Name: efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

De auteurs waardering grote voor de financiële steun van de nationale Natural Science Foundation van China (nr. 21708051 tot X.C.).

Let op: Raadpleeg alle relevante veiligheidsinformatiebladen (MSDS) vóór gebruik. Chemicaliën en oplosmiddelen gebruikt waren van reagens rang en werden gebruikt zonder verdere zuivering. Alle reacties met lucht of vocht-gevoelige reagentia of tussenproducten werden uitgevoerd onder een atmosfeer van argon.
1. bereiding van α-Arylidiene Pyrazolinone soorten
<ol><li>
Voorbereiding van pyrazolones
	<ol>
<li>40 mL ijsazijn aan een rondbodemkolf van 250 mL v...

<ol>
	<li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds.">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li><li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis,+isolation,+characterization,+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes:+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways.">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li><li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox/iridium(I)-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene)+ketones.">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li><li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton,+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase,+from+Penicillium+verruculosum+F375.">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li><li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae.">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li><li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons.">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li><li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+(R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li><li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly.">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li><li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization:+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center.">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li><li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+[3+++2]+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha,beta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro[pyrrolidine-oxindoles].">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li><li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1,3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones.">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li><li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=X=Y&#8211;ZH+compounds+as+potential+1,3-dipoles.+Part+64:+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag(I)+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions.">X=Y&#8211;ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li><li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stereoselective+construction+of+spiro(butyrolactonepyrrolidines)+by+highly+efficient+copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1,3-dipolar+cycloaddition.">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li><li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole]+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1,3-dipolar+cycloaddition.">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li><li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+[3+3]+Annulation+Reaction+of+Enals.">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li><li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+[3+++3]+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis:+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones.">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li><li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds.">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li><li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone]+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Asymmetric Synthesis of Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li><li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts.">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li></ol>

De succesvolle voorbereiding van bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten is afhankelijk van een aantal factoren.
De belangrijkste stap van deze asymmetrische cycloadditie sinecure is de synergistical activering van de α-arylidiene pyrazolinone 1a en cyclische imino ester 2a door de katalysator bifunctionele squaramide. Het wordt bereikt door de vorming van meerdere intermoleculaire waterstofbruggen tussen de katalysator als een watersto...

Chirale spirocyclic verbindingen gevonden overwegend in natuurlijke producten, chirale ligand en organometaal complexen opgedoken als aantrekkelijke synthetische doelen vanwege hun structurele complexiteit en de biologische activiteit1,2, 3. Specifiek, zijn bispirocyclic steigers, gekenmerkt door drie ringen met twee stijve spirocenters, structurele subeenheden in veel natuurlijke producten met belangrijke biologische activiteit4,5. Bijgevolg, de bouw van verbindingen met stereocontrolled, optisch zuivere bispirocyclic skeletten heeft gewezen groot in de afgelopen decennia. Een groot aantal spirocyclic verbindingen en derivaten daarvan, en hebben met succes zijn gesynthetiseerd door organometaal benaderingen en organocatalytic benaderingen, bijvoorbeeld asymmetrische cycloaddities zoals 1,3-dipolaire cycloaddities en Diels-Alder Reacties6,7,8. Deze moleculen zijn echter meestal monospirocyclic structuren, terwijl bispirocyclic structuren zijn minder gemeld op en beperkt tot de bouw van indool gebaseerde bispirocycles.
Met het oog op een meer structureel diverse bispirocyclic verbindingen, is de veelzijdigheid van cycloadditie synthons voor de asymmetrische bouw van spirocyclic centra onderzocht9,10,11. Vooral met bifunctionele squaramide zijn, azomethine ylide12,13,14, zoals α-imino γ-lactonen, en dipolarophiles, zoals alkylidene pyrazolones15,16 ,17, kunnen ondergaan een eenvoudige 1,3-Dipolaire cycloadditie voor de bouw van bispirocyclic skeletten met meerdere stereocenters, waardoor ze de perfecte spirocyclization synthons (Figuur 1). Na de optimalisatie van de structuur van organocatalyst en reactie oplosmiddel, dit proces cycloadditie efficiënt het gewenste product met hoge opbrengsten en uitstekende enantio- en diastereoselectivity biedt. Bovendien, deze reactie vertoont een relatief hoge structurele tolerantie op een brede scope van cycloadditie synthons met diverse functionele groepen18. Deze nieuwe methode biedt een efficiënte toegang tot een scala aan zeer matiemaatschappij drug-achtige verbindingen met twee quaternaire spirocenters via een eenvoudige organocatalytic cycloadditie, stralend lichten op de toepassing ervan in de structuurfondsen diversiteit-georiënteerde synthese van deze intrigerende klasse van verbindingen.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:993px;" width="992">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Acetonitrile, anhydrous, 99.9%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A0080</td>
			<td style="width:205px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#945;-amino-&#947;-butyrolactone hydrobromide, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">B23148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Adamas</td>
			<td style="width:213px;">48611B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Dichloromethane, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G81014H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Leyan (China)</td>
			<td style="width:213px;">1062550</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73537B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl acetate, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G23272L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl ether,anhydrous,99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G69159B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl 3-oxobutanoate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">TCI</td>
			<td style="width:213px;">A0649</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">4-fluorobenzaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A24295</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#160;Glacial acetic acid, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73562B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium oxide, 99+%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">44733</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium sulfate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G80872C</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Methanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G75851A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Petroleum ether</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G84208D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Phenylhydrazine, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A57671</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:361px;">(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine</td>
			<td style="width:213px;">DAICEL Group</td>
			<td style="width:213px;">111240</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Sodium sulfate,anhydrous,99%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G82667A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Thiophene-2-carbaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; K scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">124605</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Triethylamine, 99%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; k scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">432915</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones

Bispirocyclic steigers zijn één van de belangrijke structurele subeenheden in veel natuurlijke producten die divers en aantrekkelijk biologische activiteit vertonen. Onlangs hebben we een strategie voor efficiënt organocatalytic, die facile toegang tot een aantal skeletten enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon biedt]. In deze paper tonen we een gedetailleerd protocol voor de asymmetrische synthese van drug-achtige bispirocyclic verbindingen met twee centra van de koolstof van de spirocyclic via een organocatyltic-1,3-Dipolaire cycloadditie reactie. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactonen en alkylidene pyrazolones bereid zijn eerst, die vervolgens worden onderworpen aan een cycloadditie reactie in de aanwezigheid van een bifunctionele squaramide organocatalyst veroorloven de gewenste bispirocycles in hoog rendement en uitstekende stereoselectivities. Chirale krachtige vloeibare chromatografie (HPLC) wordt uitgevoerd om te bepalen van de Enantiomere zuiverheid van de producten, en de waarde van de d.r. is onderzocht door proton nucleaire magnetische resonantie (1H NMR). De absolute configuratie van het product wordt toegewezen volgens een X-ray kristallografische analyse. Deze synthetische strategie mogelijk wetenschappers te bereiden een verscheidenheid van bispirocyclic steigers in hoge opbrengsten en uitstekende diastero- en enantioselectivities.

Verschillende waterstofbrug donor bifunctionele zijn werden onderzocht in het bijzijn van zijn in dichloormethaan (DCM) bij 25 ° C (tabel 1). Het representatieve synthetische proces van zijn is afgebeeld in Figuur 1. De screening van verschillende zijn (tabel 1, posten 1-6) resulteerde in C5 met uitstekende stereoselectiviteit (94% ee, > 20:1 d.r., rubriek 5) en de beste opbrengst (85% rendement). Een verdere optimalisatie v...

Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃƒÅ½Ã‚Â±-Imino ÃƒÅ½Ã‚Â³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten zijn asymmetrisch gesynthetiseerd door een reactie van de 1,3-Dipolaire cycloadditie eenvoudige organocatalytic.

Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Deze, drie bipolaire cycloaddition biedt gemakkelijke toegang tot sterk gefunctionaliseerde bispirocyclische verbindingen. Dergelijke verbindingen bevatten belangrijke steigers die zijn gevonden in veel natuurlijke producten die belangrijke biologische activiteiten vertonen. We kunnen deze organokatalytische cycloaans toe te passen om bispirocyclische steigers die twee chirale spiraalcentra bevat in slechts een stap voor te bereiden of te comprimeren.Deze reactie voorkomt hoge opbrengsten en een uitstekende stereoselectiviteit. Het is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat alle reagentia en oplosmiddelen droog zijn voordat de reactie wordt gestart. Ook moet de cycloaddition reactie worden uitgevoerd onder een Argon of Stikstof atmosfeer.Het aantonen van de procedure zal Yaping Cheng zijn, een student van mijn laboratorium. Ter voorbereiding van de pyrazolone voeg 45 milliliter glaciale azijnzuur aan een 250 milliliter ronde bodemkolf met een magnetische roerstaaf. Roer de oplossing bij kamertemperatuur terwijl u elk een equivalent hydrazine en ethylacetoacetaat toevoegt.Rust de kolf vervolgens uit met een refluxcondensor. Verwarm de reactiekolf tot 120 graden Celsius in een oliebad, terwijl roeren, gedurende drie uur. Na het koelen van de kolf naar omgevingstemperatuur verwijder de magnetische roerstaaf, met behulp van een roerbar retriever.Concentreer het reactiemengsel met behulp van een roterende verdamper bij 60 graden Celsius. Voeg vervolgens 20 milliliter gedeïsized water toe aan de reactiekolf en breng de oplossing over op een separatoire trechter. Haal de waterige laag drie keer uit met 30 milliliter ethylacetaat.Combineer de organische lagen in de separatory trechter, en was ze twee keer met 50 milliliter pekel. Droog de gecombineerde organische lagen gedurende een uur over watervrij natriumsulfaat. Verwijder vervolgens het natriumsulfaat door zwaartekrachtfiltratie.Verwijder het oplosmiddel op een roterende verdamper, onder verminderde druk bij 35 graden Celsius om de pyrazolone te isoleren. Om de alfa-arylidiene pyrazolinon voor te bereiden, voegt u een equivalent pyrazolone, een equivalent van benzaldehyde, 0,6 equivalenten magnesiumoxide en een magnetische roerstaaf toe aan een in de oven gedroogde 100 milliliter ronde fles onder De atmosfeer van stikstof. Voeg met een luchtdichte spuit 40 milliliter watervrije acetonitril toe en rust de reactiefles uit met een refluxcondensor.Verwarm de reactiekolf tot 120 graden Celsius in een oliebad terwijl u 12 uur roert. Monitor de voortgang van de reactie door dunne-laag chromatografie, of TLC, met behulp van een twee-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent. Na het volledige verbruik van pyrazolone koelt u de reactiekolf af op kamertemperatuur.Vervolgens, filter uit het magnesiumoxide met behulp van een celiet plug. Verwijder de overtollige acetonitril met behulp van een roterende verdamper onder verminderde druk bij 35 graden Celsius. Zuiver het residu door silica gel kolom chromatografie.eluting met petroleum ether en ethylacetaat om het ruwe product te veroorloven. Voeg het ruwe product toe aan een 100 milliliter Erlenmeyer-kolf, uitgerust met een magnetische roerstaaf en voeg een minimaal volume van 95 procent ethanol toe. Plaats de kolf op een hete plaat en breng het aan de kook met roeren totdat de hele vaste stof is net opgelost.Verwijder vervolgens de kolf van de hete plaat en koel deze langzaam af zonder enige agitatie om het alfa-arylidiene product als zuivere kristallen te vormen. Om de alfa-imino gamma-lacton voor te bereiden, voeg een equivalent elk van alfa-imino-gamma-butyrolactone hydrobromide, magnesiumsulfaat, triethylamine, en een magnetische roerstaaf aan een oven gedroogde 100 milliliter ronde bodemkolf onder Stikstof atmosfeer. Voeg met een luchtdichte spuit 36 milliliter waterzuur aan de reactiefles toe en roer het reactiemengsel een uur lang op kamertemperatuur.Voeg vervolgens 1,1 equivalent van de gewenste thiophene-twee-formaldehyde toe aan de oplossing en roer nog 12 uur. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met behulp van een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent totdat de volledige consumptie van de lactonsoort heeft plaatsgevonden. Vervolgens filter je de reactie af met filterpapier met een gietgrootte van 30 tot 50 micron.Voeg vervolgens vijf milliliter gedeïmiseerd water toe aan het resulterende mengsel en scheid de organische laag van de waterige fase. Haal de waterfase twee keer uit met 30 milliliter dichloormethaan. Combineer de organische lagen in de separatory trechter en was ze twee keer met 50 milliliter pekel.Droog de gecombineerde organische lagen gedurende een uur over watervrij natriumsulfaat. Verwijder het natriumsulfaat door zwaartekrachtfiltratie. Verwijder vervolgens het oplosmiddel op de roterende verdamper onder verminderde druk bij 35 graden Celsius.Voeg een equivalent van alfa-arylidiene pyrazolinone 1.2 equivalenten alpha-imino-gamma-lacton en een magnetische roerstaaf toe aan een ovengedroogde 15 milliliter ronde bodemkolf onder een stikstofatmosfeer. Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 10 milliliter watervrije ethylether toe aan de reactiefles. Voeg vervolgens 0,1 equivalent van de tweefunctionele squaramidekatalysator toe aan de oplossing en roer het reactiemengsel op 40 graden Celsius.Monitor de voortgang van de reactie door TLC. Met behulp van een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent. Nadat de reactie is voltooid, concentreer het mengsel met behulp van een roterende verdamper op 40 graden Celsius.Pureer het residu door een silica gel kolom chromatografie eluting met een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat om het eindproduct te veroorloven. Karakteriseer het eindproduct door proton en koolstof NMR spectra met behulp van een 400 megahertz NMR spectrometer. Bepaal de enantiomeree overmaat van het product met behulp van een chirale HPLC-kolom.Het representatieve synthetische proces van de bifunctionele squaramide katalysator wordt hier getoond. De screening van verschillende organo-katalysatoren resulteerde in C5 met een uitstekende stereoselectiviteit, en de hoogste opbrengst. Verdere optimalisatie van het oplosmiddel suggereerde dat ethylether de voorkeur had in dit synthetische proces.Een verscheidenheid van substituenten van twee spirocyclization synthons met verschillende functionele groepen werden met succes getest met behulp van de geoptimaliseerde modelreactie voorwaarden, waardoor de gewenste bispirocycles in goede tot uitstekende opbrengsten en stereoselectiviteit. De structuur van bispirocyclische producten werd bevestigd door proton en koolstof NMR spectroscopie. Representatieve HPLC chromatogrammen hebben de racemische en chiral compound 3E worden hier getoond.Röntgenkristallografie van compound 3E onthulde de absolute configuratie als 5S, 6R, 7R, 13R. De enkele kristalstructuur van 3E wordt hier getoond. Zorg ervoor dat alle reagentia en oplosmiddelen droog zijn voordat u met de reactie begint.Ook moet de reactie worden uitgevoerd in een Argon of Stikstof atmosfeer. Met deze drug-achtige bispirocyclische productie hier, kunnen we hun biologische activiteiten te onderzoeken om hun potentiële impact op eiwit en cellulaire niveaus en hun toepassingen in drugs ontdekking te verkennen. Met nieuwe tactieken zijn onderzoekers in staat om de mogelijke biologische functies van deze bispirocyclische verbindingen, hun invloeden op proteomische en cellulaire activiteiten en de kruisbindingsmechanismen te verkennen.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Facile and Efficient Preparation of Tri-component Fluorescent Glycopolymers via RAFT-controlled Polymerization

Facile en efficiënte voorbereiding van Tri-component Fluorescent Glycopolymers via-VLOT gecontroleerde polymerisatie

Synthetic glycopolymers are instrumental and versatile tools used in various biochemical and biomedical research fields. An example of a facile and ...

Construction and Systematical Symmetric Studies of a Series of Supramolecular Clusters with Binary or Ternary Ammonium Triphenylacetates

Bouw en Systematische Symmetric Studies van een serie van Supramoleculaire Clusters met binaire of ternaire ammonium Triphenylacetates

Functions of clusters in nano or sub-nano scale significantly depend on not only kinds of their components but also arrangements, or symmetry, of their ...

Construction of Models for Nondestructive Prediction of Ingredient Contents in Blueberries by Near-infrared Spectroscopy Based on HPLC Measurements

Bouw van modellen voor destructieve Voorspelling van Ingredient Inhoud in Bosbessen door Near-Infrared Spectroscopy Op basis van HPLC Metingen

Nondestructive prediction of ingredient contents of farm products is useful to ship and sell the products with guaranteed qualities. Here, near-infrared ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Eiwitsynthese Bioconjugaten<em&gt; via</em&gt; Cysteïne-maleïmide Chemistry

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

The Preparation and Properties of Thermo-reversibly Cross-linked Rubber Via Diels-Alder Chemistry

De bereiding en eigenschappen van Thermo-reversibel Cross-linked Rubber Via Diels-Alder Chemistry

A method for using Diels Alder thermo-reversible chemistry as cross-linking tool for rubber products is demonstrated. In this work, a commercial ...

A Simple and Efficient Protocol for the Catalytic Insertion Polymerization of Functional Norbornenes

Een eenvoudige en efficiënte Protocol voor de katalytische Insertion polymerisatie van Functional norbornenen

Norbornene can be polymerized by a variety of mechanisms, including insertion polymerization whereby the double bond is polymerized and the bicyclic ...

Fabrication and Testing of Catalytic Aerogels Prepared Via Rapid Supercritical Extraction

Fabricage en beproeving van katalytische Aerogels bereid Via snelle superkritische extractie

Protocols for preparing and testing catalytic aerogels by incorporating metal species into silica and alumina aerogel platforms are presented. Three ...

Synthesis of Substrate-Bound Au Nanowires Via an Active Surface Growth Mechanism

Synthese van substraat-gebonden Au Nanowires Via een mechanisme van het actieve oppervlak groei

Advancing synthetic capabilities is important for the development of nanoscience and nanotechnology. The synthesis of nanowires has always been a ...

Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Synthese van Esters Via een groener Steglich verestering in acetonitril

The Steglich esterification is a widely-used reaction for the synthesis of esters from carboxylic acids and alcohols. While efficient and mild, the ...

Experimental Methods for Efficient Solar Hydrogen Production in Microgravity Environment

Experimentele methoden voor efficiënte productie van zonne-energie waterstof in de omgeving van microzwaartekracht

Long-term space flights and cis-lunar research platforms require a sustainable and light life-support hardware which can be reliably employed outside the ...