Name: non-invasive strategies for chronic manipulation of dreadd-controlled neuronal activity
Uploaded: 2019-08-25T15:00:00
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这项工作得到了国家精神卫生研究所（ZIA MH002964-02）的校内研究项目的支持。我们要感谢NIMH IRP Rodent行为核心（ZIC MH002952）的支持。

所有动物都按照国家精神卫生研究所（NIMH）动物护理和使用委员会的指导方针处理。已作出一切努力，以尽量减少痛苦和使用的动物数量。
1. 海马中与腺相关病毒注射
注：野生型雄性小鼠混合背景（B6/129 F1杂交，3个月大）用于立体征税注入AAV编码M3肌肉受体（hM3Dq）到海马区。在整个实验中，小鼠在常规的12小时光：12小时暗（T24）周期下，?...

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	<li>Park, H. G., Carmel, J. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+Manipulation+of+Neural+Circuits.">Selective Manipulation of Neural Circuits.</a> Neurotherapeutics. 13 (2), 311-324 (2016).</li><li>Muir, J., Lopez, J., Bagot, R. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Wiring+the+depressed+brain:+optogenetic+and+chemogenetic+circuit+interrogation+in+animal+models+of+depression.">Wiring the depressed brain: optogenetic and chemogenetic circuit interrogation in animal models of depression.</a> Neuropsychopharmacology. 1, (2018).</li><li>Wiegert, J. 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DREADD已经成为远程操作神经元活动的一种流行和有效的方法17。CNO交付的替代策略的设计将广泛增加可用于特定实验设置的选项范围。此外，通过减少直接影响动物健康的副作用，非侵入性的提供CNO策略最大限度地减少了对结果的任何潜在误解。在这里，我们描述了两种用于 CNO 交付的非侵入性策略，这些策略赋予了 DREADD （hM3Dq） 强大的激活，并提供广泛的可能性。此外，我们?...

神经科学领域的技术进步使科学家能够精确识别和控制特定神经元群体的活动1。这有助于更好地了解神经元回路的基础及其对动物行为的影响，以及修改既定的教条2，3。在这些新工具中，光遗传学和化学遗传策略不仅对发现的质量产生了深远的影响，而且对实验的构思和设计方式也产生了深远的影响。在本手稿中，我们重点介绍通过工程受体配体策略控制神经元激活的化学遗传学策略。设计师受体完全由设计师药物（DREADDs）激活，是远程控制神经元活动的最流行的化学遗传工具之一，如Roth 20165所回顾。DREADDs利用经修饰的肌血性乙酰胆碱受体，由惰性配体、氯扎平-N-氧化物（CNO）6特别激活。
大多数研究使用由腹内（i.p.）注射管理的CNO，它有效地控制在急性方式工程受体活化的剂量和时间。然而，当需要重复或慢性DREADD激活时，使用多次i.p.注射变得不可行。为了解决这个问题，已经报道了慢性CNO输送的不同策略，包括植入微型泵7和颅内管8，9。在不同程度上，所有这些策略导致动物压力和疼痛10，并要求手术干预，也可以有直接影响的行为反应被测试11。在这里，我们描述了三种用于慢性CNO输送的非侵入性策略。
为此，小鼠在海马区被立体地注入，其与腺相关病毒（AAV）编码了刺激性M3肌肉受体（hM3Dq）的工程版本，当被配体CNO激活时，导致爆发式发射。神经元6.此前已经表明，一个含有CNO的眼滴可以有效地引起DREADD表达神经元12的强健激活。在这里，我们描述了一个改进的方法，重复交付眼药水。为了实现对设计受体的慢性和持续控制，我们接下来将描述一种非侵入性策略，通过饮用水向小鼠提供CNO。最后，我们描述了在有限时间内在饮用水中提供 CNO 的替代范例。老鼠运动活动，以及饮酒行为和甜热溶液的消耗，大多局限于黑暗部分的光明/黑暗周期13，14。因此，我们采用了基于小鼠对蔗糖偏好的协议。通过测量AAV感染细胞中早期基因c-Fos的诱导，作为神经元活化12、15的读出，我们发现这些CNO传递策略在扩展的神经元上强力激活DREADD控制神经元持续时间。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>BSA</td>
			<td>Sigma life science</td>
			<td>#A2153-100G</td>
			<td>Lyophilized powder &#8805;96% (agarose gel electrophoresis)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C57BL/6J mice</td>
			<td>The Jackson laboratory</td>
			<td>#000664</td>
			<td>male mice, 3 months old</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Capillaries</td>
			<td>Drummond Scientific Company</td>
			<td>#3-000-203-G/X</td>
			<td>Outer diameter: 1.14 in.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Clozapine-N-oxide</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>#C0832</td>
			<td>5mg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Forane</td>
			<td>Baxter</td>
			<td>#NDC 10019-360-60</td>
			<td>Isoflurane, USP</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microinjector III</td>
			<td>Drummond Scientific Company</td>
			<td>#3-000-207</td>
			<td>Nanoject III - Programmable Nanoliter Injector</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mounting media</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>#P36930</td>
			<td>Prolong Gold antifade reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Paraformaldehyde</td>
			<td>Electron Microscopy Sciences</td>
			<td>#15710</td>
			<td>16% aqueous solution (methanol free), 10 ml</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Primary c-Fos Antibody</td>
			<td>Cell signaling technology</td>
			<td>#2250S</td>
			<td>c-Fos (9F6) Rabbit mAb (100&#181;l)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>rAAV5/hSyn-hm3D-mCherry</td>
			<td>UNC Vector Core</td>
			<td></td>
			<td>Titer: ~3x10e12 vg/mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>rAAV5/hSyn-mCherry</td>
			<td>UNC Vector Core</td>
			<td></td>
			<td>Titer: ~3x10e12 vg/mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Secondary Antibody</td>
			<td>Invitrogen</td>
			<td>#A21206</td>
			<td>Alexa Fluor TM 488 Donkey anti-rabbit IgG(H+L), 2mg/ml</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triton X-100</td>
			<td>americanbio.com</td>
			<td>#AB02025-00100</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

non-invasive strategies for chronic manipulation of dreadd-controlled neuronal activity

化学遗传策略已成为远程控制神经元活动的可靠工具。其中，由设计药物（DREADDs）完全激活的设计师受体已成为现代神经科学中最常用的化学遗传学方法。大多数研究使用单次腹肌注射提供配体氯扎平-N-氧化物（CNO），该注射适用于靶向神经元人群的急性活化/抑制。然而，只有几个例子，长期调制的DREADD控制神经元的策略，其中大多数依赖于使用需要手术干预的交付系统。在这里，我们扩展了两种非侵入性策略，用于提供配体CNO，以长期操纵小鼠的神经群。CNO要么使用重复（每日）眼药水施用，要么通过动物的饮用水长期施用。这些非侵入性范式导致在整个CNO治疗过程中持续不断的设计师受体的强健激活。此处描述的方法为慢性 DREADD 介导的神经元活动控制提供了替代方法，并且对于旨在评估自由移动动物行为的实验非常有用，重点是侵入性较低的 CNO 传递方法。

我们观察到，使用眼滴的重复性CNO传递在大多数受感染的神经元中引起C-Fos表达的强效诱导（图1C），表明CNO传递的有效性在重复暴露期间得以维持。此外，在CNO处理后2小时采集的样本中观察到c-Fos的显著诱导，而CNO接触后6小时获得的样本（图1D-E）表明，CNO引起的变化与时间相关。
然后，我们测量通过饮用水提供的慢性CNO治疗的有效性。我...

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Non-invasive Strategies for Chronic Manipulation of DREADD-controlled Neuronal Activity

在这里，我们描述了两种非侵入性方法，使用小鼠的化学遗传学来长期控制神经元活动。眼药水用于每天提供氯扎平-N-氧化物（CNO）。我们还描述了在饮用水中长期使用CNO的两种方法。这些慢性神经元控制策略需要最少的干预，以减少动物的压力。

DREADD控制神经活动慢性操作的非侵入性策略

Chemogenetic strategies have emerged as reliable tools for remote control of neuronal activity. Among these, designer receptors exclusively activated by ...

DREADD 是最流行的化学遗传学方法，用于远程控制神经元活动。在这里，我们为重复或慢性 DREADD 控制提供新的替代方案，专注于侵入性较小的 CNO 交付方法。我们描述了通过重复性眼药水或长期通过动物的饮用水在小鼠中长期传递CNO的两种策略。此处描述的协议是 CNO 交付的慢性和非侵入性选项的示例，这些选项可以适应各种实验设计，包括不同的 DREADD 变体、组织，甚至物种。CNO 分娩的一个关键问题是动物的压力和疼痛。这些协议最大限度地减少了此问题，并且易于执行和适应不同的实验设置。在进行手术之前，清洁和消毒立体气框架和所有所需的仪器。当框架准备就绪时，确认在麻醉混合背景野生雄性小鼠中对头趾捏没有反应，剃光头部，将鼠标头固定到框架上。然后在眼睛上涂抹眼部保护润滑剂，最后用连续的波维酮碘和70%乙醇磨砂清洁裸露的皮肤。使用无菌手术刀露出头骨，并校准框架到带毛点。在介质侧坐标为 2.9 毫米，在负 2.7 毫米的前部坐标处钻孔，以瞄准海马。当大脑暴露时，使用微喷油器和拉微胶囊移液器，在零三毫米的背腹深度下，单方面将90纳米的腺连接病毒注射到海马体中。然后用尼龙缝合线关闭切口，将动物从框架中取出，进行镇痛治疗。对于重复的CNO分娩，从注射后四周开始，在滴注前三到四天，每天将每只老鼠擦伤三分钟，使动物适应处理。当小鼠已适应处理时，称量每只小鼠，以确定要交付的适当量的CNO，以达到每公斤体重浓度1毫克的CNO。在非活动阶段熄灯前两小时，将准备好的 CNO 溶液的一到三微升加载到 P10 微移子中，然后通过擦伤固定鼠标。缓慢排出溶液，直到移液器尖端形成稳定的液滴，并小心地将液滴靠近角膜，直到溶液在不接触移液器尖端的情况下送到小鼠的眼睛。然后将鼠标返回到其家庭笼子，然后再将 CNO 眼药水涂到下一个动物的眼睛。在小鼠活动阶段需要提供 CNO 的情况下，请确保存在暗红色光，以正确处理动物和进行 CNO 交付。对于慢性CNO治疗，从注射后四周开始，在开始治疗前三天，用用橡胶喷口停止的小瓶子替换普通水瓶，用含有10毫升普通水的铝箔覆盖。用胶带固定到笼子上，让老鼠适应瓶子。测量每只鼠标的每日用水量，并称量每只鼠标。测试一系列 CNO 浓度，以确定以最小 CNO 浓度显示最大有效性的剂量。然后在每个小瓶子中装满8毫升的常规水，外加所需的CNO量。对于受限的CNO治疗，从注射后四周开始，在开始治疗前三天，在动物活动阶段的最后一部分，将装有10毫升水的小瓶子加1%蔗糖放在笼子里，远离原水瓶。在接触结束时，从每个笼子中去除水加蔗糖溶液，并测量每种动物的蔗糖用水量。对于 CNO 的递送，请向瓶子中装满五毫升水，外加 1%蔗糖和每公斤 CNO 1 毫克。将瓶子放在与在活性相的最后一段糖水适应期相同的位置，取出瓶子并测量所证明的耗水量、蔗糖和 CNO 量。在实验结束时，将经过治疗的动物大脑收获成新鲜的固定剂。9至12小时后，在30%蔗糖溶液中冷冻保护脑组织。当大脑下沉时，将样品分到低温恒温器上。当获得所有大脑部分并阻断非特异性结合时，在四摄氏度下用抗 c-Fos 抗体溶液孵育组织样本，并持续搅拌。第二天早上，每次洗涤用三个五分钟的新鲜PBS清洗样品，然后用适当的荧光结合二次抗体孵育样品。在室温下一小时后，在不受光线影响时，通过荧光共理显微镜获取标记组织部分的数字图像。将图像加载到 ImageJ 后，在测量 Adeno 相关感染 mCherry 阳性细胞区域时进行轮廓，并量化该区域内的 C 假阳性细胞数，以获得每个区域激活的细胞数。使用眼药水重复性 CNO 传递在大多数受感染的神经元中引起 cFos 表达的强健诱导，表明 CNO 传递的有效性在重复暴露期间是持续的。此外，与在 CNO 暴露后 6 小时获得的样本相比，在 CNO 治疗后两小时采集的样本中观察到大量 cFos 诱导，这表明 CNO 引起的变化取决于时间。与正常用水量相比，每天的用水量加CNO没有显著差异。同样，夜间消耗的蔗糖量不受CNO添加的影响，在五天的实验期内，水加CNO的每日消费量和蔗糖加CNO的日消费量也不同。与 CNO 眼药水的应用类似，在两次（但不是 6 小时的 CNO 饮用水访问）后，观察到 cFos 的强健诱导。此外，与盐水控制相比，低 CNO 剂量不会引起 cFos 激活，而高剂量则可引出稳健且相似的 cFos 诱导，因此 CNO 的有效性阈值非常明确。我们建议执行剂量反应分析，以定义不会显著减少神经元活化的最低CNO剂量，并考虑使用氯扎平作为配体。在这里，我们演示了使用CNO中导的cFos诱导作为神经元激活的结果。然而，这些协议可以很容易地被采用到电生理分析或行为测试。DREADD 技术是远程控制神经元活动以及设计 CNO 传递替代策略的有力工具。我们将增加实验设置和潜在临床干预的多种选择。

Research

JoVE Journal

Neuroscience

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用于记录单机活动和Electrocorticographic信号的慢性神经电极植入手术

The success of long-term electrophysiological recordings often depends on the quality of the implantation surgery.  Here we provide useful information for ...

科研

神经科学

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同时脑电图，实时测量的啮齿动物的大脑皮质中的神经元活动的乳酸浓度与Optogenetic的操作

Although the brain represents less than 5% of the body  by mass, it utilizes approximately one quarter of the glucose used by the body  at rest1. The ...

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小脑颗粒神经元的遗传操作<em&gt;体外</em&gt;和<em&gt;在体内</em&gt;为研究神经元形态和迁移

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