Name: efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

המחברים מעריך מאוד את התמיכה הכלכלית מסין נבחרת מדעי הטבע קרן של (מספר 21708051 כדי X.C.).

אזהרה: נא עיין כל גליונות נתונים גשמי בטיחות (MSDS) לפני השימוש. כימיקלים, ממיסים השתמשו היו של ריאגנט כיתה, שימשו ללא טיהור נוסף. כל התגובות המערבים אוויר או לחות רגיש ריאגנטים intermediates בוצעו תחת אווירה ארגון.
1. הכנת מינים Pyrazolinone α-Arylidiene
<ol><li>
הכנת pyrazolones
	<ol>
<li>...

<ol>
	<li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds.">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li><li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis,+isolation,+characterization,+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes:+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways.">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li><li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox/iridium(I)-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene)+ketones.">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li><li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton,+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase,+from+Penicillium+verruculosum+F375.">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li><li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae.">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li><li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons.">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li><li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+(R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li><li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly.">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li><li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization:+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center.">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li><li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+[3+++2]+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha,beta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro[pyrrolidine-oxindoles].">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li><li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1,3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones.">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li><li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=X=Y&#8211;ZH+compounds+as+potential+1,3-dipoles.+Part+64:+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag(I)+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions.">X=Y&#8211;ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li><li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stereoselective+construction+of+spiro(butyrolactonepyrrolidines)+by+highly+efficient+copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1,3-dipolar+cycloaddition.">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li><li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole]+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1,3-dipolar+cycloaddition.">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li><li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+[3+3]+Annulation+Reaction+of+Enals.">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li><li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+[3+++3]+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis:+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones.">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li><li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds.">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li><li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone]+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Asymmetric Synthesis of Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li><li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts.">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li></ol>

הכנת bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] שלדים מוצלחת תלויה במספר גורמים.
השלב מפתח של תהליך cycloaddition אסימטרי בשלב אחד הוא הפעלת synergistical של α-arylidiene pyrazolinone 1a , אסתר imino מחזורית 2a מאת הזרז bifunctional squaramide. זה מושגת על ידי היווצרות של קשרי מימן מרובים הבין-מולקולרי ב...

Spirocyclic כיראלי תרכובות שנמצאו שכיחה במוצרים טבעיים, ליגנדים כיראלי ואת מתחמי אורגנומתכתית הופיעו כמטרות סינתטי אטרקטיבי בשל מורכבותו המבנית שלהם פעילות ביולוגית1,2, 3. באופן ספציפי, פיגומים bispirocyclic, מוצעים על-ידי שלוש טבעות עם שני spirocenters נוקשה, הם subunits מבנית במוצרים טבעיים רבים עם פעילות ביולוגית חשובה4,5. כתוצאה מכך, הקמת מתחמים עם stereocontrolled, bispirocyclic טהור שטיחות שלדים משך תשומת לב רבה במהלך העשורים האחרונים. מספר רב של תרכובות spirocyclic ונגזרותיהם צריך להיות מסונתז בהצלחה באמצעות גישות אורגנומתכתית ואת הגישות organocatalytic, לדוגמה, cycloadditions האסימטריים כגון cycloadditions dipolar-1, 3 ותגובת דילס-אלדר תגובות6,7,8. לעומת זאת, מולקולות אלה הן בעיקר מבנים monospirocyclic, בעוד bispirocyclic מבנים הם פחות דיווחו על ומוגבלים הקמת מבוסס אינדול bispirocycles.
על מנת לקבל תרכובות bispirocyclic מבנית מגוונות יותר, צדדיות של cycloaddition synthons להקמת מרכזי spirocyclic אסימטרי כבר בחנו9,10,11. במיוחד עם bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide12,13,14, כגון וγ α-imino-lactones ו- dipolarophiles, כגון alkylidene pyrazolones15,16 ,17, מסוגלות לעבור cycloaddition 1, 3-dipolar פשוט לבנות שלדים bispirocyclic עם stereocenters מרובות, שהופך אותם synthons את spirocyclization המושלם (איור 1). לאחר אופטימיזציה של המבנה של organocatalyst ו ממס התגובה, תהליך cycloaddition זה מעניק ביעילות המוצר הרצוי עם תפוקה גבוהה של enantio מעולה - ו diastereoselectivity. יתר על כן, התגובה הזו תערוכות סובלנות מבנית גבוהה יחסית על טווח רחב של cycloaddition synthons עם קבוצות פונקציונליות מגוונת18. שיטה חדשה זו מספקת גישה יעיל למגוון רחב של חומרים דמויי סמים functionalized מאוד עם שני רבעוני spirocenters ויה cycloaddition organocatalytic פשוטים, זוהר אורות על הבקשה, מבנה מונחה גיוון סינתזה של המעמד הזה מסקרן של תרכובות.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:993px;" width="992">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Acetonitrile, anhydrous, 99.9%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A0080</td>
			<td style="width:205px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#945;-amino-&#947;-butyrolactone hydrobromide, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">B23148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Adamas</td>
			<td style="width:213px;">48611B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Dichloromethane, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G81014H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Leyan (China)</td>
			<td style="width:213px;">1062550</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73537B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl acetate, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G23272L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl ether,anhydrous,99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G69159B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl 3-oxobutanoate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">TCI</td>
			<td style="width:213px;">A0649</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">4-fluorobenzaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A24295</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#160;Glacial acetic acid, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73562B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium oxide, 99+%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">44733</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium sulfate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G80872C</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Methanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G75851A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Petroleum ether</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G84208D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Phenylhydrazine, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A57671</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:361px;">(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine</td>
			<td style="width:213px;">DAICEL Group</td>
			<td style="width:213px;">111240</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Sodium sulfate,anhydrous,99%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G82667A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Thiophene-2-carbaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; K scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">124605</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Triethylamine, 99%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; k scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">432915</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones

פיגומים Bispirocyclic הם אחד subunits מבנית חשוב במוצרים טבעיים רבים כי התערוכה מגוונת ומושכת פעילויות ביולוגיות. לאחרונה פיתחנו אסטרטגיית organocatalytic יעיל, אשר מספקת גישה נתיישב למגוון של שלדים מועשר enantiomerically bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone]. בנייר זה, נדגים פרוטוקול מפורט עבור סינתזה אסימטרית של סם דמוי bispirocyclic תרכובות עם שני מרכזים פחמן spirocyclic ויה לתגובה 1, 3-dipolar cycloaddition organocatyltic. Spirocyclization synthons α-imino וγ-lactones ו- alkylidene pyrazolones מוכנים קודם, אשר נחשפים אז לתגובה cycloaddition בנוכחות organocatalyst bifunctional squaramide כדי לממן את bispirocycles הרצוי של התשואות גבוהות, stereoselectivities מעולה. ביצועים גבוהים כיראלי כרומטוגרפיה נוזלית (HPLC) מתבצעת כדי לקבוע את טוהר המוצרים enantiomeric, הערך d.r. נבדק ע י תהודה מגנטית גרעינית פרוטון (1H NMR). התצורה המוחלטת של המוצר מוקצה על-פי ניתוח לחקר הגבישים רנטגן. אסטרטגיה סינתטי זו מאפשרת למדענים להכין מגוון של פיגומים bispirocyclic תפוקה גבוהה, diastereo מעולה - ואת enantioselectivities.

קשר מימן שונים התורמים organocatalysts bifunctional נבחנו בנוכחות organocatalysts ב דיכלורומתאן (DCM) 25 ° c (טבלה 1). התהליך סינתטי נציג של organocatalysts מוצג באיור1. הקרנת הסרט שונה organocatalysts (טבלה 1, ערכים 1-6) גרמו C5 עם סטריאוסלקטיביות מעולה (94% ee, > היפיפייה 20:1, כניסה 5), א...

Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃƒÅ½Ã‚Â±-Imino ÃƒÅ½Ã‚Â³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Enantiomerically מועשר bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] שלדים הם בצורה א-סימטרית מסונתז דרך תגובה 1, 3-dipolar cycloaddition organocatalytic פשוטה.

יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים Bispirocyclic דרך Organocatalytic Cycloadditions של α-Imino וγ-Lactones ו- Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

זה אחד, שלושה מחזור דו קוטבי מספק גישה קלה תרכובות bispirocyclic פונקציונלי מאוד. תרכובות כאלה מכילות פיגומים חשובים שנמצאו במוצרים טבעיים רבים המציגים פעילויות ביולוגיות חשובות. אנחנו יכולים ליישם את זה מחזור organocatalytic להכין או לדחוס פיגומים bispirocyclic המכיל שני מרכזי ספירלה כיראליים רק צעד אחד.תגובה זו מונעת תשואות גבוהות וסטריאו-סטריאוטיביות מעולה. זה קריטי כדי להבטיח כי כל ריאגנטים וממסים יבשים לפני תחילת התגובה. כמו כן, התגובה cycloaddition צריך להתבצע תחת ארגון או אווירה חנקן.הדגמת ההליך תהיה יאפינג צ'אנג, סטודנטית לתואר שני מהמעבדה שלי. כדי להכין את pyrazolone להוסיף 45 מיליליטר של חומצה אצטית קרחונית לבקבוק תחתון עגול 250 מיליליטר המכיל בר ערבוב מגנטי. מערבבים את הפתרון בטמפרטורת החדר תוך הוספת שווה ערך אחד כל אחד הידראזין ואתיל acetoacetate.לאחר מכן, לצייד את הבקבוק עם מעבת רפלוקס. מחממים את בקבוק התגובה ל 120 מעלות צלזיוס באמבט שמן, תוך ערבוב, במשך שלוש שעות. לאחר קירור הבקבוק לטמפרטורת הסביבה להסיר את בר ערבוב מגנטי, באמצעות בר ערבוב רטריבר.לרכז את תערובת התגובה באמצעות אידוי סיבובי ב 60 מעלות צלזיוס. לאחר מכן, להוסיף 20 מיליליטר של מים deionized לבקבוק התגובה ולהעביר את הפתרון משפך הפרדה. מוציאים את השכבה הממיקה שלוש פעמים עם 30 מיליליטר של אתיל אצטט.מערבבים את השכבות האורגניות במשפך המפריד, ושוטפים אותן פעמיים עם 50 מיליליטר מלח. יבש את השכבות האורגניות המשולבות על נתרן גופרתי נטול מים למשך שעה. לאחר מכן, להסיר את נתרן גופרתי על ידי סינון הכבידה.הסר את הממס על אידוי סיבובי, תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס כדי לבודד את pyrazolone. כדי להכין את pyrazolinone אלפא-arylidiene, להוסיף שווה ערך אחד של pyrazolone, שווה ערך אחד של benzaldehyde, 0.6 שווה ערך של תחמוצת מגנזיום בר ערבוב מגנטי לבקבוק 100 מיליליטר מיובשים עגולים תחת תחתית תחת אווירה חנקן. באמצעות מזרק אטום, להוסיף 40 מיליליטר של אצטוניטריל נטול מים לצייד את בקבוק התגובה עם מעבה ריפלוקס.מחממים את בקבוק התגובה ל 120 מעלות צלזיוס באמבט שמן תוך ערבוב במשך 12 שעות. לפקח על התקדמות התגובה על ידי כרומטוגרפיה שכבה דקה, או TLC, באמצעות תערובת של שניים לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent. לאחר הצריכה המלאה של pyrazolone, לקרר את בקבוק התגובה לטמפרטורת החדר.לאחר מכן, לסנן את תחמוצת מגנזיום באמצעות תקע celite. הסר את עודף אצטוניטריל באמצעות אידוי סיבובי תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס. לטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה טור ג'ל סיליקה.eluting עם אתר נפט ואתיל אצטט כדי להרשות לעצמם את המוצר הגולמי. מוסיפים את המוצר הגולמי לבקבוק ארלנפייר 100 מיליליטר, מצוידים בפס ערבוב מגנטי ומוסיפים נפח מינימלי של 95 אחוז אתנול. מניחים את הבקבוק על צלחת חמה ומביאים אותו לרתיחה עדינה עם ערבוב עד מוצק כולו הוא פשוט מומס.לאחר מכן, להסיר את הבקבוק מהצלחת החמה ו לקרר אותו לאט ללא כל תסיסה כדי ליצור את המוצר אלפא-arylidiene כמו גבישים טהורים. כדי להכין את אלפא-אימינו גמא-לקטון, להוסיף שווה ערך אחד כל אחד אלפא-אימינו-גמא-butyrolactone הידרוברומיד, מגנזיום גופרתי, טריאתילאמין, ו בר ערבוב מגנטי לבקבוק תחתון עגול מיובש בתנור 100 מיליליטר תחת אטמוספרת חנקן. באמצעות מזרק אטום, מוסיפים 36 מיליליטר של דיכלורומתאן נטול מים לבקבוק התגובה ומערבבים את תערובת התגובה בטמפרטורת החדר במשך שעה.לאחר מכן, להוסיף 1.1 שווה ערך של thiophene הרצוי-two-פורמלדהיד לפתרון ומערבבים עוד 12 שעות. לפקח על התקדמות התגובה על ידי TLC באמצעות תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent עד צריכה מלאה של מיני לקטון התרחשה. לאחר מכן, לסנן את התגובה באמצעות נייר מסנן עם גודל לשפוך של 30 עד 50 מיקרון.לאחר מכן, מוסיפים חמישה מיליליטר של מים deionized לתערובת וכתוצאה מכך להפריד את השכבה האורגנית מן השלב הממיקי. מוציאים את השלב הממימי פעמיים עם 30 מיליליטר של דיכלורומטן. מערבבים את השכבות האורגניות במשפך המפריד ושוטפים אותן פעמיים עם 50 מיליליטר מלח.יבש את השכבות האורגניות המשולבות על נתרן גופרתי נטול מים למשך שעה. הסר את נתרן גופרתי על ידי סינון הכבידה. לאחר מכן, להסיר את הממס על אידוי סיבובי תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס.הוסף שווה ערך אחד של אלפא-arylidiene pyrazolinone 1.2 שווה ערך אלפא-אימינו-גמא-לקטון בר מגנטי לבקבוק מיובש בתנור 15 מיליליטר עגול תחת תחתית תחת אווירת חנקן. באמצעות מזרק אטום להוסיף 10 מיליליטר של אתר אתיל נטול מים לבקבוק התגובה. לאחר מכן מוסיפים 0.1 שווה ערך של זרז squaramide דו תכליתי לפתרון ומערבבים את תערובת התגובה ב 40 מעלות צלזיוס.לפקח על התקדמות התגובה על ידי TLC. באמצעות תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent. לאחר השלמת התגובה, לרכז את התערובת באמצעות אידוי סיבובי ב 40 מעלות צלזיוס.טהור את השאריות על ידי כרומטוגרפיה טור ג'ל סיליקה eluting עם תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כדי להרשות לעצמם את המוצר הסופי. איפיין את המוצר הסופי על ידי ספקטרום NMR פרוטון ופחמן באמצעות ספקטרומטר NMR 400 מגה הרץ. קבע את העודף האנטיומרי של המוצר באמצעות עמודת HPLC כיראלית.התהליך הסינתטי הייצוגי של זרז squaramide דו-תכליתי מוצג כאן. ההקרנה של אורגנו-זרזים שונים הביאה ל- C5 עם סטריאו-סבחריות מעולה, והתשואה הגבוהה ביותר. אופטימיזציה נוספת של הממס הציע כי אתיל אתר היה עדיף בתהליך סינתטי זה.מגוון של תת-תחומים של שני סינתוני ספירוציקליזציה עם קבוצות פונקציונליות שונות נבדקו בהצלחה באמצעות תנאי תגובת הדגם האופטימיים, מה שמעניק את הביספירוציקלים הרצויים בתשואות טובות עד מצוינות ובסטריאו-סקלקטיביות. המבנה של מוצרים ביספירוציליים אושר על ידי ספקטרוסקופיית פרוטון ופחמן NMR. נציג HPLC כרומטוגרמות יש תרכובת racemic ו chiral 3E מוצגים כאן.קריסטלוגרפיה רנטגן של תרכובת 3E חשף את התצורה המוחלטת כמו 5S, 6R, 7R, 13R. מבנה הגביש היחיד של 3E מוצג כאן. ודא שכל ריאגנטים וממסים יבשים לפני תחילת התגובה.כמו כן, התגובה צריכה להתבצע באווירה ארגון או חנקן. עם ייצור דו-מיני דמוי תרופה זה כאן, אנו יכולים לחקור את הפעילות הביולוגית שלהם על מנת לחקור את ההשפעה הפוטנציאלית שלהם על רמות החלבון והתאיים והיישומים שלהם בגילוי סמים. עם טקטיקות חדשות, החוקרים מסוגלים לחקור את הפונקציות הביולוגיות האפשריות של תרכובות ביספירוציליות אלה, השפעותיהם על פעילויות פרוטאומיות ותאיות ומנגנוני מליטה צולבת.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Facile and Efficient Preparation of Tri-component Fluorescent Glycopolymers via RAFT-controlled Polymerization

הכנה קלילה ויעילה של Glycopolymers פלורסנט Tri-רכיב באמצעות פלמור שליטת רפסודה

Synthetic glycopolymers are instrumental and versatile tools used in various biochemical and biomedical research fields. An example of a facile and ...

Construction and Systematical Symmetric Studies of a Series of Supramolecular Clusters with Binary or Ternary Ammonium Triphenylacetates

בינוי שיטתי סימטריים מחקרים של סדרה של אשכולות מולקולריים עם Triphenylacetates בינארי או המשולש אמוניום

Functions of clusters in nano or sub-nano scale significantly depend on not only kinds of their components but also arrangements, or symmetry, of their ...

Construction of Models for Nondestructive Prediction of Ingredient Contents in Blueberries by Near-infrared Spectroscopy Based on HPLC Measurements

בניית מודלים לחיזוי הורס של תוכן מרכיב האוכמניות ידי ספקטרוסקופיה האינפרה-אדום הקרוב בהתבסס על מדידות HPLC

Nondestructive prediction of ingredient contents of farm products is useful to ship and sell the products with guaranteed qualities. Here, near-infrared ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

סינתזה של חלבון Bioconjugates<em&gt; דרך</em&gt; כימיה ציסטאין-maleimide

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

The Preparation and Properties of Thermo-reversibly Cross-linked Rubber Via Diels-Alder Chemistry

הכנת המאפיינים של Thermo-הפיך צולב הגומי Via דילס-אלדר לכימיה

A method for using Diels Alder thermo-reversible chemistry as cross-linking tool for rubber products is demonstrated. In this work, a commercial ...

A Simple and Efficient Protocol for the Catalytic Insertion Polymerization of Functional Norbornenes

פרוטוקול פשוט ויעיל עבור פילמור קטליטי קלטי Norbornenes פונקציונלית

Norbornene can be polymerized by a variety of mechanisms, including insertion polymerization whereby the double bond is polymerized and the bicyclic ...

Fabrication and Testing of Catalytic Aerogels Prepared Via Rapid Supercritical Extraction

ייצור ובדיקה של Aerogels קטליטי להכין אותה באמצעות מיצוי דודי סופר מהיר

Protocols for preparing and testing catalytic aerogels by incorporating metal species into silica and alumina aerogel platforms are presented. Three ...

Synthesis of Substrate-Bound Au Nanowires Via an Active Surface Growth Mechanism

סינתזה של המצע מכורך Au Nanowires באמצעות מנגנון הצמיחה הפעילה משטח

Advancing synthetic capabilities is important for the development of nanoscience and nanotechnology. The synthesis of nanowires has always been a ...

Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

סינתזה של אסטרים ויה Esterification Steglich ירוק יותר ב- Acetonitrile

The Steglich esterification is a widely-used reaction for the synthesis of esters from carboxylic acids and alcohols. While efficient and mild, the ...

Experimental Methods for Efficient Solar Hydrogen Production in Microgravity Environment

ניסיוני שיטות ייצור יעיל מימן סולארית בסביבה מיקרוגרביטציה

Long-term space flights and cis-lunar research platforms require a sustainable and light life-support hardware which can be reliably employed outside the ...