) montrent les métastases correspondantes observées par pathologie macroscopique après la chirurgie. (a) l’interface utilisateur affiche la position de la région de focal HIFU superposée à l’échographie, ce qui permet de placer l’emplacement de l’ablation dans les tissus et de visualiser si la métastase est traitée avec des marges de sécurité. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig7large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig8.jpg"> Figure 8 : examen histopathologique après ablation HIFU. Ce panneau indique un examen du foie représentatif en utilisant la coloration H & E. Il y avait une ligne de démarcation nette entre foie traité et non traité avec des altérations prononcés dans les hépatocytes. Ici, le grossissement est 200 x. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig8large.jpg" target="_blank">S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.</a>

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Evaluation of the Feasibility, Safety, and Accuracy of an Intraoperative High-intensity Focused Ultrasound Device for Treating Liver Metastases

Ici, nous présentons une étude prospective ablate-et-résection visant à évaluer la faisabilité, la sécurité, et précision de haute intensité peropératoire axé ablation d’échographie chez les patients subissant une hépatectomie pour des métastases hépatiques.

Évaluation de la faisabilité, la sécurité et l’exactitude d’une haute intensité peropératoire a porté l’appareil à ultrasons pour le traitement des métastases hépatiques

Today, the only potentially curative option in patients with colorectal liver metastases is surgery. However, liver resection is feasible in less than 20% ...

Ce dispositif médical, qui utilise l’ultrason focalisée, peut fournir une nouvelle option thérapeutique pour des patients présentant des métastases non résécables de foie. Le principal avantage de cette technique est qu’elle peut obtenir rapidement, sûr, large toléré de grandes ablations hépatiques avec une ponction et les conseils d’imagerie par ultrasons disponibles. Marie Jo, infirmière spécialisée de la salle d’opération, démontrera la préparation de l’appareil HIFU.Après avoir désinfecté le site d’incision utiliser un couteau monopolisaire pour effectuer une laparotomie sur le patient anesthésié. Et utilisez des ciseaux pour libérer le foie de ses attachements péritonéaux et vasculaires. Pour préparer l’appareil, couvrez la sonde HIFU stérilisée avec une enveloppe stérile dédiée contenant un liquide stérile de couplage à ultrasons.Placez une éponge de gaze abdominale protectrice de 20 à 20 centimètres avec des fils détectables aux rayons X sous la zone ciblée pour inhiber toute propagation par ultrasons et les dommages involontaires causés par le HIFU aux organes adjacents. Mettre la sonde HIFU en contact avec la surface du foie. Déplacez la sonde HIFU à travers la surface du foie jusqu’à ce que la position de l’ablation hifu attendue représentée par le cône blanc superposé à l’échographie soit au bon endroit.Prenez soin du placement de l’ablation prévue de HIFU puisque la hausse de température sera la même dans les tissus normaux et les tissus internes et augmentera au-dessus de 80 degrés Celsius menant à la mort immédiate de cellules dans les deux tissus. Pour activer l’exposition HIFU activer chaque émetteur avec la même phase pendant 40 secondes. Comme les images de résection par ultrasons ne sont pas synchronisées avec les expositions HIFU, les interférences sont visibles dans l’échographie pendant l’ablation.L’ébullition est observée dans les tissus hépatiques traités lors d’expositions simples HIFU avec un nuage d’abolition typique apparaissant pendant environ une minute à l’emplacement de la lésion. La lésion simple apparaîtra sur l’échographie comme zone hyperéchoïque en son centre et une zone hypoéchoïque à ses limites. Réinitialisez ensuite le foie à l’aide d’une pince kelly pour écraser le parenchyme hépatique.Et utilisez des ciseaux pour extraire le tissu marqué. Ensuite, fermez l’incision selon les protocoles standard. Utilisez un marqueur chirurgical pour indiquer la position de l’axe acoustique de la sonde HIFU à la surface du foie et utilisez la sonde d’imagerie par ultrasons intégrée pour mesurer les dimensions des ablations HIFU le long de deux plans orthogonaux après chaque exposition hifu.Après la chirurgie utiliser un scalpel pour séparer les ablations HIFU et les zones de métastases du foie colorectal. Exciser les ablations le long de l’axe d’exposition. Obtenez ensuite des images des ablations pour l’analyse macroscopique et histologique.Dans un essai de phase 1, un total de 12 ablations HIFU ont été créées avec succès dans les six patients de phase 1. Des lésions profondes de HIFU ont été placées à une profondeur moyenne d’approximativement 10 millimètres et jusqu’à 20 millimètres. Comme exigé par la conception d’étude trois patients plus ont été inclus et les six lésions additioneuses de HIFU ont été correctement créées à une distance fixe des six marqueurs métalliques.Voici des exemples de deux métastases photographiées à l’aide de la sonde d’imagerie par ultrasons intégrée à l’appareil HIFU et des deux mêmes métastases après la résection. La région focale hifu a été superposée à l’échographie et affichée dans l’interface utilisateur, ce qui a permis d’identifier avec précision l’emplacement des métastases. La délimitation entre le foie traité et non traité est très forte avec un halo d’environ 200 micromètres de tissus congestifs autour de toutes les ablations HIFU.Ce nouvel appareil HIFU réalise en toute sécurité un grand volume d’ablations hépatiques en 40 secondes avec une précision d’un millimètre qui peut être facilement identifiée dans l’imagerie ultrasonique et par des traces mesurables. Ces résultats cliniques initiaux ont justifié les prochaines étapes dans le développement clinique dans lequel nous tenterons l’ablation de HIFU sur de petites métastases moins de 30 millimètres de diamètre avec la marge de sécurité de cinq millimètres dans le foie perilesional sain. Si la capacité de cibler les métastases hépatiques est confirmée au cours de la phase 2B, l’étape suivante consisterait à concevoir un groupe multicentrique de patients traités avec l’intention curative à l’aide de ce nouvel appareil HIFU.

Research

JoVE Journal

Cancer Research

Advanced Animal Model of Colorectal Metastasis in Liver: Imaging Techniques and Properties of Metastatic Clones

Avancée Modèle animal de colorectal métastatique du foie: Techniques d&#39;imagerie et propriétés des métastatiques Clones

Patients with a limited number of hepatic metastases and slow rates of progression can be successfully treated with local treatment approaches1,2. ...

Recherche

Recherche en cancérologie

Utilization of Ultrasound Guided Tissue-directed Cellular Implantation for the Establishment of Biologically Relevant Metastatic Tumor Xenografts

Utilisation des ultrasons guidés axés sur les tissus cellulaire Implantation pour la mise en place de xénogreffes tumorales métastatiques biologiquement pertinente

Preclinical testing of anticancer therapies relies on relevant xenograft models that mimic the innate tendencies of cancer. Advantages of standard ...

Development and Angiographic Use of the Rabbit VX2 Model for Liver Cancer

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The rabbit VX2 tumor is an animal model commonly utilized for translational research regarding hepatocellular carcinoma (HCC) in the field of ...

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Glioblastoma is the most common and lethal form of brain cancer, with a median survival of 15 months after diagnosis and a 5 year survival rate of only 5% ...

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