Name: efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

Författarna uppskattar det finansiella stödet från National Natural Science Foundation i Kina (nr. 21708051 till X.C.).

Varning: Läs alla relevanta säkerhetsdatablad (MSDS) före användning. Kemikalier och lösningsmedel som används var av reagens grad och användes utan ytterligare rening. Alla reaktioner som involverar luft eller fukt-känsliga reagenser eller intermediärer utfördes under en argon-atmosfär.
1. beredning av α-Arylidiene Pyrazolinone arter
<ol><li>
Beredning av pyrazolones
	<ol>
<li>Tillsätt 40 mL isättiksyra till en 250 mL-kolv för runda-botten fr...

<ol>
	<li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds.">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li><li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis,+isolation,+characterization,+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes:+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways.">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li><li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox/iridium(I)-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene)+ketones.">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li><li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton,+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase,+from+Penicillium+verruculosum+F375.">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li><li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae.">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li><li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons.">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li><li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+(R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li><li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly.">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li><li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization:+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center.">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li><li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+[3+++2]+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha,beta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro[pyrrolidine-oxindoles].">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li><li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1,3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones.">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li><li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=X=Y&#8211;ZH+compounds+as+potential+1,3-dipoles.+Part+64:+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag(I)+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions.">X=Y&#8211;ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li><li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stereoselective+construction+of+spiro(butyrolactonepyrrolidines)+by+highly+efficient+copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1,3-dipolar+cycloaddition.">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li><li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole]+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1,3-dipolar+cycloaddition.">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li><li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+[3+3]+Annulation+Reaction+of+Enals.">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li><li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+[3+++3]+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis:+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones.">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li><li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds.">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li><li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone]+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1,3-Dipolar+Cycloaddition.">Asymmetric Synthesis of Bispiro[&#947;-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li><li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts.">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li></ol>

Framgångsrika utarbetandet av bispiro [γ-butyrolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] skelett är beroende av ett antal faktorer.
Det viktigaste steget i denna asymmetriska cykloadditionen Enstegsprocess är synergistical aktiveringen av α-arylidiene pyrazolinone 1a och cykliska imingrupp ester 2a av bifunktionell squaramide katalysatorn. Det uppnås genom bildandet av flera intermolekylära vätebindningar mellan katalysator som vätebindning givare och två ...

Kirala gröna föreningar finns utbredd i naturliga produkter, kirala ligander och Metallorganisk komplex har dykt upp som attraktiva syntetiska mål på grund av deras strukturella komplexitet och biologisk aktivitet1,2, 3. Bispirocyclic ställningar, presenterat av tre ringar med två styva spirocenters, är särskilt strukturella subenheter i många naturliga produkter med viktiga biologiska aktiviteter4,5. Följaktligen, byggandet av föreningar med stereocontrolled, optiskt ren bispirocyclic skelett dragit stor uppmärksamhet under de senaste decennierna. Ett stort antal gröna föreningar och deras derivat har syntetiserats framgångsrikt genom Metallorganisk strategier och organocatalytic närmar sig, till exempel asymmetriska cykloadditioner såsom 1,3-tvåpolig cykloadditioner och Diels-Alder reaktioner6,7,8. Dessa molekyler är dock mestadels monospirocyclic strukturer, medan bispirocyclic strukturer är mindre rapporterade om och begränsat till byggandet av indol-baserade bispirocycles.
För att få mer strukturellt varierande bispirocyclic föreningar, varit mångsidigheten hos cykloadditionen synthons för asymmetriska konstruktionen av gröna centers utforskade9,10,11. Speciellt med bifunktionell squaramide organocatalysts, hjälp av azometin ylide12,13,14, såsom α-imingrupp γ-laktoner och dipolarophiles, såsom alkylidene pyrazolones15,16 ,17, kan genomgå en enkel 1,3-tvåpolig cykloadditionen för att konstruera bispirocyclic skelett med flera stereocenters, vilket gör dem till det perfekta spirocyclization synthons (figur 1). Efter optimering av strukturera av organocatalyst och reaktion lösningsmedel, denna cykloadditionen process ger effektivt önskad produkt med hög avkastning och utmärkta Vallagarina- och diastereoselectivity. Dessutom uppvisar denna reaktion en relativt höga strukturella tolerans på ett brett omfång av cykloadditionen synthons med olika funktionella grupper18. Denna nya metod ger en effektiv tillgång till en mängd mycket functionalized drog-liknande föreningar med två Kvartära spirocenters via en enkel organocatalytic cykloadditionen, lysande lampor på dess tillämpning i de strukturella mångfald-orienterade syntes av denna spännande grupp av substanser.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:993px;" width="992">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Acetonitrile, anhydrous, 99.9%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A0080</td>
			<td style="width:205px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#945;-amino-&#947;-butyrolactone hydrobromide, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">B23148</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Adamas</td>
			<td style="width:213px;">48611B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Dichloromethane, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G81014H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%</td>
			<td style="width:213px;">Leyan (China)</td>
			<td style="width:213px;">1062550</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73537B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl acetate, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G23272L</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl ether,anhydrous,99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G69159B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Ethyl 3-oxobutanoate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">TCI</td>
			<td style="width:213px;">A0649</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">4-fluorobenzaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A24295</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">&#160;Glacial acetic acid, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G73562B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium oxide, 99+%</td>
			<td style="width:213px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:213px;">44733</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Magnesium sulfate, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G80872C</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Methanol, 99.5%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G75851A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Petroleum ether</td>
			<td style="width:213px;">Greagent&#160;</td>
			<td style="width:213px;">G84208D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Phenylhydrazine, 98%</td>
			<td style="width:213px;">Innochem (China)</td>
			<td style="width:213px;">A57671</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:361px;">(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine</td>
			<td style="width:213px;">DAICEL Group</td>
			<td style="width:213px;">111240</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Sodium sulfate,anhydrous,99%</td>
			<td style="width:213px;">Greagent</td>
			<td style="width:213px;">G82667A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Thiophene-2-carbaldehyde, 98%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; K scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">124605</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:361px;">Triethylamine, 99%</td>
			<td style="width:213px;">J &#38; k scientific (China)</td>
			<td style="width:213px;">432915</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

efficient construction of drug-like bispirocyclic scaffolds via organocatalytic cycloadditions of &#945;-imino &#947;-lactones and alkylidene pyrazolones

Bispirocyclic ställningar är en av de viktiga strukturella subenheter i många naturliga produkter som uppvisar varierande och attraktiva biologiska aktiviteter. Nyligen har vi utvecklat en effektiv organocatalytic strategi, som ger lättköpt tillgång till en mängd enantiomerically berikade bispiro [γ-butyrolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] skelett. I detta papper Visa vi ett detaljerat protokoll för asymmetrisk syntes av drogen-liknande bispirocyclic föreningar med två gröna kol centra via en organocatyltic 1,3-tvåpolig cykloadditionen reaktion. Spirocyclization synthons α-imingrupp γ-laktoner och alkylidene pyrazolones tillagas först som utsätts sedan för en cykloadditionen reaktion i närvaro av en bifunktionell squaramide organocatalyst råd med den önskade bispirocycles i hög avkastning och Utmärkt stereoselectivities. Kirala högpresterande vätskekromatografi (HPLC) utförs för att bestämma den enantiomeric renheten av produkterna, och värdet d.r. undersöks av proton kärnmagnetisk resonans (1H NMR). Absoluta konfigurationen av produkten tilldelas enligt en röntgen kristallografiska analys. Denna syntetiska strategi tillåter forskare att förbereda en mångfald av bispirocyclic ställningar i hög avkastning och utmärkta diastereo- och enantioselectivities.

Olika vätebindning givare bifunktionell organocatalysts undersöktes i närvaro av organocatalysts i diklormetan (DCM) vid 25 ° C (tabell 1). Representativa syntetiska processen för organocatalysts visas i figur 1. Screening av olika organocatalysts (tabell 1, posterna 1-6) resulterat i C5 med utmärkta stereoselectivity (94% ee, > 20:1 d.r., post 5) och bästa avkastning (85% avkastning). En ytterligare optimering av lös...

Watch this Scientific Journal Video about Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃŽÂ±-Imino ÃŽÂ³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones at JoVE.

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of ÃƒÅ½Ã‚Â±-Imino ÃƒÅ½Ã‚Â³-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Enantiomerically berikade bispiro [γ-butyrolakton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] skelett är asymmetriskt syntetiseras genom en enkel organocatalytic 1,3-tvåpolig cykloadditionen reaktion.

Effektivt byggande av drogen-liknande Bispirocyclic ställningar Via Organocatalytic cykloadditioner av α-imingrupp γ-laktoner och Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Den här, tre bipolär cyklobaddition ger enkel tillgång till högfunktionaliserade bispirocyclic föreningar. Sådana föreningar innehåller viktiga byggnadsställningar som har hittats i många naturliga produkter som uppvisar viktiga biologiska aktiviteter. Vi kan tillämpa denna organocatalytiska cyklobaddition för att förbereda eller komprimera bispirocyclic byggnadsställningar som innehåller två kirala spiralcentra i endast ett steg.Denna reaktion undviker hög avkastning och utmärkt stereoselectivity. Det är avgörande att säkerställa att alla reagenser och lösningsmedel är torra innan reaktionen påbörjas. Också, den cycloaddition reaktionen bör utföras under en Argon eller Kväve atmosfär.Demonstrera förfarandet kommer att Yaping Cheng, en grad student från mitt laboratorium. För att förbereda pyrazolone tillsätt 45 milliliter i glaciala ättiksyra till en 250 milliliter rund bottenkolv som innehåller en magnetisk rör bar. Rör om lösningen i rumstemperatur samtidigt som en motsvarighet vardera av hydrazin och etylacetat.Därefter, utrusta kolven med en refluxkondensor. Värm reaktionskolven till 120 grader Celsius i ett oljebad, under omrörning, i tre timmar. Efter kylning av kolven till omgivande temperatur ta bort den magnetiska stir bar, med hjälp av en stir bar retriever.Koncentrera reaktionsblandningen med hjälp av en roterande förångare vid 60 grader Celsius. Därefter tillsätt 20 milliliter av avjoniserat vatten till reaktionskolven och överför lösningen till en separata tratt. Extrahera det vattenhaltiga lagret tre gånger med 30 milliliter etylacetat.Kombinera de organiska lagren i separatortratten och tvätta dem två gånger med 50 milliliter saltlake. Torka de kombinerade organiska lagren över vattenfri natriumsulfat i en timme. Sedan, ta bort natriumsulfat genom gravitationsfiltrering.Ta bort lösningsmedlet på en roterande förångare, under minskat tryck vid 35 grader Celsius för att isolera pyrazolonen. För att förbereda alfa-arylidienpyazolinon, tillsätt en motsvarighet till pyrazolone, en motsvarighet till bensaldehyd, 0,6 ekvivalenter magnesiumoxid och en magnetisk stirbar till en ugnstorkad 100 milliliter rundbottnad under Kväveatmosfär. Lägg med hjälp av en lufttät spruta till 40 milliliter vattenfritt acetonitril och utrusta reaktionskolven med en refluxkondensor.Värm reaktionskolven till 120 grader Celsius i ett oljebad under omrörning i 12 timmar. Övervaka reaktionens förlopp genom tunnskiktskromatografi, eller TLC, med hjälp av en två-till-en blandning av petroleumeter och etylacetat som eluent. Efter den fullständiga förbrukningen av pyrazolone, kyl reaktionskolven till rumstemperatur.Filtrera sedan bort magnesiumoxid med hjälp av en celit plugg. Avlägsna överskottet acetonitril genom att använda en roterande förångare under reducerat tryck vid 35 grader Celsius. Rena återstoden genom kiselgelkolumnkromatografi.eluting med petroleumeter och etylacetat för att ha råd med råvaran. Tillsätt råvaran i en 100 milliliter Erlenmeyerkolv, utrustad med en magnetisk rörstång och tillsätt en minsta volym på 95 procent etanol. Placera kolven på en värmeplatta och för den till en mild koka med omrörning tills hela fasta är bara upplöst.Ta sedan bort kolven från värmeplattan och kyl den långsamt utan någon agitation för att bilda alfa-arylidiene produkten som rena kristaller. För att förbereda alpha-imino gamma-lakton, tillsätt en motsvarande vardera av alfa-imino-gamma-butyrolactone hydrobromid, magnesiumsulfat, trietylamin, och en magnetisk rör bar till en ugn-torkad 100 milliliter rund botten under Kväve atmosfär. Lägg med hjälp av en lufttät spruta till 36 milliliter vattenfritt diklormetan till reaktionskolven och rör om reaktionsblandningen i rumstemperatur i en timme.Tillsätt sedan 1,1 motsvarande önskad tiofilé-två-formaldehyd till lösningen och rör om i ytterligare 12 timmar. Övervaka hur reaktionen fortskrider genom TLC med hjälp av en fyra-till-en blandning av petroleumeter och etylacetat som eluent tills fullständig förbrukning av laktonarten har skett. Filtrera sedan bort reaktionen med hjälp av filterpapper med en hällstorlek på 30 till 50 mikrometer.Därefter tillsätt fem milliliter av avjoniserat vatten till den resulterande blandningen och separera det organiska skiktet från vattenfasen. Extrahera vattenfasen två gånger med 30 milliliter av diklormetan. Kombinera de organiska lagren i separatortratten och tvätta dem två gånger med 50 milliliter saltlake.Torka de kombinerade organiska lagren över vattenfri natriumsulfat i en timme. Ta bort natriumsulfatet genom gravitationsfiltrering. Ta sedan bort lösningsmedlet på rotationsförångaren under minskat tryck vid 35 grader Celsius.Tillsätt en motsvarighet till alfa-arylidiene pyrazolinone 1,2 ekvivalenter alfa-imino-gamma-lakton och en magnetisk stir bar till en ugnstorkad 15 milliliter rundbottnad kolv under en kväveatmosfär. Använd en lufttät spruta tillsätt 10 milliliter vattenfri etyleter till reaktionskolven. Tillsätt sedan 0,1 motsvarande den bifunktionella squaramide katalysatorn till lösningen och rör reaktionsblandningen vid 40 grader Celsius.Övervaka hur reaktionen fortskrider genom TLC. Med hjälp av en fyra-till-en blandning av petroleum eter och etylacetat som eluent. När reaktionen är klar koncentrerar du blandningen med hjälp av en roterande förångare vid 40 grader Celsius.Purefy återstoden av en kiselgel kolumn kromatografi eluting med en fyra-till-en blandning av petroleum eter och etylacetat att ha råd med den slutliga produkten. Karakterisera slutprodukten genom proton- och kol-NMR-spektra med hjälp av en 400 megahertz NMR-spektrometer. Bestäm produktens enantiomeriska överskott med hjälp av en kiral HPLC-kolonn.Den representativa syntetiska processen av den bifunktionella squaramide katalysatorn visas här. Screening av olika organo-katalysatorer resulterade i C5 med utmärkt stereoselectivity, och den högsta avkastningen. Ytterligare optimering av lösningsmedlet föreslog att etyleter var att föredra i denna syntetiska process.En mängd substituenter av två spirocyclization synthons med olika funktionella grupper testades framgångsrikt med hjälp av den optimerade modellen reaktionsförhållanden, vilket ger de önskade bispirocycles i god till utmärkta avkastning och stereoselectivity. Strukturen hos bispirocyclic produkter bekräftades av proton och kol NMR spektroskopi. Representant HPLC kromatogram har racemiska och kirala förening 3E visas här.Röntgenkristallografi av sammansatta 3E avslöjade den absoluta konfigurationen som 5S, 6R, 7R, 13R. Den enda kristallstrukturen i 3E visas här. Se till att alla reagenser och lösningsmedel är torra innan reaktionen påbörjas.Även, reaktionen bör utföras i en Argon eller Kväve atmosfär. Med denna läkemedelsliknande bispirocyclic produktion här, kan vi undersöka deras biologiska verksamhet för att utforska deras potentiella inverkan på protein och cellulära nivåer och deras tillämpningar i läkemedelsupptäckt. Med ny taktik kan forskarna utforska möjliga biologiska funktioner hos dessa bispirocyclic föreningar, deras påverkan på proteomiska och cellulära aktiviteter och korsbindning mekanismer.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Facile and Efficient Preparation of Tri-component Fluorescent Glycopolymers via RAFT-controlled Polymerization

Facile och effektiv framställning av Tri-komponent fluorescerande Glycopolymers via RAFT styrda Polymerisation

Synthetic glycopolymers are instrumental and versatile tools used in various biochemical and biomedical research fields. An example of a facile and ...

Construction and Systematical Symmetric Studies of a Series of Supramolecular Clusters with Binary or Ternary Ammonium Triphenylacetates

Konstruktion och Systematiska Symmetrisk Studier av en serie av Supramolecular Clusters med binära eller ternära Ammonium Triphenylacetates

Functions of clusters in nano or sub-nano scale significantly depend on not only kinds of their components but also arrangements, or symmetry, of their ...

Construction of Models for Nondestructive Prediction of Ingredient Contents in Blueberries by Near-infrared Spectroscopy Based on HPLC Measurements

Konstruktion av modeller för oförstörande Prediction av ingrediens innehåll i blåbär med nära infraröd spektroskopi Baserat på HPLC-mätningar

Nondestructive prediction of ingredient contents of farm products is useful to ship and sell the products with guaranteed qualities. Here, near-infrared ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Syntesen av protein biokonjugat<em&gt; via</em&gt; Cystein-maleimid Chemistry

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

The Preparation and Properties of Thermo-reversibly Cross-linked Rubber Via Diels-Alder Chemistry

Framställningen och egenskaperna av Thermo-reversibelt tvärbundet gummi Via Diels-Alder kemi

A method for using Diels Alder thermo-reversible chemistry as cross-linking tool for rubber products is demonstrated. In this work, a commercial ...

A Simple and Efficient Protocol for the Catalytic Insertion Polymerization of Functional Norbornenes

En enkel och effektiv protokoll för katalytisk Insertion polymerisation av funktionella norbornener

Norbornene can be polymerized by a variety of mechanisms, including insertion polymerization whereby the double bond is polymerized and the bicyclic ...

Fabrication and Testing of Catalytic Aerogels Prepared Via Rapid Supercritical Extraction

Tillverkning och provning av katalytisk Aerogel redo Via snabba Överkritisk extraktion

Protocols for preparing and testing catalytic aerogels by incorporating metal species into silica and alumina aerogel platforms are presented. Three ...

Synthesis of Substrate-Bound Au Nanowires Via an Active Surface Growth Mechanism

Syntesen av substrat-bundna Au nanotrådar Via en aktiv yta tillväxt mekanism

Advancing synthetic capabilities is important for the development of nanoscience and nanotechnology. The synthesis of nanowires has always been a ...

Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Syntesen av estrar Via en grönare Steglich Esterification i acetonitril

The Steglich esterification is a widely-used reaction for the synthesis of esters from carboxylic acids and alcohols. While efficient and mild, the ...

Experimental Methods for Efficient Solar Hydrogen Production in Microgravity Environment

Experimentella metoder för effektiv produktion av sol väte i Mikrogravitations miljö

Long-term space flights and cis-lunar research platforms require a sustainable and light life-support hardware which can be reliably employed outside the ...