Name: efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

Forfatterne sætter stor pris på den finansielle støtte fra den National Natural Science Foundation of China (nr. 21708051 til X.C.).

Forsigtig: Kontakt venligst alle relevante materiale sikkerhedsdatablade (MSDS) før brug. Kemikalier og opløsningsmidler var af reagens grade og blev brugt uden yderligere rensning. Alle reaktioner med luft eller fugt-følsomme reagenser eller mellemprodukter blev udført under en argon atmosfære.
1. forberedelse af α-Arylidiene Pyrazolinone arter
<ol><li>
Forberedelse af pyrazolones
	<ol>
<li>Tilføje 40 mL iseddike til en 250 mL runde-bunden kolbe fra ...

<ol>
	<li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds.">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li><li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis,+isolation,+characterization,+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes:+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways.">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li><li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox/iridium(I)-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene)+ketones.">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li><li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton,+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase,+from+Penicillium+verruculosum+F375.">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li><li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae.">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li><li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons.">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li><li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+(R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li><li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly.">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li><li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization:+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center.">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li><li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+[3+++2]+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha,beta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro[pyrrolidine-oxindoles].">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li><li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1,3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones.">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li><li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=X=Y&#8211;ZH+compounds+as+potential+1,3-dipoles.+Part+64:+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag(I)+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions.">X=Y&#8211;ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li><li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stereoselective+construction+of+spiro(butyrolactonepyrrolidines)+by+highly+efficient+copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1,3-dipolar+cycloaddition.">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li><li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole]+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1,3-dipolar+cycloaddition.">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li><li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+[3+3]+Annulation+Reaction+of+Enals.">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li><li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+[3+++3]+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis:+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones.">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li><li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds.">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li><li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone]+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Asymmetric Synthesis of Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li><li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts.">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li></ol>

Vellykket forberedelse af bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] skeletter er afhængig af en række faktorer.
De vigtigste trin i denne et-trins asymmetriske cycloaddition proces er synergistical aktivering af α-arylidiene pyrazolinone 1a og cyklisk imino ester 2a ved bifunctional squaramide katalysator. Det er opnået ved dannelsen af flere intermolekylære hydrogenbindinger mellem katalysator som brint-bond donor og to reaktion substrater. D...

Chiral spirocyclic forbindelser fundet udbredt i naturlige produkter, chiral ligander og metalorganiske komplekser er dukket op som attraktive syntetiske mål på grund af deres strukturelle kompleksitet og biologiske aktivitet1,2, 3. Specifikt, er bispirocyclic stilladser, præsenteret af tre ringe med to stive spirocenters, strukturelle underenheder i mange naturlige produkter med vigtige biologiske aktiviteter4,5. Derfor har opbygningen af forbindelser med stereocontrolled, optisk ren bispirocyclic skeletter trukket stor opmærksomhed i de sidste årtier. Et stort antal spirocyclic forbindelser og deres derivater er blevet syntetiseret med succes gennem metalorganiske tilgange og organocatalytic tilgange, for eksempel, asymmetriske cycloadditioner 1,3-dipolære cycloadditioner og Diels-elletræ reaktioner6,7,8. Disse molekyler er dog for det meste monospirocyclic strukturer, bispirocyclic strukturer er mindre rapporteret om og begrænset til opførelsen af indol-baseret bispirocycles.
For at opnå mere strukturelt forskelligartede bispirocyclic forbindelser, har alsidigheden af cycloaddition synthons for asymmetriske opførelsen af spirocyclic Centre blevet udforsket9,10,11. Især med bifunctional squaramide organocatalysts, azomethin ylide12,13,14, såsom α-imino γ-laktoner, og dipolarophiles, som alkylidene pyrazolones15,16 ,17, er i stand til at gennemgå en simpel 1,3-dipolære cycloaddition at konstruere bispirocyclic skeletter med flere stereocenters, hvilket gør dem perfekte spirocyclization synthons (figur 1). Efter optimering af strukturen af organocatalyst og reaktion opløsningsmiddel, denne cycloaddition proces effektivt giver den ønskede vare med høje udbytter og gode enantio- og diastereoselectivity. Desuden, denne reaktion udstiller en relativt høj strukturel tolerance på et bredt område af cycloaddition synthons med forskellige funktionelle grupper18. Denne nye metode giver en effektiv adgang til en række meget functionalized narkotika-lignende forbindelser med to Kvartære spirocenters via en enkel organocatalytic cycloaddition, skinnende lys på dens anvendelse i de strukturelle mangfoldighed-orienterede syntese af denne spændende klasse af forbindelser.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:993px;" width="992">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Acetonitrile, anhydrous, 99.9%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A0080</td>
			<td style="width:205px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#945;-amino-&#947;-butyrolactone hydrobromide, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">B23148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Adamas</td>
			<td style="width:213px;">48611B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Dichloromethane, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G81014H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Leyan (China)</td>
			<td style="width:213px;">1062550</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73537B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl acetate, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G23272L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl ether,anhydrous,99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G69159B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl 3-oxobutanoate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">TCI</td>
			<td style="width:213px;">A0649</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">4-fluorobenzaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A24295</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#160;Glacial acetic acid, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73562B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium oxide, 99+%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">44733</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium sulfate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G80872C</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Methanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G75851A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Petroleum ether</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G84208D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Phenylhydrazine, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A57671</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:361px;">(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine</td>
			<td style="width:213px;">DAICEL Group</td>
			<td style="width:213px;">111240</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Sodium sulfate,anhydrous,99%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G82667A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Thiophene-2-carbaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; K scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">124605</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Triethylamine, 99%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; k scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">432915</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones

Bispirocyclic stilladser er et af de vigtige strukturelle underenheder i mange naturlige produkter, der udviser mangfoldig og attraktiv biologiske aktiviteter. For nylig, har vi udviklet en effektiv organocatalytic strategi, som giver let adgang til en lang række enantiomerically beriget bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] skeletter. I dette papir vise vi en detaljeret protokol for asymmetriske syntese af narkotika-lignende bispirocyclic forbindelser med to spirocyclic carbon Centre via en organocatyltic 1,3-dipolære cycloaddition reaktion. Spirocyclization synthons α-imino γ-laktoner og alkylidene pyrazolones er forberedt først, som underkastes derefter en cycloaddition reaktion i tilstedeværelse af en bifunctional squaramide organocatalyst har råd til den ønskede bispirocycles i høje udbytter og fremragende stereoselectivities. Chiral high-performance væskekromatografi (HPLC) er udført til bestemme den enantiomeric renhed af produkterne, og værdien d.r. er undersøgt af proton Kernemagnetisk resonans (1H NMR). Den absolutte konfiguration af produktet er tildelt efter en X-ray krystallografiske analyse. Denne syntetiske strategi giver forskerne til at forberede en mangfoldighed af bispirocyclic stilladser i høje udbytter og gode diastereo- og enantioselectivities.

Forskellige brint-bond donor bifunctional organocatalysts blev undersøgt ved tilstedeværelse af organocatalysts i dichlormethan (DCM) på 25 ° C (tabel 1). Repræsentative syntetiske processen af organocatalysts er vist i figur 1. Screening af forskellige organocatalysts (tabel 1, posterne 1-6) resulterede i C5 med fremragende stereoselectivity (94% ee, > 20:1 d.r., post 5) og det bedste udbytte (85% udbytte). En yderliger...

Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃƒÅ½Ã‚Â±-Imino ÃƒÅ½Ã‚Â³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Enantiomerically beriget bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] skeletter er asymmetrisk syntetiseres via en enkel organocatalytic 1,3-dipolære cycloaddition reaktion.

Effektiv konstruktion af narkotika-lignende Bispirocyclic stilladser Via Organocatalytic cycloadditioner α-Imino γ-laktoner, og Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Denne ene, tre bipolar cycloaddition giver nem adgang til stærkt funktionaliserede bispirocyklic forbindelser. Sådanne forbindelser indeholder vigtige stilladser, der er fundet i mange naturlige produkter, der udviser vigtige biologiske aktiviteter. Vi kan anvende denne organocatalytiske cycloaddition til at forberede eller komprimere bispirocyclic stilladser, der indeholder to chiral spiral centre i kun ét trin.Denne reaktion undgår høje udbytter og fremragende stereoselectivity. Det er afgørende at sikre, at alle reagenser og opløsningsmidler er tørre, før reaktionen påbegyndes. Desuden bør cycloaddition reaktion udføres under en Argon eller Nitrogen atmosfære.Demonstration af proceduren vil være Yaping Cheng, en grad studerende fra mit laboratorium. For at forberede pyrazolon tilsættes 45 milliliter glacial eddikesyre til en 250 milliliter rund bundkolbe, der indeholder en magnetisk rørestang. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur, mens der tilsættes en tilsvarende hydrazin og ethylacetat.Derefter udstyre kolben med en refluks kondensator. Reaktionskolben opvarmes til 120 grader Celsius i et oliebad under omrøring i tre timer. Efter afkøling af kolben til omgivelsestemperatur fjernes den magnetiske rørestang ved hjælp af en rørebjælke retriever.Reaktionsblandingen koncentreres ved hjælp af en roterende fordamper ved 60 grader Celsius. Dernæst tilsættes 20 milliliter deioniseret vand til reaktionskolben og overføres opløsningen til en separattragt. Det vandige lag udtøms tre gange med 30 milliliter ethylacetat.Kombiner de organiske lag i separatory tragt, og vask dem to gange med 50 milliliter saltlage. De kombinerede organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat i en time. Fjern derefter natriumsulfatet ved tyngdekraftfiltrering.Fjern opløsningsmidlet på en roterende fordamper, under reduceret tryk ved 35 grader Celsius for at isolere pyrazolonen. For at forberede alfa-arylidiene pyrazolinon tilsættes en ækvivalent pyrazolon, en ækvivalent af benzaldehyd, 0,6 ækvivalenter af magnesiumoxid og en magnetisk rørestang til en ovntørret 100 milliliter rundbundet kolbe under Nitrogenatmosfære. Ved hjælp af en lufttæt sprøjte tilsættes der 40 milliliter vandfri acetonitril, og reaktionskolben udstyres med en reflukskondensator.Reaktionskolben opvarmes til 120 grader Celsius i et oliebad under omrøring i 12 timer. Overvåg reaktionens forløbet ved hjælp af tyndtlagskromatografi eller TLC ved hjælp af en to-til-en blanding af petroleumeter og ethylacetat som elueringst. Efter fuldstændigt forbrug af pyrazolon afkøles reaktionskolben til stuetemperatur.Derefter filtreres magnesiumoxiden af ved hjælp af et celitstik. Fjern det overskydende acetonitril ved hjælp af en roterende fordamper under reduceret tryk ved 35 grader Celsius. Rensning af restproduktet ved silicagelsøjekromatografi.eluting med petroleumeter og ethylacetat for at have råd til det rå produkt. Der tilsættes råproduktet til en 100 milliliter Erlenmeyerkolbe, der er udstyret med en magnetisk rørestang, og der tilsættes et minimum af ethanol på mindst 95 %. Kolben anbringes på en kogeplade, og den koges blidt under omrøring, indtil hele det faste stof er opløst.Derefter fjernes kolben fra kogepladen, og den afkøles langsomt uden omrøring for at danne alfa-arylidiene-produktet som rene krystaller. For at forberede alpha-imino gamma-lactone, tilsættes en tilsvarende hver af alpha-imino-gamma-butyrolacton hydrobromid, magnesiumsulfat, triethylamin, og en magnetisk røre bar til en ovntørret 100 milliliter runde bundkolbe under Nitrogen atmosfære. Ved hjælp af en lufttæt sprøjte tilsættes der 36 milliliter vandfri dichlormethan til reaktionskolben, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i en time.Derefter tilsættes 1,1 svarende til den ønskede thiophene-to-formaldehyd til opløsningen og rør i yderligere 12 timer. Overvåge TLC's reaktion ved hjælp af en fire-til-en blanding af olieæter og ethylacetat som elueringst, indtil der er foretaget fuldstændig indtagelse af lactonarterne. Derefter filtreres reaktionen af ved hjælp af filterpapir med en hældstørrelse på 30 til 50 mikron.Dernæst tilsættes fem milliliter deioniseret vand til den resulterende blanding og adskille det organiske lag fra den vandige fase. Den vandige fase udvindes to gange med 30 milliliter dichlormethan. Kombiner de organiske lag i separatory tragt og vask dem to gange med 50 milliliter saltlage.De kombinerede organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat i en time. Natriumsulfatet fjernes ved hjælp af tyngdekraftsfiltrering. Derefter fjernes opløsningsmidlet på roterende fordamper under reduceret tryk ved 35 grader Celsius.Der tilsættes en tilsvarende alfa-arylidiene pyrazolinon 1,2 ækvivalenter alfa-imino-gamma-lactone og en magnetisk rørestang til en ovntørret 15 milliliter rundbundet kolbe under en nitrogenatmosfære. Ved hjælp af en lufttæt sprøjte tilsættes 10 milliliter vandfri ethylether til reaktionskolben. Derefter tilsættes 0,1 svarende til den bifunctional squaramid katalysator til opløsningen og rør reaktionsblandingen ved 40 grader Celsius.Overvåg udviklingen af reaktionen med TLC. Ved hjælp af en fire-til-en blanding af petroleumeter og ethylacetat som elueringst. Når reaktionen er færdig, skal du koncentrere blandingen ved hjælp af en roterende fordamper ved 40 grader Celsius.Purefy restproduktet ved en silica gel kolonne kromatografi eluting med en fire-til-en blanding af petroleum ether og ethylacetat at give det endelige produkt. Karakterisere det endelige produkt ved proton og kulstof NMR spektre ved hjælp af en 400 megahertz NMR spektrometer. Bestemme den enantiomeriske overskud af produktet ved hjælp af en chiral HPLC kolonne.Den repræsentative syntetiske proces af den bifunctional squaramid katalysator er vist her. Screeningen af forskellige organo-katalysatorer resulterede i C5 med fremragende stereoselectivity, og det højeste udbytte. Yderligere optimering af opløsningsmidlet antydede, at ethylether var at foretrække i denne syntetiske proces.En række substituenter af to spirocyclization synthoner med forskellige funktionelle grupper blev testet med succes ved hjælp af de optimerede model reaktionsbetingelser, der giver de ønskede bispirocycles i god til fremragende udbytter og stereoselectivity. Strukturen af bispirocykylprodukter blev bekræftet ved proton og kulstof NMR spektroskopi. Repræsentative HPLC-kromatogrammer har racemisk og chiralforbindelse 3E er vist her.X-ray krystallografi af sammensatte 3E afslørede den absolutte konfiguration som 5S, 6R, 7R, 13R. Den enkelte krystal struktur 3E er vist her. Sørg for, at alle reagenser og opløsningsmidler er tørre, før reaktionen påbegyndes.Desuden bør reaktionen udføres i en Argon eller Nitrogen atmosfære. Med denne stof-lignende bispirocyclic produktion her, Vi kan undersøge deres biologiske aktiviteter for at undersøge deres potentielle indvirkning på protein og cellulære niveauer og deres applikationer i narkotika opdagelse. Med nye taktikker, forskere er i stand til at udforske de mulige biologiske funktioner i disse bispirocyklic forbindelser, deres indflydelse på proteomiske og cellulære aktiviteter og cross-bonding mekanismer.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Facile and Efficient Preparation of Tri-component Fluorescent Glycopolymers via RAFT-controlled Polymerization

Facile og effektiv forberedelse af Tri-komponent fluorescerende Glycopolymers via RAFT-kontrolleret polymerisation

Synthetic glycopolymers are instrumental and versatile tools used in various biochemical and biomedical research fields. An example of a facile and ...

Construction and Systematical Symmetric Studies of a Series of Supramolecular Clusters with Binary or Ternary Ammonium Triphenylacetates

Byggeri og systematisk Symmetriske Undersøgelser af en serie af supramolekylære Clusters med Binary eller Ternære Ammonium Triphenylacetates

Functions of clusters in nano or sub-nano scale significantly depend on not only kinds of their components but also arrangements, or symmetry, of their ...

Construction of Models for Nondestructive Prediction of Ingredient Contents in Blueberries by Near-infrared Spectroscopy Based on HPLC Measurements

Konstruktion af Modeller for destruktiv Forudsigelse af indholdsstof Indhold i Blåbær ved Near-infrarød spektroskopi Baseret på HPLC Målinger

Nondestructive prediction of ingredient contents of farm products is useful to ship and sell the products with guaranteed qualities. Here, near-infrared ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Syntese af Protein biokonjugater<em&gt; via</em&gt; Cystein-maleimid Kemi

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

The Preparation and Properties of Thermo-reversibly Cross-linked Rubber Via Diels-Alder Chemistry

Fremstillingen og egenskaberne af Thermo-reversibelt Tværbundet Rubber Via Diels-Alder Kemi

A method for using Diels Alder thermo-reversible chemistry as cross-linking tool for rubber products is demonstrated. In this work, a commercial ...

A Simple and Efficient Protocol for the Catalytic Insertion Polymerization of Functional Norbornenes

En enkel og effektiv protokol til katalytisk Indsættelse polymerisation af funktionelle norbornener

Norbornene can be polymerized by a variety of mechanisms, including insertion polymerization whereby the double bond is polymerized and the bicyclic ...

Fabrication and Testing of Catalytic Aerogels Prepared Via Rapid Supercritical Extraction

Fabrikation og afprøvning af katalytisk aerogeler fremstillet Via Rapid superkritisk ekstraktion

Protocols for preparing and testing catalytic aerogels by incorporating metal species into silica and alumina aerogel platforms are presented. Three ...

Synthesis of Substrate-Bound Au Nanowires Via an Active Surface Growth Mechanism

Syntese af substrat-bundet Au Nanowires Via en aktiv overflade vækst mekanisme

Advancing synthetic capabilities is important for the development of nanoscience and nanotechnology. The synthesis of nanowires has always been a ...

Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Syntese af estere Via en grønnere Steglich esterificering i acetonitril

The Steglich esterification is a widely-used reaction for the synthesis of esters from carboxylic acids and alcohols. While efficient and mild, the ...

Experimental Methods for Efficient Solar Hydrogen Production in Microgravity Environment

Eksperimentelle metoder til effektiv produktion af solenergi i Mikrogravitations miljø

Long-term space flights and cis-lunar research platforms require a sustainable and light life-support hardware which can be reliably employed outside the ...