Name: evaluation of the feasibility, safety, and accuracy of an intraoperative high-intensity focused ultrasound device for treating liver metastases
Uploaded: 2019-01-09T12:30:00
Duration: 5 min 56 s
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Este trabalho foi parcialmente financiado pelo LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). Os autores reconhecem a Claude Bernard Universidade Lyon 1, para a atribuição do prémio Antonin Poncet para trabalhos relacionados a este estudo. Os autores reconhecem com gratidão a disposto participação dos pacientes envolvidos, EDAP-TMS, o papel do Comitê Diretivo (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), que consistia de responsabilidade para decidir sobre a continuação do estudo após uma análise interina, bem como Jean-Yves Scoazec para exame patológico.

O protocolo foi analisado e validado por um Comitê de ética nacionais, de acordo com as directivas de francês e europeus, com autorização por escrito dos pacientes.
1. inclusão
<ol><li>Incluem pacientes com LMC ressecável e uma boa condição clínica (Oriental Cooperative Oncology Group ECOG/mundo saúde organização quem desempenho estado 0-1) que são pelo menos 18 anos de idade. Obter consentimento escrito dos pacientes.</li>
	<li>Exclua pacientes com anterior cirurgia abdominal de grande porte, ou hepática, biliar, gravidez, ou uma incapacidade de ser seguido para a duração do estudo.</li>
</ol>2. tratamento de HIFU
<ol><li>Realize a anestesia do paciente com uma indução composta de propofol (2 a 3 mg/kg), sufentanil (0,2 a 0,3 µ g/kg), cisatracúrio (0,15 mg/kg) e cetamina (0,15 mg/kg).</li>
	<li>Manter a anestesia com sevoflurano para atingir um índice bispectral entre 40 e 60.</li>
	<li>Realize intubação traqueal, com os pulmões, ventilados mecanicamente com fração inspirada de oxigênio de 80%.</li>
	<li>Prepare o dispositivo HIFU na sala de cirurgia, cobrindo a sonda HIFU esterilizada com o dedicado envelope estéril contendo um ultra-som estéril acoplamento líquido (Figura 1). Nota: A sonda HIFU foi esterilizada com um esterilizador de plasma de gás de baixa temperatura.</li>
	<li>Realize laparotomia usando uma faca monopolar após assepsia cirúrgica clássica.</li>
	<li>Coloque os retractores sob a caixa torácica e entre as bordas da incisão cirúrgica.</li>
	<li>Confirmar a ressecção hepática por explorar o fígado usando imagens de ultra-som diagnóstico intra-operatório com um 7,5 MHz T-tipo transdutor e palpação para confirmar que não há metástase adicional comprometer a ressecção foi perdido com imagem pré-operatória22 .</li>
	<li>Livre o fígado de seus anexos peritoneais e vasculares com tesoura.</li>
	<li>Coloque um protetor abdominal de gaze (20 x 20 cm2) com raio-x detectáveis tópicos sob a área-alvo para inibir a propagação do ultra-som e não intencional HIFU danos aos órgãos adjacentes.</li>
	<li>Traga a sonda HIFU em contacto com a superfície hepática (Figura 2).</li>
	<li>Mova a sonda HIFU na superfície do fígado até a posição da ablação de HIFU esperada (representada pelo cone branco sobreposto no ultrassom) é o local certo de acordo com os objectivos das diferentes fases (Figura 3a).</li>
	<li>
Ative a exposição HIFU ativando cada emissor com a mesma fase para 40 s. aplicar uma potência acústica de 70 W (potência acústica campo livre) para ablações superficiais e 90 W (potência acústica de campo livre) para lesões em profundidade.
	<ol>
<li>Imagens de ultra-som não foram sincronizadas com exposições HIFU e, portanto, interferências eram visíveis em ultra-som durante ablações. Observe que a ferver é criada no fígado tecidos tratados durante exposições única HIFU. Observe que uma nuvem de ebulição aparece momentaneamente para 1 min no local da lesão (Figura 3b). Nota: A única lesão aparece no ultrassom como uma zona de hiperecoico em seu centro e uma zona Hipoecoica em suas fronteiras (figura 4a).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Marca a posição da sonda HIFU, principalmente o eixo acústico na superfície do fígado, usando um marcador cirúrgico, para saber onde cortar o fígado para exame bruto (Figura 2).</li>
	<li>Medir as dimensões das ablações de HIFU ao longo de dois planos ortogonais após cada exposição HIFU, usando o ultra-som integrado de imagens de sonda.</li>
	<li>Mova a sonda HIFU na superfície do fígado para confirmar que todos os oito segmentos do fígado podem ser cobertos, independentemente da sua conformação no paciente individual.</li>
</ol>3. avaliação macroscópica e histológica das lesões HIFU
<ol><li>Realize a ressecção hepática planejada usando uma pinça de Kelly para esmagar o parênquima hepático e uma tesoura para cortar o fígado. Realize hemostasia com clipes de titânio e/ou irrigação pinça bipolar.</li>
	<li>Feche a aponeurose com monofilamento, duradouro absorvível N ° 0 ou material de sutura do N ° 1.</li>
	<li>Feche a pele com a curto prazo, sem cor absorvível N ° 3/0 sutura material.</li>
	<li>Dar o paracetamol oral paciente (1 g cada 6 h). Nota: Náuseas e vômitos foram tratados com 4 mg de ondansetrona intravenosa. Fluidos orais e alimentação foram iniciados no dia após a cirurgia. Morfina foi dada para obter uma escala visual analógica dor abaixo dos 30/100.</li>
	<li>Separe as áreas de CLM e ablações HIFU com um bisturi.</li>
	<li>Corte as ablações ao longo do eixo de exposição com um bisturi.</li>
	<li>Tire fotos de ablações o HIFU.</li>
	<li>Medir as dimensões da área ablated macroscopicamente com uma régua e numa fotografia, usando software de análise de imagem apropriado.</li>
	<li>Corte cada ablação em seções de 5 mm para avaliar a homogeneidade macroscópica.</li>
	<li>Corrigir as áreas ablated em formol a 10%-tampão fosfato (pH = 7), incorporá-los em parafina e manchá-las com hematoxilina e eosina.</li>
	<li>Histologicamente examine os tecidos circundantes e retirados.</li>
</ol>4. acompanhamento
<ol><li>Acompanhar os pacientes durante um mês, de acordo com as diretrizes da instituição para pacientes ressecados para CLM</li>
	<li>Resuma dados sobre características demográficas, sinais vitais (linha de base e 5 min após HIFU) e observações de segurança e medidas sobre as lesões HIFU.</li>
	<li>Use o coeficiente de correlação de Spearman para testar a associação entre as variáveis.</li>
</ol>

<ol>
	<li>Nordlinger, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Perioperative+FOLFOX4+chemotherapy+and+surgery+versus+surgery+alone+for+resectable+liver+metastases+from+colorectal+cancer+(EORTC+40983):+long-term+results+of+a+randomised,+controlled,+phase+3+trial.">Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial.</a> The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).</li><li>Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Two-stage+hepatectomy:+A+planned+strategy+to+treat+irresectable+liver+tumors.">Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors.</a> Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).</li><li>Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. 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J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+microwave+ablation+of+liver+malignancy+with+enabled+constant+spatial+energy+control+to+achieve+a+predictable+spherical+ablation+zone.">Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone.</a> International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).</li><li>Shady, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Percutaneous+Microwave+versus+Radiofrequency+Ablation+of+Colorectal+Liver+Metastases:+Ablation+with+Clear+Margins+(A0)+Provides+the+Best+Local+Tumor+Control.">Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control.</a> Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).</li><li>Dupre, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=First+Clinical+Experience+of+Intra-Operative+High+Intensity+Focused+Ultrasound+in+Patients+with+Colorectal+Liver+Metastases:+A+Phase+I-IIa+Study.">First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study.</a> PLoS One. 10 (2), e0118212 (2015).</li><li>Aubry, J. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+road+to+clinical+use+of+high-intensity+focused+ultrasound+for+liver+cancer:+technical+and+clinical+consensus.">The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus.</a> Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13 (2013).</li><li>Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ultrasound+surgery+with+a+toric+transducer+allows+the+treatment+of+large+volumes+over+short+periods+of+time.">Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time.</a> Applied Physics Letters. 91 (19), 193901 (2007).</li><li>N'Djin, W. 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Results of animal experiments.</a> Ultrasound in Medicine &amp; Biology. 35 (3), 425-435 (2009).</li><li>Parmentier, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High-intensity+focused+ultrasound+ablation+for+the+treatment+of+colorectal+liver+metastases+during+an+open+procedure:+study+on+the+pig.">High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig.</a> Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).</li><li>Lee, Y. J., Wesley, R. 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L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Measuring+and+optimizing+results+in+multipolar+RFA:+Techniques+and+early+findings+in+an+experimental+setting.">Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting.</a> Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).</li><li>Zhu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+intensity+focused+ultrasound+(HIFU)+therapy+for+local+treatment+of+hepatocellular+carcinoma:+role+of+partial+rib+resection.">High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection.</a> European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).</li><li>Tanter, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Compensating+for+bone+interfaces+and+respiratory+motion+in+high-intensity+focused+ultrasound.">Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound.</a> International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).</li><li>Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High-intensity+focused+ultrasound+ablation+in+hepatic+and+pancreatic+cancer:+complications.">High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications.</a> Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).</li></ol>

Os autores não têm nada para divulgar.

O objetivo deste estudo foi confirmar a viabilidade, a segurança e a eficácia de um novo dispositivo HIFU intra-operatória. Como este foi usado pela primeira vez em humanos, um estudo de ablação e ressecção foi projetado a fim de verificar a capacidade do dispositivo para criar ablação completa e direcionamento precisos sem comprometer a possibilidade de terapia potencialmente curativa para os pacientes. No total, 30 ablações de HIFU com segurança foram criadas em 15 pacientes, cada um dentro de 40 s. As dimensões médias de ablações o HIFU foram 27,5 x 21,0 mm2. Não houve nenhuma lesão secundária na vizinha órgãos. Importante, a forma de ablações o HIFU não foi alterada pelos vasos sanguíneos (até 5 mm no diâmetro). Isto é de particular importância, uma vez que tem sido relatado que o fluxo sanguíneo desempenha um papel crucial na ablação térmica limitar o tamanho de ablação e alterando a forma de ablação23. Outra vantagem importante deste dispositivo de HIFU intra-operatória quando comparado com ablações realizadas usando radiofrequência ou micro-ondas é que não há nenhuma necessidade de inserir uma sonda no parênquima do fígado.
A escolha de desenvolver um dispositivo HIFU dedicado para uso intra-operatório foi apoiada por oncológicas necessidades e desafios tecnológicos que permanecem insatisfeitos em tecnologia HIFU. Tratamentos extracorporais HIFU tem provados clinicamente viável. No entanto, o fígado volume acessível para um tratamento de HIFU extracorpórea é cerca de 30% a menos que uma ressecção de costela parcial é realizada24. Além disso, ao usar o HIFU extracorporeally para tratar tumores no fígado, pele e lesões gástricas podem ser criadas25,26. A abordagem intra-operatória foi selecionada para evitar estas complicações potencialmente importantes. Mais importante, ablações intra-operatória são amplamente empregadas na gestão do CLM, se eles estão associados com a cirurgia ou não. Apesar das melhorias na imagem, Nova metástase hepática são encontrados em aproximadamente 15% dos pacientes,22e novas descobertas, tais como Carcinomatose peritoneal, pode impedir a necessidade para a terapia de fígado-dirigido. Para esta primeira utilização em seres humanos do dispositivo HIFU intra-operatória, ablações foram criadas perto de metástases e somente em áreas planejadas para ressecção. Este primeiro passo foi considerado como essencial para demonstrar a precisão e a segurança deste novo dispositivo HIFU antes de considerar seu uso rotineiro para tratar CLM
O tamanho da sonda HIFU (10 cm de diâmetro) não limita sua facilidade de uso desde que foi possível colocar a sonda como tal que permitiu um direcionamento de aproximadamente 90% do fígado inteiro. Isso foi possível, mesmo através de uma laparotomia mediana limitada. Ablações HIFU eram facilmente identificadas por ultra-som de imagem, permitindo um monitoramento confiável do tratamento, que é uma grande vantagem sobre outras técnicas ablativas. A pequena diferença entre as dimensões de ablação medido em imagens de ultra-som e aqueles medidos no exame macroscópico foi devido à dificuldade de cortar o fígado fresco exatamente ao longo do plano de imagem.
Embora este estudo confirmou as vantagens teóricas de HIFU para ablação de fígado (ou seja, sem necessidade de introdução de uma sonda e monitoramento em tempo real e independência do efeito dissipador de calor difuso), a eficácia do HIFU intra-operatória deve ser demonstradas em metástases hepáticas. Se a capacidade de direcionar metástases hepáticas é confirmada durante a fase IIb, o próximo passo será projetar uma coorte prospectiva multicêntrico de pacientes tratados com intenção curativa com HIFU intra-operatória.

Metástases hepáticas Colorretais (CLMs) representam um problema de saúde pública. Quando a ressecção ou ablação de CLM pode ser alcançada, a cura é possível, e sobrevivência de cinco anos, taxas de até 51% foram relatados1. Apesar dos avanços na cirurgia (técnicas cirúrgicas complexas)2 e redução de efectivos obtidos com quimioterapia3, apenas uma minoria dos pacientes são elegíveis para a cirurgia (menos de 20%). Quando metástases são confinados para o fígado, a cirurgia é impedida pelo tamanho e/ou localização de metástases, seu número, ou porque a ressecção necessária vai deixar um volume insuficiente de fígado funcional4.
Ablação por radiofrequência (RFA) e ablação de micro-ondas (MWA) têm sido amplamente utilizados em associação com a cirurgia para aumentar o número de pacientes tratados com uma intenção curativa. No entanto, essas técnicas requerem a difuso de introdução de uma sonda. Além disso, estas técnicas são insuficientes devido ao efeito dissipador de calor do fluxo de sangue, e não é possível com estas técnicas de monitoramento em tempo real.
Ultra-som médico é conhecido principalmente como uma técnica de imagem diagnóstica. No entanto, ultra-som pode ser usado como uma modalidade de deliberadamente danificar o tecido. A energia do feixe HIFU é várias ordens de magnitude maiores do que aqueles de um feixe de ultra-som diagnóstico padrão. Os altos níveis de energia, transportados em um feixe HIFU são ampliados mais concentrando-se os tecidos no fundo feixe com precisão um volume pequeno poupando tecidos circunvizinhos. A temperatura do tecido no ponto focal rapidamente sobe para 70-90 ° C, resultando em uma destruição irreversível de necrose coagulativa5. HIFU tem sido provado eficaz em uma ampla gama de aplicações clínicas, especialmente da próstata câncer6,7. Dispositivos médicos atuais usando HIFU baseiam-se numa abordagem extracorpórea, e a única ablação alcançada é pequeno e elipsoidal. As dimensões de cada lesão única variam de acordo com as características de transdutor mas são tipicamente 1 a 3 mm (transversal) e 8 a 15 mm (ao longo do eixo do feixe)8. Para tratar tumores, centenas de lesões devem ser colocadas sistematicamente ao lado de ablação do tumor do alvo e alguns da margem de tecido normal circundante. A colocação de pequenas lesões ao lado requer precisão que é difícil garantir em mover órgãos e resulta em tratamentos de longa duração (da ordem de 1-2h). Considerando que numerosas publicações relataram sobre MWA e RFA para o tratamento da LMC9,10,11,12,13, poucos estudos foram publicados sobre HIFU para CLM14 ,15. Tratamento de HIFU apresenta várias vantagens potenciais quando comparado a MWA ou RFA como segue: não há nenhuma necessidade de perfurar o parênquima, o tratamento é independente de perfusão8e monitoramento em tempo real é possível. Extracorpórea tratamento do fígado é difícil, porque o efeito de focagem é alterado pelo movimento respiratório do fígado e a presença de caixa torácica, o que pode impedir a propagação de ondas de ultra-som.
Como destruição focal é frequentemente associada com cirurgia aberta de fígado no tratamento de pacientes com LMC, tivemos como objetivo para projetar um novo e poderoso HIFU. Tal dispositivo seria capaz de realizar grandes ablações em um curto espaço de tempo. Assim, desenvolvemos uma nova tecnologia baseada em transdutores toroidal16 com incentivando resulta em trabalhos preliminares in vitro e pré-clínicos17,18,19. Temos demonstrado anteriormente em um modelo de suínos que este dispositivo HIFU pode criar ablações reprodutíveis em 40 s20. O volume médio dessas ablações tinha 7 cm3, correspondente ao diâmetro médio de 20 mm e um eixo de tempo médio de 25 mm. Essas ablações foram criadas ativando cada emissor com a mesma fase e aplicando uma potência acústica de 70 W (potência acústica de campo livre) para 40 s18. Para confirmar estes resultados, este dispositivo HIFU foi usado em um estudo controlado em pacientes submetidos a hepatectomy para CLM O objetivo do estudo foi avaliar a segurança e a viabilidade do procedimento. Dados sobre a eficácia e a precisão do procedimento também foram coletados. Este dispositivo HIFU não foi desenvolvido para substituir parte da cirurgia de ressecção. O objectivo a longo prazo é fornecer uma ferramenta complementar aos cirurgiões para ampliar o número de pacientes tratados com uma intenção curativa por tratar pacientes caso contrário irressecável, usando HIFU.
Os participantes do estudo não poderiam esperar que qualquer benefício pessoal de sua participação, e a prioridade foi para evitar qualquer perda de oportunidade, é por isso que um estudo de ablação e ressecção foi projetado. O procedimento cirúrgico teve que ser idênticos aos pacientes uma teria se submetido não incluído no estudo. Para esta primeira utilização do dispositivo HIFU em seres humanos, ablações foram criadas por parte do fígado marcado para ressecção, a fim de proteger os pacientes participantes de quaisquer efeitos adversos relacionados ao uso deste novo dispositivo.
Projeto de estudo:
O protocolo foi uma fase prospectiva, single-centro eu estudo II desenvolvido para avaliar objetivos específicos em três diferentes fases (I, IIa e IIb). Nas fases I e II, o tratamento de HIFU foi realizado em partes do fígado planejado para ressecção mas a uma distância de metástases. Metástases hepáticas foram alvejados durante a fase IIb. Dados de fase IIb não são apresentados como esta parte do protocolo ainda estão em curso.
Os objetivos primários da fase fosse avaliar a segurança, viabilidade e tolerabilidade da ablação de HIFU para pacientes com CLM A segurança e a viabilidade foram avaliados pela capacidade de usar o dispositivo HIFU em condições assépticas. Também foi avaliada a capacidade de realizar duas ablações de HIFU sem ferir os órgãos adjacentes ao fígado. Em todos os pacientes, uma lesão HIFU foi superficial e um foi criado com a zona focal colocada pelo menos de 1 cm mais profundo. Os sinais vitais foram monitorados durante e por 5 min após as ablações de HIFU para avaliar a tolerabilidade do procedimento.
Objetivos secundários foram determinar a confiabilidade das imagens do ultra-som e a facilidade de uso do dispositivo. A confiabilidade das imagens do ultra-som foi avaliada usando a sonda de imagem integrada com o dispositivo HIFU para visualizar e atingir a região a ser tratada. Facilidade de uso foi avaliada pela possibilidade de colocar o dispositivo HIFU tal que ablações poderiam ser realizadas pelo menos 80% do fígado inteiro. Todo o procedimento HIFU tem de ser realizada em menos de 30 min.
Esta fase em duas etapas foi projetado seguindo sequencial critérios21, permitindo uma rescisão antecipada da inscrição no caso de uma taxa de falha global inaceitável de Lee. A definição de falha foi um período de mais de 30 min para realizar o procedimento HIFU, a incapacidade de colocar o focal zone pelo menos 1 cm da cápsula de Glisson, falha de assepsia ao usar o dispositivo, HIFU lesões em órgãos adjacentes, modifica-se em sinais vitais superiores ao 10% da linha de base. O registro foi considerado para ser fechado se a falha foi observada em pacientes de pelo menos 2/2 (primeira etapa) e 3/6 pacientes (segunda etapa).
Na fase II, uma grande estrutura anatômica foi imitada por um marcador metálico com um diâmetro de 5 mm, implantado no parênquima do fígado. O objectivo principal da fase II foi avaliar a precisão do dispositivo HIFU. Na etapa 1, foi avaliada a capacidade de direcionar o marcador metálico com margens de segurança. Na etapa 2, foi avaliada a capacidade de ablate o fígado a uma distância predeterminada de marcador metálico. A distância ideal entre o marcador metálico e do mais próximo limite de ablação foi fixada em 7,5 mm, com uma faixa tolerada de 1 – 15 mm. O objetivo secundário foi avaliar a segurança do procedimento, criando lesões HIFU no fígado sem lesão de órgãos adjacentes. A viabilidade de ablações de HIFU de imagem usando o ultra-som integrado de imagem sonda era um ponto de extremidade secundário comum com fase eu. Três a seis pacientes foram incluídos em ambas as etapas da fase II. Probabilidades binomial em 3 e 6 pacientes foram utilizadas. Se ocorreu uma falha em pelo menos 54% e 32% dos pacientes, respectivamente, havia uma probabilidade de 90% de observar que o fracasso.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>MFOCUS</td>
			<td></td>
			<td>N/A</td>
			<td>The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz</td>
			<td>Vermon</td>
			<td>6,5/R11,5/192</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound imaging scanner BK HAWK</td>
			<td>B-K Medical</td>
			<td>2102 EXL</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metallic marker</td>
			<td>BIP GmbH</td>
			<td>O-twist-marker</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Image J Image analysis software</td>
			<td>Wayne Rasband</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sterile envelope</td>
			<td>CIVCO</td>
			<td>CIV-Flex Transducer Cover</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound coupling liquid</td>
			<td>EDAP-TMS</td>
			<td>Liv-kit</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

evaluation of the feasibility, safety, and accuracy of an intraoperative high-intensity focused ultrasound device for treating liver metastases

Hoje, a única opção potencialmente curativa em pacientes com metástases hepáticas Colorretais é cirurgia. No entanto, a ressecção hepática é viável em menos de 20% dos pacientes. Cirurgia foi amplamente utilizada em associação com a radiofrequência, crioterapia ou microondas para expandir o número de tratamentos realizados com uma intenção curativa. No entanto, várias limitações foram documentadas ao usar estas técnicas (ou seja, uma punção traumática do parênquima, um tamanho limitado de lesões e uma incapacidade para monitorar o tratamento em tempo real). Tecnologia de ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU) pode atingir precisas ablações de tecidos biológicos sem incisões ou radiação. Dispositivos HIFU atuais baseiam-se numa abordagem extracorpórea com acesso limitado para o fígado. Nós desenvolvemos um dispositivo HIFU projetado para uso no intra-operatório. A utilização de um transdutor toroidal permite uma taxa de ablação (10cm3·min-1) maior do que qualquer outro tratamento e é independente de perfusão.
A viabilidade, segurança e precisão da ablação de HIFU intra-operatória foram avaliados durante um estudo prospectivo de ablação e ressecar. Esta fase clínica I e II estudo foi realizado em pacientes submetidos a hepatectomy para metástases hepáticas. O tratamento de HIFU foi a prevista para ressecção de tecido saudável. Metástases hepáticas, medindo menos de 20 mm serão orientados durante a fase IIb (em curso). Esta configuração permite que a avaliação em tempo real da ablação de HIFU ao proteger pacientes participantes de quaisquer efeitos adversos relacionados com esta nova técnica.
Quinze pacientes foram incluídos na fase – IIa e 30 ablações de HIFU com segurança foram criadas dentro de 40 s e com uma precisão de 1 a 2 mm. As dimensões médias de ablações o HIFU foram 27,5 x 21,0 mm2, corresponde a um volume de aproximadamente 7,5 cm3. O objetivo da fase contínua IIb é ablate metástases de menos de 20 mm de diâmetro, com uma margem de 5 mm.

Quinze pacientes foram incluídos entre março de 2010 e novembro de 2011. Seis pacientes foram incluídos na fase I. seis pacientes foram incluídos na etapa 1 da fase II. Três pacientes foram incluídos na etapa 2 da fase II. Um certo ou estendido hepatectomy direita foi realizada em todos os pacientes. Fase IIb é actualmente em curso, e os resultados não são descritos. Resultados completos das fases que i e II ter sido anteriormente publicaram14.
Fase i:
No total, doze ablações HIFU foram criadas com êxito na fase seis-eu pacientes (Figura 5). Uma ablação de HIFU superficial e uma profunda ablação de HIFU foram criados em cada um dos 6 pacientes. Lesões profundas HIFU foram colocadas a uma profundidade média de 12 ± 2 (10-20) mm correspondente a uma distância focal de 22 ± 2 mm (20 – 40) (Figura 3a). A distância média resultante entre a cápsula de Glisson e a ablação de HIFU foi, em média, 7 ± 4 mm (2-13). assepsia não alternaram-se em todos os pacientes durante a preparação e a utilização do dispositivo. Não houve nenhuma lesão na vizinha tecidos após ablação de HIFU. Não houve qualquer substanciais alterações nos parâmetros hemodinâmicos e respiratórios. A duração do procedimento HIFU foi, em média, 15 ± 7 min (9-27). O ultra-som de imagem sonda integrada com o dispositivo HIFU permite visualizar, em média, 88% (95% CI: 67 a 100%) dos 15 áreas de predefinidos.
Fase II:
Para os três primeiros pacientes da etapa 1, a marca metálica não tinha foi incluída nas lesões em um dos seis ablações HIFU. Depois de analisar o registro do processo, apurou-se que um pedículo Glissonian foi confundido com o marcador metálico (Figura 6). Em conformidade com o projeto de estudo, mais três pacientes foram incluídos, e todos os seis lesões HIFU adicionais foram criadas corretamente em torno de todos os seis marcadores metálicos. Desde que o objectivo principal da etapa 1 foi alcançado, o comitê aprovou a continuação do estudo.
O objetivo da etapa 2 foi conseguir ablações distantes de um marcador metálico por seis ablações de 7,5 mm. com uma distância de 7,0 ± 2,3 mm (4.3 – 9,8) foram atingidos, demonstrando que era possível preservar uma área de dano. O procedimento era seguro, assepsia não foi comprometida, e não houve nenhuma lesão nos órgãos vizinhos e sem ruptura de cápsula de Glisson.
Objetivos secundários comuns das fases I e II:
Todos os 30 ablações de HIFU criadas em 15 pacientes foram ligeiramente cónico. O comprimento médio de ablações o HIFU foi de 27,5 ± 6 mm. A largura média superior de ablações o HIFU foi 21 ± 3,9 mm. Em imagens de ultra-som, o comprimento médio de ablações HIFU foi 28,9 ± 4,6 mm e a média de largura superior era 23,9 ± 3,8 mm. figura 4b mostra o coeficiente de correlação (r = 0,88; p < 0,001; 95% CI, 0,82 para 0,91) entre as medições macroscópicas e medições realizadas usando imagens de ultra-som.
A Figura 7 mostra a capacidade do sistema de geração de imagens para visualizar metástases. Figura 7a e c 7 mostram exemplos de dois metástases fotografadas usando o ultra-som de imagem sonda integrada com o dispositivo HIFU. Figura 7b e 7 d mostram as metástases correspondentes observadas temosuma após a cirurgia. A região focal HIFU foi sobreposta no ultrassom e exibida na interface do usuário, tornando possível colocar a localização da ablação com precisão (Figura 7a).
Conforme ilustrado na Figura 8, a delimitação entre tratados e não tratado de fígado é muito acentuada (cerca de 200 µm). Havia um halo de congestivo tecidos ao redor de todas as ablações de HIFU. O exame microscópico confirmado necrose homogênea com todos ablações de HIFU. Desde que havia somente 1 a 2 h entre ablação de HIFU e hepatectomy, não foi possível observar evidências de apoptose. No entanto, pronuncia-se alterações nos hepatócitos foram observadas em todas as ablações de HIFU. A análise microscópica confirmou ablações homogêneas, com todos os casos, nomeadamente em torno de vasos (Figura 8).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig1.jpg"> Figura 1: preparação do dispositivo HIFU. O dispositivo HIFU foi preparado por cobrindo a sonda HIFU esterilizada com um envelope estéril contendo um líquido de acoplamento de ultra-som. (um) este painel mostra o transdutor HIFU coberto com um envelope estéril. (b) este painel mostra o tubo para o circuito de refrigeração. (c) este painel mostra o conector para a energia elétrica. (d) este painel mostra o conector para a sonda de ultra-som de imagem. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig1large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig2.jpg"> Figura 2: uso da sonda HIFU. A sonda HIFU foi realizada com a mão e posta em contacto com a superfície do fígado. (um) este painel mostra a sonda HIFU. (b) a posição do HIFU sonda aquando da ablação foi marcada no fígado. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig2large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig3.jpg"> Figura 3: processo de segmentação. (um) o usuário interface exibida a posição da região focal HIFU sobreposta na ecografia, tornando-se possível colocar a localização da ablação nos tecidos. (b) imediatamente após a exposição HIFU, uma nuvem de ebulição apareceu momentaneamente (por aproximadamente 1 min) no local da lesão. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig3large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig4.jpg"> Figura 4: monitoramento. Depois de ferver, a única lesão apareceu no ultrassom como uma zona de hiperecoico em seu centro e uma zona Hipoecoica em suas fronteiras. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig4large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig5.jpg"> Figura 5: visualização macroscópica de duas ablações HIFU. Ablações HIFU eram claramente visíveis por patologia bruta. (um) este painel mostra uma típica ablação de HIFU. (b) este painel mostra um exemplo de uma lesão HIFU criado durante a etapa 1 da fase II. O objetivo foi atingir o marcador metálico. A forma e a homogeneidade da ablação não foram alteradas pela presença de veias hepáticas. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig5large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig6.jpg"> Figura 6: visualização macroscópica de uma ablação de HIFU criada em fase IIa. Em um caso, o marcador metálico não havia sido incluído no HIFU. Depois de analisar o registro do processo, apurou-se que um pedículo Glissonian foi confundido com o marcador metálico. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig6large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig7.jpg"> Figura 7: visualização de metástases usando o ultra-som integrado de imagem sonda. Painéis (um) e (c) mostram exemplos de dois metástases fotografadas usando o ultra-som de imagem sonda integrada com o dispositivo HIFU. Painéis (b) e (d) mostram as metástases correspondentes observadas por patologia bruta após a cirurgia. (um) a interface do usuário exibida a posição da região focal HIFU sobreposta na ecografia, tornando possível colocar a localização da ablação nos tecidos e visualizar se a metástase será tratado com margens de segurança. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig7large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig8.jpg"> Figura 8: exame histopatológico após ablação de HIFU. Este painel mostra um representante exame fígado usando H & E mancha. Havia uma nítida demarcação entre fígado Tratado e não tratado com pronuncia-se alterações nos hepatócitos. Aqui, a ampliação é 200x. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig8large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Evaluation of the Feasibility, Safety, and Accuracy of an Intraoperative High-intensity Focused Ultrasound Device for Treating Liver Metastases at JoVE.com

Evaluation of the Feasibility, Safety, and Accuracy of an Intraoperative High-intensity Focused Ultrasound Device for Treating Liver Metastases

Aqui, apresentamos um estudo prospectivo com ablação e ressecar para avaliar a viabilidade, segurança, e precisão de alta intensidade no intra-operatório focada ablação de ultra-som em pacientes submetidos a hepatectomy para metástases hepáticas.

Avaliação da viabilidade, segurança e precisão de uma alta intensidade intra-operatória focado dispositivo de ultra-som para o tratamento de metástases hepáticas

Today, the only potentially curative option in patients with colorectal liver metastases is surgery. However, liver resection is feasible in less than 20% ...

Este dispositivo médico, que usa ultrassom focado, pode fornecer uma nova opção terapêutica para pacientes com metástases hepáticas não ressecáveis. A principal vantagem desta técnica é que ela pode alcançar ablações hepáticas grandes e rápidas e seguras com uma punção e a orientação de imagem de ultrassom disponível. Demonstrando a preparação do dispositivo HIFU estará Marie Jo, enfermeira especializada da sala de cirurgia.Depois de desinfetar o local da incisão use uma faca monopolar para realizar uma laparotomia no paciente anestesiado. E use uma tesoura para libertar o fígado de seus apegos peritoneal e vascular. Para preparar o dispositivo cubra a sonda HIFU esterilizada com um envelope estéril dedicado contendo um líquido de acoplamento de ultrassom estéril.Coloque uma esponja protetora de 20 por 20 centímetros de gaze abdominal com fios detectáveis de raios-X sob a área alvo para inibir qualquer propagação de ultrassom e danos hifu não intencionais aos órgãos adjacentes. Leve a sonda HIFU em contato com a superfície hepática. Mova a sonda HIFU através da superfície do fígado até que a posição da esperada ablação hifu representada pelo cone branco sobreposto ao ultrassom esteja no local certo.Tome cuidado com a colocação da esperada ablação hifu, uma vez que o aumento da temperatura será o mesmo em tecidos normais e tecidos internos e aumentará acima de 80 graus Celsius levando à morte celular imediata em ambos os tecidos. Para ativar a exposição HIFU, ative cada emissor com a mesma fase durante 40 segundos. Como as imagens de ressecção do ultrassom não são sincronizadas com as exposições HIFU, as interferências são visíveis no ultrassom durante a ablação.A ebulição é observada em tecidos hepáticos tratados durante exposições únicas hifu com uma nuvem de abolição típica aparecendo por cerca de um minuto na localização da lesão. A única lesão aparecerá no ultrassom como uma zona hiperecóica em seu centro e uma zona hipoecóica em seus limites. Em seguida, reinicie o fígado usando um grampo de kelly para esmagar o parênquim hepático.E use uma tesoura para extrair o tecido marcado. Em seguida, feche a incisão de acordo com os protocolos padrão. Use um marcador cirúrgico para indicar a posição do eixo acústico da sonda HIFU na superfície do fígado e use a sonda de imagem de ultrassom integrada para medir as dimensões das ablações hifu ao longo de dois planos ortogonais após cada exposição hifu.Após a cirurgia, use um bisturi para separar as ablações hifu e áreas de metástases hepáticas colorretais. Extirparecendo as ablações ao longo do eixo de exposição. Em seguida, obtenha imagens das ablações para análise macroscópica e histológica.Em um ensaio de fase um, um total de 12 ablações hifu foram criadas com sucesso nos seis pacientes da fase um. As lesões profundas de HIFU foram colocadas a uma profundidade média de aproximadamente 10 milímetros e até 20 milímetros. Conforme exigido pelo projeto do estudo, mais três pacientes foram incluídos e todas as seis lesões adicionais de HIFU foram corretamente criadas a uma distância fixa de todos os seis marcadores metálicos.Aqui exemplos de duas metástases imagens usando a sonda de imagem de ultrassom integrada com o dispositivo HIFU e as mesmas duas metástases após a ressecção são mostradas. A região focal hifu foi sobreposta ao ultrassom e exibida na interface do usuário, possibilitando identificar com precisão a localização das metástases. A delimitação entre o fígado tratado e não tratado é muito nítida com um halo de cerca de 200 micrômetros de tecidos congestivos em torno de todas as ablações hifu.Este novo dispositivo HIFU consegue com segurança um grande volume de ablações hepáticas em 40 segundos com uma precisão de dois milímetros que pode ser facilmente identificada em imagens ultrassônicas e por traços mensuráveis. Esses resultados clínicos iniciais justificaram os próximos passos no desenvolvimento clínico em que tentaremos ablação hifu em pequenas metástases com menos de 30 milímetros de diâmetro com margem de segurança de cinco milímetros no fígado perilesional saudável. Se a capacidade de atingir metástases hepáticas for confirmada durante a fase 2B, o próximo passo seria projetar um grupo multicêntrico de pacientes tratados com intenção curativa usando este novo dispositivo HIFU.

Research

JoVE Journal

Cancer Research

Advanced Animal Model of Colorectal Metastasis in Liver: Imaging Techniques and Properties of Metastatic Clones

Modelo Animal avançado de Colorectal metástase no fígado: técnicas de imagem e Propriedades de metastáticos Clones

Patients with a limited number of hepatic metastases and slow rates of progression can be successfully treated with local treatment approaches1,2. ...

Pesquisa do câncer

Utilization of Ultrasound Guided Tissue-directed Cellular Implantation for the Establishment of Biologically Relevant Metastatic Tumor Xenografts

Utilização do ultra-som guiado implantação celular tecido-dirigido para o estabelecimento de Xenografts biologicamente relevantes Tumor metastático

Preclinical testing of anticancer therapies relies on relevant xenograft models that mimic the innate tendencies of cancer. Advantages of standard ...

Development and Angiographic Use of the Rabbit VX2 Model for Liver Cancer

Desenvolvimento e uso angiográfico do modelo VX2 coelho para câncer de fígado

The rabbit VX2 tumor is an animal model commonly utilized for translational research regarding hepatocellular carcinoma (HCC) in the field of ...

The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma

A aplicação clínica do Tumor, tratamento de terapia de campos em Glioblastoma

Glioblastoma is the most common and lethal form of brain cancer, with a median survival of 15 months after diagnosis and a 5 year survival rate of only 5% ...

Machine Learning Algorithms for Early Detection of Bone Metastases in an Experimental Rat Model

Algoritmos de aprendizagem de máquina para detecção precoce de metástases ósseas em um modelo experimental de ratos

Machine learning (ML) algorithms permit the integration of different features into a model to perform classification or regression tasks with an accuracy ...

Modeling Brain Metastases Through Intracranial Injection and Magnetic Resonance Imaging

Modelando metástases cerebrais através de injeção intracraniana e ressonância magnética

Metastatic spread of cancer is an unfortunate consequence of disease progression, aggressive cancer subtypes, and/or late diagnosis. Brain metastases are ...

A Three-Dimensional Spheroid Model to Investigate the Tumor-Stromal Interaction in Hepatocellular Carcinoma

Um modelo esferoide tridimensional para investigar a interação tumoral-estroma em carcinoma hepatocelular

The aggressiveness and lack of well-tolerated and widely effective treatments for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), the predominant form of liver ...

Generation of an Orthotopic Xenograft of Pancreatic Cancer Cells by Ultrasound-Guided Injection

Pancreatic cancer (PCa) represents one of the deadliest cancer types worldwide. The reasons for PCa malignancy mainly rely on its intrinsic malignant ...

High-Resolution Ultrasonography for the Analysis of Orthotopic ATC Tumors in a Genetically Engineered Mouse Model

Ultrassonografia de Alta Resolução na Análise de Tumores Ortotópicos ATC em Modelo de Camundongo Geneticamente Modificado

Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is associated with a poor prognosis and short median survival time, but no effective treatment improves the outcomes ...

Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model

Hipertermia gerada por ultrassom focalizado de alta intensidade guiado por ressonância magnética: um método de tratamento viável em um modelo de rabdomiossarcoma murino

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MRgHIFU) is an established method for producing localized hyperthermia. Given the real-time ...