Name: the generation of closed femoral fractures in mice: a model to study bone healing
Uploaded: 2018-08-16T14:30:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about The Generation of Closed Femoral Fractures in Mice: A Model to Study Bone Healing at JoVE.com

Este trabajo fue financiado por donaciones desde el Departamento de defensa (DoD) nos ejército investigación médica y material comando (USAMRMC) Congreso dirigido médicos investigación programas (CDMRP) (PR121604) y los institutos Nacional de artritis y lesiones músculo-esqueléticas y piel (NIAMS), NIH R01 AR068332 a Uma Sankar.

El procedimiento se realizó con la aprobación de la Indiana University School de medicina institucional Animal Care y el Comité uso (IACUC). Todas las cirugías de supervivencia se realizaron bajo condiciones estériles como se indica en las directrices de los NIH. Dolor y el riesgo de infecciones fueron manejados con analgésicos apropiados y antibióticos para asegurar un resultado exitoso.
1. anestesia y preparación
<ol><li>Peso del ratón y anestesiar con una mezcla de ketamina (100 ...

<ol>
	<li>Schnell, S., Friedman, S. M., Mendelson, D. A., Bingham, K. W., Kates, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+1-Year+Mortality+of+Patients+Treated+in+a+Hip+Fracture+Program+for+Elders.">The 1-Year Mortality of Patients Treated in a Hip Fracture Program for Elders.</a> Geriatric Orthopaedic Surgery &amp; Rehabilitation. 1 (1), 6-14 (2010).</li><li>Burge, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Incidence+and+economic+burden+of+osteoporosis-related+fractures+in+the+United+States,+2005-2025.">Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-2025.</a> Journal of Bone and Mineral Research. 22 (3), 465-475 (2007).</li><li>Cunningham, B. P., Brazina, S., Morshed, S., Miclau, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fracture+healing:+A+review+of+clinical,+imaging+and+laboratory+diagnostic+options.">Fracture healing: A review of clinical, imaging and laboratory diagnostic options.</a> Injury. 48, S69-S75 (2017).</li><li>Einhorn, T. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Can+an+anti-fracture+agent+heal+fractures?.">Can an anti-fracture agent heal fractures?.</a> Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. 7 (1), 11-14 (2010).</li><li>Hak, D. 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H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+the+establishment+of+defined+mouse+models+for+the+study+of+fracture+healing+and+bone+regeneration.">Advances in the establishment of defined mouse models for the study of fracture healing and bone regeneration.</a> Journal of Orthopaedic Trauma. 23 (5 Suppl), S31-S38 (2009).</li><li>Bonnarens, F., Einhorn, T. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Production+of+a+standard+closed+fracture+in+laboratory+animal+bone.">Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone.</a> Journal of Orthopaedic Research. 2 (1), 97-101 (1984).</li><li>Holstein, J. H., Menger, M. D., Culemann, U., Meier, C., Pohlemann, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+a+locking+femur+nail+for+mice.">Development of a locking femur nail for mice.</a> Journal of Biomechistry. 40 (1), 215-219 (2007).</li><li>McBride-Gagyi, S. H., McKenzie, J. A., Buettmann, E. G., Gardner, M. J., Silva, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bmp2+conditional+knockout+in+osteoblasts+and+endothelial+cells+does+not+impair+bone+formation+after+injury+or+mechanical+loading+in+adult+mice.">Bmp2 conditional knockout in osteoblasts and endothelial cells does not impair bone formation after injury or mechanical loading in adult mice.</a> Bone. 81, 533-543 (2015).</li><li>Williams, J. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhibition+of+CaMKK2+Enhances+Fracture+Healing+by+Stimulating+Indian+Hedgehog+Signaling+and+Accelerating+Endochondral+Ossification.">Inhibition of CaMKK2 Enhances Fracture Healing by Stimulating Indian Hedgehog Signaling and Accelerating Endochondral Ossification.</a> Journal of Bone and Mineral Research. , (2018).</li></ol>

El objetivo de este procedimiento quirúrgico es generar fracturas femorales cerradas estandarizadas en ratones. Una ventaja clave de este modelo es que la fijación interna ocurre después de la generación de la fractura, evitando así una forma angular de la varilla intramedular. Quizás el aspecto más crítico de este protocolo es la generación de una fractura transversal estandarizada en el midshaft femoral, como la geometría de fractura depende de la fuerza de doblado aplicada y el posicionamiento de las extremi...

Fracturas son las lesiones más comunes que ocurren en el sistema músculo-esquelético y se asocian con una enorme carga socioeconómica, incluyendo los costos de tratamiento que se prevé para superar los $ 25 billones al año en los Estados Unidos1, 2. Aunque la mayoría de las fracturas cura sin incidente, curación se asocia con considerable tiempo de inactividad y pérdida de productividad. Aproximadamente 5-10% de todas las fracturas de resultar en un retraso cicatrización o no sindicalizados, debido a la edad u otras condiciones crónicas de salud subyacentes, tales como osteoporosis y diabetes mellitus3,4,5. No hay tratamientos farmacológicos aprobados por la FDA están disponibles actualmente para promover la curación ósea eficiente y acortar el tiempo de recuperación.
La curación de la fractura es un proceso complejo y altamente dinámico que involucra la coordinación de múltiples tipos de células. Por lo tanto, una comprensión global de los acontecimientos celulares y moleculares asociados con la regeneración ósea es crucial para la identificación de dianas terapéuticas que aceleran este proceso. Como con otras enfermedades humanas, el establecimiento de un modelo animal muy dócil y reproducible es crucial en el estudio de la curación del hueso. Animales más grandes, como ovejas y cerdos, propiedades de remodelación ósea y la biomecánica similar a los seres humanos, pero son caros, requieren mucho tiempo curativo y no son fácilmente susceptibles a manipulación genética6. Por otro lado, modelos animales pequeños, como ratas y ratones, ofrecen muchas ventajas, incluyendo una facilidad de manejo, bajo costo de mantenimiento, ciclos de reproducción cortos y una curación más corto tiempo7. Además, ratón secuenciado el genoma es completamente, lo que permite la rápida manipulación y generación de variantes genéticas. Así, el ratón es un sistema potente modelo para estudiar enfermedades humanas, lesiones y reparación de8. En los seres humanos, comorbilidades como diabetes mellitus y osteoporosis aumentan las posibilidades de una cicatrización retrasada. Varios de los actuales modelos de ratón están disponibles para estudiar los efectos de comorbilidades como diabetes mellitus y osteoporosis en lesiones de huesos y cicatrización. Pacientes que sufren de osteoporosis tienen una formación marcado disminuida del hueso durante las últimas etapas de una fractura cura9. Ratones (OVX) ovariectomizadas presentan pérdida ósea rápida y retrasada del hueso curativo similar a la observada en la osteoporosis postmenopáusica10,11. Además, muchos modelos de ratón de tipo I y tipo II diabetes imitan los fenotipos masa ósea baja y deterioro fractura cura visto en seres humanos11. Por otra parte, modelos murinos fractura sirven como una plataforma versátil para el estudio de los complejos procesos biológicos que ocurren en el callo y explorar nuevas estrategias terapéuticas que aceleran la regeneración del tejido óseo.
A pesar de las diferencias en la estructura ósea y el metabolismo, el proceso global de curación sigue siendo muy similar en ratones y seres humanos, la fractura de hueso que involucra una combinación de endocondral y Osificación intramembranosa seguido de remodelado óseo. La osificación endocondral involucra el reclutamiento de células progenitoras a regiones menos mecánicamente estables alrededor de la brecha de la fractura, donde se diferencian en condrocitos que hipertrofia y mineralizar el cartílago para producir un callo suave. La segunda ola de células progenitoras de infiltrarse en el callo y se diferencian en osteoblastos maduros que secretan nueva matriz de hueso12,13,de14,15. Durante la Osificación intramembranosa, progenitores en las superficies endóstica y periósticas directamente se diferencian en matriz secretando osteoblasts y facilitan los puentes de la fractura brecha9,11,12 ,13. Juntos, la osificaciones intramembranosa y la endocondral resultan en el desarrollo de un callo duro, que es remodelado más lejos en el tiempo para formar un hueso secundario fuerte capaz de soportar cargas mecánicas13,14 ,15. En los seres humanos sanos, el proceso de curación toma aproximadamente 3 meses, en comparación con sólo 35 días en ratones16.
Fracturas comúnmente se ha estudiado usando cualquiera de los modelos quirúrgicos abiertos o cerrados17. Abordajes quirúrgicos, tales como la generación de un defecto de tamaño crítico de abrir o completar la osteotomía, estandarizar la ubicación de la lesión y la geometría para reducir las desviaciones causadas por fracturas conminutas. Osteotomías sirven como un excelente modelo para estudiar el mecanismo subyacente detrás de una no unión debido a cicatrización se retrasa a menudo comparado con fracturas cerradas. Además, una fijación externa rígida es necesaria para estabilizar el hueso osteotomized, lo que significa que la regeneración dependerá principalmente de la Osificación intramembranosa. Abordajes quirúrgicos abiertos utilizan dispositivos tales como fijación de clavos, clavijas abrazaderas y placas de fijación para proporcionar estabilidad axial y rotacional de la extremidad fracturada; sin embargo, estos dispositivos son costosos y requieren mucho más tiempo en cirugía18,19,20,21. Por otro lado, los modelos cerrados se estabilizan con un dispositivo de fijación intramedular simple, que permite suficiente inestabilidad estimular la curación endocondral. Como resultado, modelos de fractura cerrada no imitar fácilmente las condiciones de una no Unión. Técnicas de fijación interna, como intramedular alfileres, clavos y tornillos de compresión, son ventajosas ya que son baratos, fácil de usar y minimizan el tiempo en cirugía21,,,2223. En algunos casos, pines intramedulares se insertan antes de la fractura, pero la flexión del pasador intramedular puede conducir a la angulación o desplazamiento del fémur fracturado, contribuyendo a un tamaño variable del callo y la curación. La localización de la fractura y la geometría son más difíciles de estandarizar en modelos cerrados, ya que se generan utilizando un dispositivo de flexión de tres puntos, en donde se deja caer un peso en la diáfisis. Sin embargo, con la técnica adecuada, esta vía de abordaje ofrece resultados rápidos y consistentes. Por otra parte, el modelo de fractura cerrada sirve como una herramienta clínicamente relevante para el estudio de las fracturas por impacto de alta fuerza o estrés mecánico22.
Este protocolo quirúrgico es una adaptación de los métodos anteriormente descritos utilizando un pin intramedular para estabilizar fracturas de fémur en ratas y ratones22,24,25. En primer lugar, se inserta una aguja intramedular de pequeño diámetro a través de la muesca intracondilar para establecer un punto de entrada, y se introduce una guía antes de generar una fractura transversal en el midshaft femoral usando un dependiente de la gravedad de tres puntos dispositivo de doblez. Tras la exitosa generación de una fractura cerrada de fémur, se incorpora una varilla intramedular de un diámetro más grande sobre el alambre guía para estabilizar el fémur fracturado. Este método evita el riesgo de cicatrización causada por la angulación de la pin intramedular durante la fractura, como la colocación de la fractura de la barra permite la estabilización optimizada y rotación del fémur lesionado.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Oster Minimax Trimmer</td>
			<td>Animal World Network</td>
			<td>78049-100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>POVIDONE-IODINE</td>
			<td>Thermo Fisher Scientific</td>
			<td>395516</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OPHTHALMIC OINTMENT</td>
			<td>Thermo Fisher Scientific</td>
			<td>NC0490117</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Styker T/Pump Warm Water Recirculator</td>
			<td>Kent Scientific Corporation</td>
			<td>TP-700</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1ml Sub-Q Syringe</td>
			<td>Thermo Fisher Scientific</td>
			<td>309597</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ENCORE Sensi-Touch PF</td>
			<td>Moore Medical LLC</td>
			<td>30347</td>
			<td>Latex, powder-free surgical glove</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PrecisionGlide 25G Hypodermic Needles</td>
			<td>Thermo Fisher Scientific</td>
			<td>14-826-49</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultra-High-Temperature Tungsten Wire,</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>3775K37</td>
			<td>0.005&#34; Diameter, 1/16 lb. Spool, 380&#39; Long</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>304 stainless steel, 24G thin walled tubing</td>
			<td>Microgroup Inc</td>
			<td>304h24tw-5ft</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>#15 Scalpel Blades</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>10015-00</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>#10 Scalpel Blades</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>10010-00</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Narrow Pattern Forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11002-12</td>
			<td>Serrated/Straight/12cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iris Forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11066-07</td>
			<td>1x2 Teeth/Straight/7cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dissector Scissors</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14081-09</td>
			<td>Slim Blades/Angled to Side/Sharp-Sharp/10cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine Scissors</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14058-11</td>
			<td>ToughCut/Straight/Sharp-Sharp/11.5cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Olsen-Hegar Needle Holder with Suture Cutter</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12002-12</td>
			<td>Straight/Serrated/12cm/with Lock</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Crile Hemostat</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>13004-14</td>
			<td>Serrated/Straight/14cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tungsten Wire Cutter</td>
			<td>ACE Surgical Supply Co., Inc.</td>
			<td>08-051-90</td>
			<td>ACE #150 Wire Cutter, tungsten carbide tips</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3-0 VICRYL Suture</td>
			<td>Ethicon Suture</td>
			<td>J423H</td>
			<td>3-0 VICRYL UNDYED 27&#34; FS-2 CUTTING</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>piXarray 100 Digital Specimen Radiography System</td>
			<td>Bioptics, Inc</td>
			<td></td>
			<td>Cabinet x-ray system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Einhorn 3-Point Bending Device</td>
			<td>N/A</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Custom Built</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

the generation of closed femoral fractures in mice: a model to study bone healing

Fracturas óseas imponen una tremenda carga socio-económica en pacientes, además de afectar de manera significativa su calidad de vida. Estrategias terapéuticas que promueven la cicatrización ósea eficiente son inexistentes y en alta demanda. Modelos animales eficaces y reproducibles de curación de las fracturas son necesarios para entender los complejos procesos biológicos asociados a la regeneración del hueso. Muchos modelos animales de curación de fractura se han generado durante los años; sin embargo, modelos murinos fractura recientemente han surgido como poderosas herramientas para el estudio de cicatrización ósea. Se han desarrollado una variedad de modelos abiertos y cerrados, pero el modelo de fractura cerrada de fémur se caracteriza por ser un método sencillo para generar resultados rápidos y reproducibles de manera fisiológicamente relevante. El objetivo de este protocolo quirúrgico es generar fracturas femorales cerradas unilaterales en ratones y facilitar una estabilización de la fractura del fémur mediante la inserción de una varilla intramedular de acero. Aunque los dispositivos tales como un clavo o un tornillo ofrecen una mayor estabilidad axial y rotacional, el uso de una varilla intramedular proporciona una suficiente estabilización consistentes resultados curativos sin producir nuevos defectos en el tejido óseo o dañar cerca suave tejido. Proyección de imagen radiográfica se utiliza para supervisar la progresión de la formación de callo ósea Unión y posterior remodelación del callo óseo. Resultados curación ósea son típicamente asociados con la fuerza del hueso sanado y medidos con pruebas de torsión. Aún, comprender el tempranos eventos celulares y moleculares asociados con la reparación de la fractura es fundamental en el estudio de la regeneración del tejido óseo. El modelo de fractura cerrada de fémur en ratones con fijación intramedular sirve como una plataforma atractiva para estudiar hueso fractura cura y evaluar estrategias terapéuticas para acelerar la curación.

La exitosa implementación de la intervención quirúrgica fue supervisada con proyección de imagen radiográfica. Pasos clave incluyen la inserción de una aguja intramedular, la colocación de un alambre de guía, la inducción de una fractura transversal en el midshaft femoral y la estabilización adecuada con una varilla intramedular (figura 2A - 2Aiv). La progresión de la curación del callo de fractura fue supervisada...

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The Generation of Closed Femoral Fractures in Mice: A Model to Study Bone Healing

El modelo murino fractura cerrada de fémur es una poderosa plataforma para el estudio de fracturas y nuevas estrategias terapéuticas para acelerar la regeneración ósea. El objetivo de este protocolo quirúrgico es generar fracturas femorales cerradas unilaterales en ratones con una varilla intramedular de acero para estabilizar el fémur.

La generación de fracturas femorales cerradas en ratones: un modelo para el estudio del hueso curativo

Bone fractures impose a tremendous socio-economic burden on patients, in addition to significantly affecting their quality of life. Therapeutic strategies ...

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Modelo murino de Curación de Heridas

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In Vivo Evaluation of Fracture Callus Development During Bone Healing in Mice Using an MRI-compatible Osteosynthesis Device for the Mouse Femur

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A Closed-chest Model to Induce Transverse Aortic Constriction in Mice

Un modelo del cerrado-pecho para inducir constricción aórtica transversal en ratones

Research on cardiac hypertrophy and heart failure is frequently based on pressure overload mouse models induced by TAC. The standard procedure is to ...