Name: novel methods for intranasal administration under inhalation anesthesia to evaluate nose-to-brain drug delivery
Uploaded: 2018-11-14T14:45:00
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この研究は文部科学省; から民間の大学研究のブランディング プロジェクトによって一部支えられました科学的な Research (C) ([t. k. t. s. し] 17 08249 K) から日本学術振興会 (JSPS) の科学研究費[フィルミックストピックス] 浜口 [ティ] を生化学の進歩科学財団財団から共同研究の助成。実験を行う上で貴重な技術援助、氏弥仁藤と先生子浅見に感謝します。

日本大学動物ケアおよび使用委員会 (東京都) による承認ガイドラインに従ってこの動物実験 (#AP17P004) を行った。本研究 (#17-0001) は、日本大学薬学部アイソトープ センターが承認されました。
1. 吸入麻酔下で経鼻投与に使用される動物
<ol><li>温度 23 ± 1 ° C、湿度 50% ± 10% と自由への食料と水の維持管理と 12 h 明暗周期 (8:00-20:00 に光)、下のステンレス製ケージの...

<ol>
	<li>Sakane, T., Yamashita, S., Yata, N., Sezaki, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transnasal+delivery+of+5-fluorouracil+to+the+brain+in+the+rat.">Transnasal delivery of 5-fluorouracil to the brain in the rat.</a> Journal of Drug Targeting. 7 (3), 233-240 (1999).</li><li>Illum, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transport+of+drugs+from+the+nasal+cavity+to+the+central+nervous+system.">Transport of drugs from the nasal cavity to the central nervous system.</a> European Journal of Pharmaceutical Science. 11 (1), 1-18 (2000).</li><li>Hanson, L. R., Frey, W. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intranasal+delivery+bypasses+the+blood-brain+barrier+to+target+therapeutic+agents+to+the+central+nervous+system+and+treat+neurodegenerative+disease.">Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease.</a> BMC Neuroscience. 9 (Suppl 3), S5 (2008).</li><li>Chapman, C. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intranasal+treatment+of+central+nervous+system+dysfunction+in+humans.">Intranasal treatment of central nervous system dysfunction in humans.</a> Pharmaceutical Research. 30 (10), 2475-2484 (2012).</li><li>Kanazawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+non-invasive+drug+delivery+system+to+the+brain+for+brain+diseases+therapy.">Development of non-invasive drug delivery system to the brain for brain diseases therapy.</a> Yakugaku-Zasshi. 138 (4), 443-450 (2018).</li><li>Kozlovskaya, L., Abou-Kaoud, M., Stepensky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+analysis+of+drug+delivery+to+the+brain+via+nasal+route.">Quantitative analysis of drug delivery to the brain via nasal route.</a> Journal of Controlled Release. 189, 133-140 (2014).</li><li>Hirai, S., Yashiki, T., Matsuzawa, T., Mima, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Absorption+of+drugs+from+the+nasal+mucosa+of+rat.">Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat.</a> International Journal of Pharmaceutics. 7 (4), 317-325 (1981).</li><li>Lochhead, J. J., Thorne, R. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intranasal+delivery+of+biologics+to+the+central+nervous+system.">Intranasal delivery of biologics to the central nervous system.</a> Advances in Drug Delivery Reviews. 64 (7), 614-628 (2011).</li><li>Lalatsa, A., Schatzlein, A. G., Stepensky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strategies+to+deliver+peptide+drugs+to+the+brain.">Strategies to deliver peptide drugs to the brain.</a> Molecular Pharmaceutics. 11 (4), 1081-1093 (2014).</li><li>Kanazawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+delivery+of+small+interfering+ribonucleic+acid+and+drugs+through+intranasal+administration+with+nano-sized+polymer+micelles.">Brain delivery of small interfering ribonucleic acid and drugs through intranasal administration with nano-sized polymer micelles.</a> Medical Devices. 8, 57-64 (2015).</li><li>Kanazawa, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enhancement+of+nose-to-brain+delivery+of+hydrophilic+macromolecules+with+stearate-+or+polyethylene+glycol-modified+arginine-rich+peptide.">Enhancement of nose-to-brain delivery of hydrophilic macromolecules with stearate- or polyethylene glycol-modified arginine-rich peptide.</a> International Journal of Pharmacology. 530 (1-2), 195-200 (2017).</li><li>Kamei, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effect+of+an+enhanced+nose-to-brain+delivery+of+insulin+on+mild+and+progressive+memory+loss+in+the+senescence-accelerated+mouse.">Effect of an enhanced nose-to-brain delivery of insulin on mild and progressive memory loss in the senescence-accelerated mouse.</a> Molecular Pharmaceutics. 14 (3), 916-927 (2017).</li><li>Suzuki, T., Oshimi, M., Tomono, K., Hanano, M., Watanabe, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Investigation+of+transport+mechanism+of+pentazocine+across+the+blood-brain+barrier+using+the+in+situ+rat+brain+perfusion+technique.">Investigation of transport mechanism of pentazocine across the blood-brain barrier using the in situ rat brain perfusion technique.</a> Journal of Pharmaceutical Science. 91 (11), 2346-2353 (2002).</li></ol>

この経路は、BBB をバイパスし、直接輸送ルートを表すため中枢神経系障害の顕著な効果がある薬の鼻の頭脳へ配信されます。3 つの異なる鼻-脳の経路は、日付8に報告されています。最初の鼻粘膜嗅粘膜から嗅神経を介して脳に渡します嗅神経の経路です。第二は、三叉神経の経路は、三叉神経を介して鼻の粘膜で呼吸器粘膜から菱脳の脳幹に渡します。第三は、CSF 経路は?...

ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体などの生物医学は、現在、根治療法がない難治性中枢神経疾患の新規治療薬として潜在的なアプリケーションを持っていると見なされます。ただし、ほとんどの生物医学は水溶性高分子であるため、静脈内投与又は経口投与で脳に血液から配信は血液脳関門 (BBB) のインピー ダンスのために非常に困難。
近年、経鼻投与は BBB1,2,3,4,5を回避する治療薬の鼻の頭脳へ配信するため潜在的な経路に報告されています。ただし、鼻の脳経路配信6の定量分析に関する比較的少数のレポートがずっとあります。さらに、事実上確立された最適な管理条件やボリュームなどの投薬計画に報告されている時間、期間、および速度、鼻の頭脳への配信の調査のため。前述の欠陥は次の理由に起因することができます: マウスの鼻腔内投与の (i) の最適な方法はまだ確立し一般的に使用され、ピペッティングにより (ii) 経鼻投与は通常の特徴粘液線毛クリアランス (MC) のための動物の間で個体差によってそれによりしばしば特定の薬剤の実際鼻の頭脳への配信の可能性を underestimations に 。
イソフルランを用いた吸入麻酔 (開始: 4%、保守: 2%) 吸入の齧歯動物のマスクは削減を目的での広範な使用を得たまたは実験動物に対して手術に関連付けられている痛みを除去します。マスクの使用は、皮下、腹腔内、静脈内経路を介して吸入麻酔下で実験動物に典型的な薬剤管理を実行する比較的簡単です。しかし、鼻腔内投与の場合、マスクは薬剤の投与動物から一時的に削除する必要があります。メンテナンス 2% 未満とイソフルラン、動物一般を目覚めさせる急速吸入麻酔から。線量ごとの管理ボリュームが大きい、鼻腔から食道に流入する薬液の原因し、単一の大きい線量に小さな鼻腔内投与するための複数のより小さい線量に分割する必要があります。動物。鼻腔内投与は、反復投与のマスク除去、鼻腔持続的な配達のための十分な時間といえば、マウス管理手順中に麻酔から目が覚めると高い確率があります。これは安定した麻酔状態で鼻腔内の管理を実行することが非常に困難で、おそらく齧歯動物間で鼻の脳配信観測の個体差に貢献しています。
本研究で我々 したがって実験動物に最小限の物理的なストレスを課す吸入麻酔下で安定の鼻腔内投与の 2 つの新しい方法を開発しました。最初の方法では、吸入麻酔中の鼻腔内投与により一時的に開閉マスクを使用しました。マスクの開閉部分には、ピペットを使用して安定した鼻腔内投与を容易にする管理タイミングに従って使用できるシリコン製プラグが組み込まれています。2 番目のメソッドでは、カニューレ手術食道から鼻腔内に渡すこと挿入されたシリンジ ポンプは、これに接続されている安定した吸入下鼻腔内で薬液を直接確実に配信されるように、麻酔。このメソッドは、大幅に MC の影響を最小限に抑える、鼻腔内薬して保持が向上するため鼻の脳経路を介して脳への薬の配達を高めることができます。また、標識 [14C] を用いた脳薬配布レベル (注入された線量/g 脳 %) を定量的に評価する手法について述べる-イヌリン [分子量 (MW): 5,000] 水溶性のモデル基質として高分子。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>ddY mouse</td>
			<td>Japan SLC, Inc.</td>
			<td></td>
			<td>Male, 4-6 weeks, 20-30 g</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>Pfizer</td>
			<td>v002139</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane setup</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td>SN-487-OTAir, SN-489-4</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane mask</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td></td>
			<td>For small rodents</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane mask (Opneable type)</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td></td>
			<td>Special orders</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anesthesia Box</td>
			<td>SHINANO manufacturing CO. LTD.</td>
			<td>SN-487-85-02</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Animal experiments scissors-1</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>B-27H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Animal experiments scissors-2</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>B-13H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tweezers-1</td>
			<td>FINE SCIENCE TOOLS Inc.</td>
			<td>11272-30</td>
			<td>Dumont #7 Dumoxel</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tweezers-2</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>A-12-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula tube (PE-50)</td>
			<td>Becton, Dickinson and Company.</td>
			<td>5069773</td>
			<td>I.D.: 0.58 mm, O.D.: 0.965 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cannula tube (SP-10)</td>
			<td>NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.</td>
			<td>KN-392</td>
			<td>I.D.: 0.28 mm, O.D.: 0.61 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Shaver</td>
			<td>MARUKAN, LTD.</td>
			<td>DC-381</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stereoscopic microscope</td>
			<td>Olympus Corporation</td>
			<td>SZ61</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Needle 27G 1/2 in 13 mm</td>
			<td>TERUMO CORPORATION</td>
			<td>NN-2738R</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1 mL syringe</td>
			<td>TERUMO CORPORATION</td>
			<td>SS-01T</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe pump</td>
			<td>Neuro science</td>
			<td>NE-1000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cellulose membrane</td>
			<td>Toyo Roshi Kaisya, Ltd.</td>
			<td>00011090</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro spatula</td>
			<td>Shimizu Akira Inc.</td>
			<td>91-0088</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micropipette (0.5-10 uL)</td>
			<td>Eppendorf AG</td>
			<td>Z368083</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pipette chip</td>
			<td>Eppendorf AG</td>
			<td>0030 000.811</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tape</td>
			<td>TimeMed Labeling System, Inc.</td>
			<td>T-534-R</td>
			<td>For fixing mouse</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>[14C]-Inulin</td>
			<td>American Radiolabeled Chemicals Inc.</td>
			<td>ARC0124A</td>
			<td>0.1 mCi/mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EtOH</td>
			<td>Wako Pure Chemical Industries, Ltd.</td>
			<td>054-00461</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Liquid scintillation counter</td>
			<td>Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc</td>
			<td>Tri-Carb 4810TR</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

novel methods for intranasal administration under inhalation anesthesia to evaluate nose-to-brain drug delivery

鼻腔内投与は、血液-脳関門を回避する治療薬の鼻の頭脳へ配信するため潜在的な経路に報告されています。ただし、いくつかのレポートに関する定量的な分析だけでなく、最適な管理条件と鼻の頭脳への配信の調査のためのレジメンを投与されています。げっ歯類を用いた鼻・脳の経路機構研究の限られた進歩の候補薬鼻の脳配信システムの設計の面での重大な障害を表します。
この点でいくつかの前進を得るためには、我々 は開発し、実験動物吸入麻酔下で安定の鼻腔内投与の 2 つの新しい方法を評価しました。標識 [14C] を使用して鼻の脳経路を介した脳内麻薬流通レベルの評価法についても述べる-イヌリン (分子量: 5,000) 水溶性高分子のモデル基質として。
最初に、我々 は安定した麻酔下の動物に信頼性の高い管理を実行する私たちを有効に一時的に開閉マスクを使用ピペットによる鼻腔内投与プロトコルを開発しました。このシステムでは、[14C] を使用して-イヌリンは少し実験的なエラーで脳に配信でした。
我々 はその後、粘液線毛クリアランス (MC) の影響を最小限に抑えるために開発された、食道を介して気道側から逆の穿刺を伴う鼻腔内投与プロトコルを開発しました。この手法を導いた [14C] の著しく高いレベルに-イヌリン、定量的、嗅球、大脳、延髄、ピペット法よりも検出されました。これは、鼻腔内に薬液の保持された鼻腔内に MC とは反対方向にシリンジ ポンプを使用したアクティブな管理によって大幅にために表示されます。
結論として、本研究で開発した鼻腔内投与の 2 つの方法は、齧歯動物の薬物動態を評価するための非常に有用な技術に期待できます。特に、逆カニュレーション法は、薬剤の候補者の鼻の頭脳への配信の可能性を評価するため役に立つかもしれない。

図 3に示す [14C]-嗅球 (A)、大脳 (B) および (C) 本研究で評価した鼻腔内投与の 2 種類を用いて延髄のイヌリン レベル (ID % ⁄g 脳)。[14C] のピペットの方法を有効に配信を使用して経鼻投与-開閉式吸入マスク (図 1) を使用して脳にイヌリン。吸入麻酔下で量的な結果の低標準エラーによって示されるとして、検?...

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Novel Methods for Intranasal Administration Under Inhalation Anesthesia to Evaluate Nose-to-Brain Drug Delivery

ここでは、実験動物の最小限の物理的なストレスと吸入麻酔下で安定の鼻腔内投与の 2 つの手法について述べる。標識 [14C] を使用して鼻の脳経路を介した脳内薬物分布レベルの定量的評価法についても述べる-水溶性高分子のモデル基質としてイヌリン。

鼻の頭脳への薬剤投与を評価する吸入麻酔下で経鼻投与する手法

Intranasal administration has been reported to be a potential pathway for nose-to-brain delivery of therapeutic agents that circumvents the blood-brain ...

この方法は、対象薬の鼻腔内投与および薬物動態および薬理学に関する製薬分野の主要な質問に答える助けとなる。この技術の主な利点は、動物への最小限のストレスで鼻から脳への送達薬候補および吸入麻酔の定量的評価に使用できることである。この技術の意味は、鼻から脳への経路を介した薬物送達技術の開発に寄与する中枢神経系疾患の治療にまで及ぶ。この手順のデモンストレーションは、私の研究室の博士課程の学生である福田光義です。分離された無線同位体施設でマイクロピペットを介して鼻腔内送達のため。テープと麻酔の位置にコルク板にマウスを麻酔し、炭素-14イヌリン溶液の25マイクロリットルを1〜2マイクロリットルの用量で、あるいは、動物の右および左の鼻孔に投与する。気道側から食道を通る逆のカヌレーションの送達のために、麻酔をかけられたマウスを解剖顕微鏡の下に置き、喉の上に1.5センチメートルの皮膚切開を行う。鉗子を使用して気管が露出するまで切開を拡大し、露出した気管に1ミリメートルの切開を行います。切開に、1.2センチメートルのカニューレを切開に挿入し、カニューレの反対側の端を吸入マスクの内側に取り付けます。この後、気管の下から食道を露出させるために鉗子を使用します。はさみを使用して食道に1ミリメートルの切開を行い、鼻腔の後端に向かって事前にマークされた位置に2番目のカニューレ1.4センチメートルを挿入します。実験動物の重量に応じて適切な長さにカニューレを挿入し、他のものにカニューレの長さを調整することが重要である。食道カニューレをリゲートし、プログラム可能なマイクロシリンジポンプに接続された管理溶液で満たされた1ミリリットルの注射器に27ゲージの針を取り付けます。次に、溶液の全容が投与されるまで、1分あたり一定の5マイクロリットルの速度で炭素-14イヌリンの25マイクロリットルを送達する。遅いが一定の拡散速度は、鼻腔内でできるだけ多くの薬物溶液を保持するために重要である。イヌリン投与の30分後に血液脳関門を通過した炭素-14イヌリンの量を定量化するには、はさみを使用して、実験処理された各動物の頭蓋骨を延髄延細方面から慎重に開き、マイクロスパチュラを使用して慎重に脳をすくい取る。収穫される氷の上のペトリ皿に生理食いしらったろ紙の上に各脳を置きます。そして、生理学に浸した綿棒を使用して、各脳の表面から血液をきれいにします。次に、迅速かつ慎重に、嗅球、大脳、延髄、プラスポンセクションに脳を解剖します。そして、脳サンプルを50°Cで1時間組織可溶化器に入れ、続いて10マイクロリットルの液体シンチレーションカクテルを加える。適用液の放射能を決定するために、25マイクロリットルの投与溶液を、シンチレーションカクテルに溶解し、シンチレーションバイアルに移し、液体シンチレーションカウンターで脳試料および適用液内の炭素-14放射能の1分間の崩壊を測定する。吸入麻酔下では、鼻腔内に送達された動物の間で実験的な個人間の変動は認められない。食道逆カニューレ鼻腔投与法が用いられる場合、マイクロピペット送達を介した場合よりも、嗅球、大脳、および髄質の延髄において、有意に高いレベルの炭素−14イヌリンが観察される。さらに、嗅球と髄質の結細腺で高い炭素-14イヌリンが検出され、どちらも大脳よりも鼻から脳への経路で顕著に進化している。その開発後、この技術は、鼻から脳への送達の分野の研究者が中枢神経系における大分子治療薬の生物活性を探求する道を開いた。

Research

JoVE Journal

Medicine

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