Name: novel methods for intranasal administration under inhalation anesthesia to evaluate nose-to-brain drug delivery
Uploaded: 2018-11-14T14:45:00
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这项研究得到了 mext 私立大学研究品牌项目的部分支持;a 日本科学促进会的科学研究补助金 (c) (17k08249 [至 t. k. 和 t. s.]]);hamaguchi 生物化学促进基金会 (tas.) 和武田科学基金会 [给 t. k.) 合作研究赠款。我们感谢 yuya nito 先生和 akiko asami 女士在进行实验方面提供的宝贵技术援助。

这项动物研究 (#AP17P004) 是根据日本大学动物护理和使用委员会 (日本东京) 批准的准则进行的。这项研究 (#17-0001) 得到了日本大学药学院放射性同位素中心的批准。
1. 吸入麻醉下鼻内管理用动物
<ol><li>将实验小鼠置于12小时的光/暗色循环 (8:00 pm 的光) 下, 可控温度保持在 23±1°C, 湿度为50% ±10%, 并可获得食物和水。</li>
	<li>在实验之前, 麻醉小鼠通过吸入2% 异氟醚, 在4% ?...

<ol>
	<li>Sakane, T., Yamashita, S., Yata, N., Sezaki, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transnasal+delivery+of+5-fluorouracil+to+the+brain+in+the+rat.">Transnasal delivery of 5-fluorouracil to the brain in the rat.</a> Journal of Drug Targeting. 7 (3), 233-240 (1999).</li><li>Illum, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transport+of+drugs+from+the+nasal+cavity+to+the+central+nervous+system.">Transport of drugs from the nasal cavity to the central nervous system.</a> European Journal of Pharmaceutical Science. 11 (1), 1-18 (2000).</li><li>Hanson, L. R., Frey, W. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intranasal+delivery+bypasses+the+blood-brain+barrier+to+target+therapeutic+agents+to+the+central+nervous+system+and+treat+neurodegenerative+disease.">Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease.</a> BMC Neuroscience. 9 (Suppl 3), S5 (2008).</li><li>Chapman, C. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intranasal+treatment+of+central+nervous+system+dysfunction+in+humans.">Intranasal treatment of central nervous system dysfunction in humans.</a> Pharmaceutical Research. 30 (10), 2475-2484 (2012).</li><li>Kanazawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+non-invasive+drug+delivery+system+to+the+brain+for+brain+diseases+therapy.">Development of non-invasive drug delivery system to the brain for brain diseases therapy.</a> Yakugaku-Zasshi. 138 (4), 443-450 (2018).</li><li>Kozlovskaya, L., Abou-Kaoud, M., Stepensky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+analysis+of+drug+delivery+to+the+brain+via+nasal+route.">Quantitative analysis of drug delivery to the brain via nasal route.</a> Journal of Controlled Release. 189, 133-140 (2014).</li><li>Hirai, S., Yashiki, T., Matsuzawa, T., Mima, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Absorption+of+drugs+from+the+nasal+mucosa+of+rat.">Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat.</a> International Journal of Pharmaceutics. 7 (4), 317-325 (1981).</li><li>Lochhead, J. J., Thorne, R. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intranasal+delivery+of+biologics+to+the+central+nervous+system.">Intranasal delivery of biologics to the central nervous system.</a> Advances in Drug Delivery Reviews. 64 (7), 614-628 (2011).</li><li>Lalatsa, A., Schatzlein, A. G., Stepensky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strategies+to+deliver+peptide+drugs+to+the+brain.">Strategies to deliver peptide drugs to the brain.</a> Molecular Pharmaceutics. 11 (4), 1081-1093 (2014).</li><li>Kanazawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+delivery+of+small+interfering+ribonucleic+acid+and+drugs+through+intranasal+administration+with+nano-sized+polymer+micelles.">Brain delivery of small interfering ribonucleic acid and drugs through intranasal administration with nano-sized polymer micelles.</a> Medical Devices. 8, 57-64 (2015).</li><li>Kanazawa, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enhancement+of+nose-to-brain+delivery+of+hydrophilic+macromolecules+with+stearate-+or+polyethylene+glycol-modified+arginine-rich+peptide.">Enhancement of nose-to-brain delivery of hydrophilic macromolecules with stearate- or polyethylene glycol-modified arginine-rich peptide.</a> International Journal of Pharmacology. 530 (1-2), 195-200 (2017).</li><li>Kamei, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effect+of+an+enhanced+nose-to-brain+delivery+of+insulin+on+mild+and+progressive+memory+loss+in+the+senescence-accelerated+mouse.">Effect of an enhanced nose-to-brain delivery of insulin on mild and progressive memory loss in the senescence-accelerated mouse.</a> Molecular Pharmaceutics. 14 (3), 916-927 (2017).</li><li>Suzuki, T., Oshimi, M., Tomono, K., Hanano, M., Watanabe, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Investigation+of+transport+mechanism+of+pentazocine+across+the+blood-brain+barrier+using+the+in+situ+rat+brain+perfusion+technique.">Investigation of transport mechanism of pentazocine across the blood-brain barrier using the in situ rat brain perfusion technique.</a> Journal of Pharmaceutical Science. 91 (11), 2346-2353 (2002).</li></ol>

药物的鼻子到大脑的传递预计将对中枢神经系统紊乱产生明显的影响, 因为这种途径代表了绕过 bbb 的直接运输路线。迄今为止, 已报告了三种不同的鼻子到大脑的路径.首先是嗅觉神经通路, 它通过嗅觉神经从鼻黏膜的嗅觉黏膜传递到前脑。第二是三叉神经通路, 它通过三叉神经从鼻黏膜的呼吸黏膜传递到后脑的脑干。第三是脑脊液通路, 它通过脑脊液分布在整个大脑中。鼻对大脑...

肽、寡核苷酸和抗体等生物类药物被认为具有潜在的应用, 可作为治疗难治性中枢神经系统疾病的新药物, 而这些疾病目前尚无治疗。然而, 由于大多数生物药物都是水溶性大分子, 由于血脑屏障 (bbb) 的阻抗, 通过静脉注射或口服方式将血液输送到大脑是极其困难的。
近年来, 鼻内给药已被报道为一种潜在的途径, 鼻子对大脑的治疗药物, 避免 bbb1,2,3, 4,5.然而, 关于鼻对脑通路传递的定量分析的报告相对较少6。此外, 几乎没有关于已确定的最佳管理条件和剂量方案的报告, 如体积、时间、时间段和速度, 用于调查鼻子对大脑的分娩。上述缺陷可归因于以下原因: (一) 尚未确定小鼠鼻内给药的最佳方法, (二) 通常使用的移液器进行鼻内给药的特点是由于粘液胆道清除 (mc), 动物之间的个体间变异, 从而往往导致对特定药物的实际鼻到脑传递潜力的低估。
使用异氟醚的吸入麻醉 (启动: 4%, 保养: 2%), 用于啮齿类动物的吸入面罩已得到广泛使用, 目的是减少或消除与实验动物手术相关的疼痛。使用面膜使其在吸入麻醉下通过皮下、腹腔和静脉途径进行典型的药物给药变得相对简单。然而, 在鼻内给药的情况下, 需要暂时从动物身上摘下面膜, 以便给药。由于维持不到2% 异氟醚, 动物通常会从吸入麻醉中迅速醒来。当每剂量给药量较大时, 这可能会导致药物溶液从鼻腔流入食道, 因此, 单剂量大剂量可能需要分解成多个较小的剂量, 以便在鼻腔给药到小剂量动物。由于鼻腔内给药需要反复给药面膜和足够的时间持续鼻腔分娩, 因此很有可能小鼠在给药过程中从麻醉中醒来。这使得在稳定的麻醉状态下进行鼻内给药变得非常困难, 并可能有助于观察到啮齿类动物之间鼻子间给产的个体间变异。
在这项研究中, 我们开发了两种新的方法稳定鼻内给药吸入麻醉, 这给实验动物施加最小的身体压力。对于第一种方法, 我们使用了一个暂时选择的面膜, 使吸入麻醉期间鼻内给药。面罩的可选择部分采用硅胶插头, 可根据管理时间使用, 以方便使用移液器进行稳定的鼻内管理。对于第二种方法, 手术插入插管, 从食道进入鼻腔, 然后将注射器泵连接到鼻腔, 以便在稳定的吸入下, 药物溶液能够直接可靠地输送到鼻腔麻醉。这种方法可以通过鼻对脑的途径加强药物进入大脑的传递, 因为通过极大地减少 mc 的影响, 鼻腔内的药物将得到进一步改善。此外, 我们还描述了一种用无线电标记的 [14c]-伊努林 [分子量 (mw): 5, 000] 作为水溶性模型底物定量评估大脑中药物分布水平 (注射剂量大脑的%) 的方法。大分子。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>ddY mouse</td>
			<td>Japan SLC, Inc.</td>
			<td></td>
			<td>Male, 4-6 weeks, 20-30 g</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>Pfizer</td>
			<td>v002139</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane setup</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td>SN-487-OTAir, SN-489-4</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane mask</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td></td>
			<td>For small rodents</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane mask (Opneable type)</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td></td>
			<td>Special orders</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anesthesia Box</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td>SN-487-85-02</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Animal experiments scissors-1</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>B-27H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Animal experiments scissors-2</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>B-13H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tweezers-1</td>
			<td>FINE SCIENCE TOOLS Inc.</td>
			<td>11272-30</td>
			<td>Dumont #7 Dumoxel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tweezers-2</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>A-12-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula tube (PE-50)</td>
			<td>Becton, Dickinson and Company.</td>
			<td>5069773</td>
			<td>I.D.: 0.58 mm, O.D.: 0.965 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula tube (SP-10)</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>KN-392</td>
			<td>I.D.: 0.28 mm, O.D.: 0.61 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Shaver</td>
			<td>MARUKAN, LTD.</td>
			<td>DC-381</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stereoscopic microscope</td>
			<td>Olympus Corporation</td>
			<td>SZ61</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Needle 27G 1/2 in 13 mm</td>
			<td>TERUMO CORPORATION</td>
			<td>NN-2738R</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1 mL syringe</td>
			<td>TERUMO CORPORATION</td>
			<td>SS-01T</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe pump</td>
			<td>Neuro science</td>
			<td>NE-1000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cellulose membrane</td>
			<td>Toyo Roshi Kaisya, Ltd.</td>
			<td>00011090</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro spatula</td>
			<td>Shimizu Akira Inc.</td>
			<td>91-0088</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micropipette (0.5-10 uL)</td>
			<td>Eppendorf AG</td>
			<td>Z368083</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pipette chip</td>
			<td>Eppendorf AG</td>
			<td>0030 000.811</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tape</td>
			<td>TimeMed Labeling System, Inc.</td>
			<td>T-534-R</td>
			<td>For fixing mouse</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>[14C]-Inulin</td>
			<td>American Radiolabeled Chemicals Inc.</td>
			<td>ARC0124A</td>
			<td>0.1 mCi/mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EtOH</td>
			<td>Wako Pure Chemical Industries, Ltd.</td>
			<td>054-00461</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Liquid scintillation counter</td>
			<td>Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc</td>
			<td>Tri-Carb 4810TR</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

novel methods for intranasal administration under inhalation anesthesia to evaluate nose-to-brain drug delivery

据报道, 鼻内给药是一种潜在的途径, 为鼻脑注射治疗药物, 规避血脑屏障。然而, 关于鼻对脑分娩调查的定量分析, 以及最佳给药条件和剂量方案的报告很少。使用啮齿类动物的鼻脑转路机制的研究进展有限, 这在设计候选药物的鼻对脑运载系统方面构成了重大障碍。
为了在这方面取得一定的进展, 我们开发并评价了两种新的方法, 稳定鼻内给药的吸入麻醉下的实验动物。我们还描述了一种方法, 评估药物分布水平的鼻子到大脑的途径使用无线电标记 [14c]-伊努林 (分子量: 5, 000) 作为水溶性大分子的模型底物。
最初, 我们开发了一种基于管道的鼻内给药协议, 使用临时启用面罩, 使我们能够在稳定的麻醉下对动物进行可靠的给药。使用这个系统, [14c]-伊努林可以传递到大脑, 几乎没有实验误差。
我们随后开发了一个鼻内给药程序, 该方案通过食道从气道侧反向插管, 旨在最大限度地减少黏膜胆道清除 (mc) 的影响。这项技术导致了明显高于移液器法的 [14c]-伊努林, 这是定量检测到的嗅觉灯泡, 大脑, 和延髓。这似乎是因为药物溶液在鼻腔的保留是通过主动给药使用注射器泵在相反的方向进入鼻腔的。
总之, 本研究中开发的两种鼻内给药方法可作为评价啮齿类动物药代动力学的非常有用的技术。特别是反向插管方法, 可以帮助评估药物候选药物从鼻子到大脑分娩的全部潜力。

图 3显示了使用本研究中评估的两种鼻内给药获得的嗅球 (a)、大脑 (b) 和延髓 (c) 中的 [14c]-伊努林水平 (id%/g 脑)。使用移液器法的鼻内给药使 [14c]-伊努林能够使用可接受的吸入面罩输送到大脑 (图 1)。在吸入麻醉下, 定量结果显示, 无论是在被检查的动物之间没有实验性的差异, 这表明低标准误差。当食管反向插?...

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Novel Methods for Intranasal Administration Under Inhalation Anesthesia to Evaluate Nose-to-Brain Drug Delivery

在这里, 我们描述了两种新的方法稳定鼻内给药吸入麻醉与最小的物理压力实验动物。我们还描述了一种方法, 定量评估药物分布水平的药物分布水平通过鼻对大脑的途径使用放射性色标 [14c]-伊努林作为水溶性大分子的模型底物。

吸入麻醉下鼻内给药评价鼻腔给脑药物的新方法

Intranasal administration has been reported to be a potential pathway for nose-to-brain delivery of therapeutic agents that circumvents the blood-brain ...

这种方法有助于回答药物科学领域有关鼻内管理、药代动力学和药物药理学等关键问题。该技术的主要优点是，它可用于对鼻子到大脑的输送药物候选药物和吸入麻醉的定量评估，对动物的压力最小。这项技术的影响延伸到中枢神经系统疾病的治疗，因为它有助于通过鼻子到大脑的路线开发药物输送技术。演示这个程序的将是我实验室的博士生福田康夫。用于在隔离的无线电同位素设施中通过微移子进行鼻内输送。胶带和麻醉剂将鼠标插入处于上角位置的软木板，并在一到两个微升剂量下将25微升碳-14 inulin溶液施用到动物的左右鼻孔中。用于从气道侧通过食道进行反向管气传递，将麻醉小鼠置于解剖显微镜下，并在喉咙上进行 1.5 厘米的皮肤切口。使用钳子展开切口，直到气管暴露，并在暴露的气管中做一毫米切口。将1.2厘米的管在切口中插入预标记位置，并将管的另一端连接到吸入面罩的内侧。在此之后，使用钳子从气管下暴露食道。使用剪刀在食道上做一毫米切口，并将第二根管管插入 1.4 厘米的鼻腔后端的预标记位置。重要的是要根据实验动物的重量插入到适当的长度，并调整其他动物的管的长度。将食管管连接起来，将 27 量针连接到一个毫升注射器上，注射器中装满了连接到可编程微丝林格泵的给剂溶液。然后以恒定的每分钟5微升速率提供25微升碳-14 inulin，直到整个溶液量被管理。缓慢但恒定的扩散速率对于在鼻腔内保留尽可能多的药物溶液非常重要。要量化在伊努林给法后30分钟穿过血脑屏障的碳-14因努林的量，用剪刀小心地从梅杜拉长方形一侧打开每个经过实验治疗的动物的颅骨，并使用微帕特拉小心地挖出大脑。将每个大脑放在一块盐水湿润的滤纸上，放在冰上的培养皿中。并使用盐水浸湿的棉签来清洁每个大脑表面的任何血液。接下来，快速但仔细，解剖大脑到嗅球，脑，和梅杜拉长方形，加上庞斯部分。将大脑样本放在组织溶解剂中一小时，温度为50摄氏度，然后加入10微升液体闪烁鸡尾酒。要确定应用溶液的放射性，将给药溶液的25微升等分，溶解在闪烁鸡尾酒中，转移到闪烁小瓶中，并测量大脑样本中碳-14放射性物质每分钟的分解量，并在液体闪烁计数器中测量应用溶液。在吸入麻醉下，在鼻内药物交付的动物中，没有观察到实验性的个体间变异。当使用食管反向腔鼻腔处理方法时，在嗅球、脑和胸腔长方形中观察到的碳-14 inulin水平明显高于通过微管输送。此外，在嗅球和梅杜拉长方形中检测到更高的碳-14 inulin，这两种在鼻子到大脑的通路中都比在脑膜中突出进化。该技术开发后，为鼻子到大脑输送领域的研究人员探索中枢神经系统中大分子治疗剂的生物活性铺平了道路。

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