Name: modeling breast cancer via an intraductal injection of cre-expressing adenovirus into the mouse mammary gland
Uploaded: 2019-06-07T13:30:00
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この研究は、国立衛生研究所(NIH)助成金R01 CA222560と国防総省ブレークスルー賞W81XWH-18-1-0037によってサポートされました。

ここに記載されているすべての方法は、ブリガムと女性病院の機関動物ケアおよび使用委員会(IACUC)によって承認されています。
1. フロキサンマウスの生成と維持
<ol><li>乳癌関連のフロックス条件ノックアウト(例えば、Trp53tm1Brn[Trp53 L/Lと呼ばれる]、Brca1 tm1Aash [Brca1L/L])または条件付きノックインマウスライン(...

<ol>
	<li>Wagner, K. U., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cre-mediated+gene+deletion+in+the+mammary+gland.">Cre-mediated gene deletion in the mammary gland.</a> Nucleic Acids Research. 25 (21), 4323-4330 (1997).</li><li>Selbert, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+BLG-Cre+mediated+gene+deletion+in+the+mammary+gland.">Efficient BLG-Cre mediated gene deletion in the mammary gland.</a> Transgenic Research. 7 (5), 387-396 (1998).</li><li>Jonkers, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synergistic+tumor+suppressor+activity+of+BRCA2+and+p53+in+a+conditional+mouse+model+for+breast+cancer.">Synergistic tumor suppressor activity of BRCA2 and p53 in a conditional mouse model for breast cancer.</a> Nature Genetics. 29 (4), 418-425 (2001).</li><li>van Bragt, M. P., Hu, X., Xie, Y., Li, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=RUNX1,+a+transcription+factor+mutated+in+breast+cancer,+controls+the+fate+of+ER-positive+mammary+luminal+cells.">RUNX1, a transcription factor mutated in breast cancer, controls the fate of ER-positive mammary luminal cells.</a> eLife. 3, e03881 (2014).</li><li>Tao, L., van Bragt, M. P., Li, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Long-Lived+Luminal+Subpopulation+Enriched+with+Alveolar+Progenitors+Serves+as+Cellular+Origin+of+Heterogeneous+Mammary+Tumors.">A Long-Lived Luminal Subpopulation Enriched with Alveolar Progenitors Serves as Cellular Origin of Heterogeneous Mammary Tumors.</a> Stem Cell Reports. 5 (1), 60-74 (2015).</li><li>Xu, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Conditional+mutation+of+Brca1+in+mammary+epithelial+cells+results+in+blunted+ductal+morphogenesis+and+tumour+formation.">Conditional mutation of Brca1 in mammary epithelial cells results in blunted ductal morphogenesis and tumour formation.</a> Nature Genetics. 22 (1), 37-43 (1999).</li><li>Li, Z., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=ETV6-NTRK3+fusion+oncogene+initiates+breast+cancer+from+committed+mammary+progenitors+via+activation+of+AP1+complex.">ETV6-NTRK3 fusion oncogene initiates breast cancer from committed mammary progenitors via activation of AP1 complex.</a> Cancer Cell. 12 (6), 542-558 (2007).</li><li>Liu, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Somatic+loss+of+BRCA1+and+p53+in+mice+induces+mammary+tumors+with+features+of+human+BRCA1-mutated+basal-like+breast+cancer.">Somatic loss of BRCA1 and p53 in mice induces mammary tumors with features of human BRCA1-mutated basal-like breast cancer.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (29), 12111-12116 (2007).</li><li>Molyneux, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=BRCA1+basal-like+breast+cancers+originate+from+luminal+epithelial+progenitors+and+not+from+basal+stem+cells.">BRCA1 basal-like breast cancers originate from luminal epithelial progenitors and not from basal stem cells.</a> Cell Stem Cell. 7 (3), 403-417 (2010).</li><li>Koren, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=PIK3CA+induces+multipotency+and+multi-lineage+mammary+tumours.">PIK3CA induces multipotency and multi-lineage mammary tumours.</a> Nature. 525 (7567), 114-118 (2015).</li><li>Van Keymeulen, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reactivation+of+multipotency+by+oncogenic+PIK3CA+induces+breast+tumour+heterogeneity.">Reactivation of multipotency by oncogenic PIK3CA induces breast tumour heterogeneity.</a> Nature. 525 (7567), 119-123 (2015).</li><li>Tao, L., Xiang, D., Xie, Y., Bronson, R. T., Li, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Induced+p53+loss+in+mouse+luminal+cells+causes+clonal+expansion+and+development+of+mammary+tumours.">Induced p53 loss in mouse luminal cells causes clonal expansion and development of mammary tumours.</a> Nature Communications. 8, 14431 (2017).</li><li>Tao, L., van Bragt, M. P. A., Laudadio, E., Li, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lineage+Tracing+of+Mammary+Epithelial+Cells+Using+Cell-Type-Specific+Cre-Expressing+Adenoviruses.">Lineage Tracing of Mammary Epithelial Cells Using Cell-Type-Specific Cre-Expressing Adenoviruses.</a> Stem Cell Reports. 2 (6), 770-779 (2014).</li><li>Sutherland, K. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cell+of+origin+of+small+cell+lung+cancer:+inactivation+of+Trp53+and+Rb1+in+distinct+cell+types+of+adult+mouse+lung.">Cell of origin of small cell lung cancer: inactivation of Trp53 and Rb1 in distinct cell types of adult mouse lung.</a> Cancer Cell. 19 (6), 754-764 (2011).</li><li>Shackleton, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Generation+of+a+functional+mammary+gland+from+a+single+stem+cell.">Generation of a functional mammary gland from a single stem cell.</a> Nature. 439 (7072), 84-88 (2006).</li><li>The Cancer Genome Atlas Network. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comprehensive+molecular+portraits+of+human+breast+tumours.">Comprehensive molecular portraits of human breast tumours.</a> Nature. 490 (7418), 61-70 (2012).</li><li>Nik-Zainal, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+life+history+of+21+breast+cancers.">The life history of 21 breast cancers.</a> Cell. 149 (5), 994-1007 (2012).</li><li>Abba, M. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Molecular+Portrait+of+High-Grade+Ductal+Carcinoma+In+Situ.">A Molecular Portrait of High-Grade Ductal Carcinoma In Situ.</a> Cancer Research. 75 (18), 3980-3990 (2015).</li></ol>

MECの異なる亜集団から乳腺腫瘍を誘導するためのこのアプローチの成功は、適切な細胞型特異的プロモーター(Cre発現を駆動する)を選択するだけでなく、誘導注射手順自体にも依存する。このアプローチの背後にある考え方は、注入されたAd-Creウイルスは、内膜を持つ隠された構造であるダクトツリーに保持され、したがって、MECだけがウイルスにさらされ、Ad-Creによって感染しているとい?...

この方法の全体的な目標は、マウスMGへのAd-Creの誘導注射に基づく新しい乳癌モデリングアプローチを開発することです。Cre/loxP組み換えベースの遺伝的アプローチは、マウスのヒト乳癌のモデル化に広く使用されている。Cre/loxPベースの乳癌マウスモデルの第1世代は、MEC特異的プロモーターの制御下でCre発現トランスジェニックマウスを使用して生成される(例えば、明るさMECおよび基底MECの一部のMMTV-Creおよび基底MECの一部、Wap-Creおよび明面前駆体および肺胞の明面MECのためのBlg-Cre、基底および発光MECの一部のためのK14-Cre1、2、3、4、5)6、 7,8,9.しかし、これらのCreトランスジェニックラインは、Cre発現の空間制御を可能にする一方で(すなわち、MECの異なるサブセットで)、Cre発現およびCre/loxP媒介遺伝子操作の時間的制御を可能にしない。Cre/loxPベースの乳癌マウスモデルの第2世代は、誘導性Cre活性/発現アプローチ(例えば、タモキシフェンの投与時にのみCre/loxP組換えを誘導することができるCre-エストロゲン受容体融合[CreER]の使用)を利用し、その結果、これらの遺伝的ツールは、MEC(例えば、K8-CreER-およびK5-CreERベースのモデル)10、11、12の発動の空間的および時間的制御の両方を可能にする。 .乳癌マウスモデルの両方の世代において、CreまたはCreER発現を駆動するために使用されるプロモーターとして(例えば、Krt8、Krt5)も他の器官の上皮細胞において活性であり、それらは細胞型特異的であるが、臓器特異的ではない)または上皮細胞以外の細胞型(例えば、骨髄血素細胞に漏出活性を有するMMTV)において漏出発現を有し、これらのアプローチは他の臓器における望ましくない癌の発症につながる可能性がある。これらの予期しない癌が罹患したマウスで致死性を引き起こす場合、これらのマウスにおける乳癌のモデル化の本来の目的は禁止されるかもしれない(例えば、MMTV-Cre-駆動発癌事象は、造形悪性腫瘍およびマウスの早期死につながる可能性がある)、血化細胞におけるMMTVプロモーターの漏洩による)4.
ここでは、細胞型と臓器特異的な発癌事象の両方を時間的に制御された方法で可能にするマウスにおける乳癌モデリングアプローチを報告する。このアプローチは、マウスMGへのAd-Creの誘導注入に基づいています(したがって、臓器特異的です)。Cre発現は、アデノウイルスベクターに埋め込まれた異なるMEC亜集団特異的プロモーターを用いて制御することができる(例えば、発光MECの場合はKrt8、基底MECのKrt5、したがって細胞型特異性を達成する)。 MGの癌誘導は、3〜4週齢(思春期)から成人期まで、異なる年齢のマウスにAd-Creを注射することによって一時的に制御することができる。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>33-gauge needle</td>
			<td>Hamilton</td>
			<td>7803-05</td>
			<td>point style 3 blunt</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>7mm Reflex Clip</td>
			<td>Braintree Scientific</td>
			<td>RF7 CS</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adenovirus, Ad-K5-Cre</td>
			<td>University of Iowa Viral Vector Core</td>
			<td>Ad5-bk5-Cre (VVC-Berns-1547)</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Adenovirus, Ad-K8-Cre</td>
			<td>University of Iowa Viral Vector Core</td>
			<td>Ad5mK8-nlsCre</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alcohol</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>HC800-1GAL</td>
			<td>Prepare to 70% in use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>biotinylated CD31</td>
			<td>eBiosciences</td>
			<td>13-0311-85</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>biotinylated CD45</td>
			<td>eBiosciences</td>
			<td>13-0451-85</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>biotinylated TER119</td>
			<td>eBiosciences</td>
			<td>13-5921-85</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bromophenol Blue</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B0126-25G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CD24-AF-700</td>
			<td>BD Pharmingen</td>
			<td>564237</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CD24-PE</td>
			<td>eBiosciences</td>
			<td>12-0242-83</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CD29-APC</td>
			<td>eBiosciences</td>
			<td>17-0291-82</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CD29-PE</td>
			<td>eBiosciences</td>
			<td>12-0291-82</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hair Remover Lotion</td>
			<td>Nair</td>
			<td></td>
			<td>9 Oz</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hamilton syringe</td>
			<td>Hamilton</td>
			<td>7636-01</td>
			<td>0.025 mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodophors</td>
			<td>Betadine</td>
			<td></td>
			<td>10% Povidone-iodine</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>Baxter</td>
			<td>NDC 10019-360-40</td>
			<td>1-2.5%</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Loxicam</td>
			<td>Norbrook</td>
			<td>NDC 55529-040-10</td>
			<td>5 mg/ml</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lubricant Eye Ointment</td>
			<td>Akorn</td>
			<td colspan="2">NDC 17478-062-35</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro-dissecting scissors</td>
			<td>Pentair</td>
			<td>9M</td>
			<td>Watchmaker&#39;s Forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro-dissecting tweezers</td>
			<td>Dumont</td>
			<td>M5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Taq 5X Master Mix</td>
			<td>New England Biolabs</td>
			<td>M0285L</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

modeling breast cancer via an intraductal injection of cre-expressing adenovirus into the mouse mammary gland

乳癌は不均一な疾患であり、起源の異なる細胞と発癌性イベントとの複雑な相互作用に起因する可能性がある。マウス モデルは、これらの複雑なプロセスに関する洞察を得るのに役立ちます。多くのマウスモデルは、乳房腫瘍形成に対する様々な発生性イベントおよび起源の細胞の寄与を研究するために開発されているが、これらのモデルはしばしば細胞型または器官特異的ではないか、または乳腺腫瘍形成の開始を誘導することができない一時的に制御された方法。ここでは、マウス乳腺(MG)へのクレ発現アデノウイルス(Ad-Cre)の誘導注射に基づいて新しいタイプの乳癌マウスモデルを生成するプロトコルについて説明する。乳管にAd-Creを直接注入するため、このアプローチはMG特異的であり、他の臓器に望ましくない癌誘導を行う必要はありません。誘導注射手順は、MG発症の異なる段階でマウスで行うことができる(したがって、癌誘導の時間的制御を可能にし、〜3〜4週間の年齢から始まる)。細胞型特異性は、異なる細胞型特異的プロモーターを使用してアデノウイルスベクター中のCre発現を駆動することによって達成することができる。我々は、明るさおよび基底乳質上皮細胞(MEC)が、それぞれケラチン8またはケラチン5プロモーターの制御下でAd-Creの誘導注射を介してCre/loxPベースの遺伝子操作を厳密に標的化できることを示した。条件付きCreレポーター(例えば、Cre/loxP誘導性Rosa26-YFPレポーター)を組み込むことにより、Ad-Creを標的とするMECおよびそれらに由来する腫瘍細胞を、誘導注射後のレポーター陽性細胞に従って追跡できることを示す。

R26YおよびTrp53Lアレルの代表的な PCR ジェノタイピング結果を図 1に示します。
原則として、10個のMGすべてをダクタルインジェクション手順に従うことができるが、実際には、2つの4番目の鼠径性MGは、その容易なアクセシビリティと大きなMGサイズのために、</stro...

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このプロトコルの目的は、マウス乳腺へのクレ発現アデノウイルスの誘導注射に基づく新しい乳癌モデリングアプローチを記述することです。このアプローチにより、細胞型と臓器特異的の両方の発生イベントを一時的に制御した方法で操作できます。

マウス乳腺へのクレオンゲンデノウイルスの誘導注射による乳癌のモデル化

Breast cancer is a heterogeneous disease, possibly due to complex interactions between different cells of origins and oncogenic events. Mouse models are ...

このプロトコルは、研究者が乳腺上皮細胞の異なるサブセットからヒト乳癌の発達を再現するための新しいタイプのマウスモデルを生成するのに役立ちます。この技術により、研究者は、細胞型特異的な方法で、広範なマウスの繁殖を必要とせずに、発達段階組織の乳癌マウスモデルを生成することができます。この手順を開始するには、テキスト プロトコルで説明されているように、floxed マウスを生成、維持、および麻酔します。手術を行う場所とは別の領域にマウスを持って来なさい。つま先ピンチを行うことによって麻酔を確認した後、手術手順の準備のために1キログラム当たり5ミリグラムの用量で鎮痛皮としてメロキシカムを皮下注射する。脱毛クリームの数滴を適用することにより、乳首の外科部位を公開します。柔らかいペーパータオルを使って、余分なクリームやゆるい髪を取り除きます。乳首の損傷を避けるためにシェービングは推奨されません。手術部位をヨードファーで消毒し、最初に70%アルコールを摂取し、最終的にスクラブヨードファーを塗布して終了します。ガーゼスポンジまたはコットンチップアプリケータを使用して、作業領域の中心から周辺に向かって円形の動きで行います。サイクルを 3 ~ 4 回繰り返します。外科処置を通して無菌の技術を使用する。2つの第4のりがれた乳腺の間の約1センチメートルの長さで皮膚に切開部位を作る。乳腺管の木を見えるように、皮膚のフラップを頭頂部腹膜から慎重に分離する。慎重に時計職人の鉗子で乳首を保持し、マイクロ解剖ハサミを使用して近くの皮膚を切断することなく、外装乳首を取り除きます。33ゲージの金属ハブニードルを取り付けた25マイクロリットルのハミルトン注射器に、約3〜5マイクロリットルのクレデノウイルス注射混合物をロードします。注射器中の注入混合物の体積を、混合物に含まれる青色染料に基づいて推定する。細かい湾曲したツイーザーで皮膚フラップの端を静かに保持し、乳腺管の木への青い染料の広がりを監視しながら、クレ・アデノウイルス注入混合物をゆっくりと乳首に注入する。ダクタルーメンの損傷を避けるために、注射速度をできるだけ遅く維持してください。正常な内管内注入は、間質コンパートメントに漏れることなく、管全体の木全体に広がる注入された液体によって示される。注射液の漏れを避けるために、乳首から針をそっと引き出します。乳腺の遠位または注射された乳首の周囲の領域を調べます。ここに示すように近くの間質に拡散染料は、正常な内管内注射ではなく、乳腺脂肪パッド注射を示しています。傷のクリップで皮膚の外科的創傷を閉じます。麻酔からマウスを取り出し、回復のためにきれいなケージの中の加熱パッドの上に置きます。テキストプロトコルに記載されているように、乳腺腫瘍の発達を監視します。最も若い雌マウスの中で、インダクタル注射が成功する可能性があるのが、およそ3週齢のマウスである。ほとんどの乳腺腫瘍誘導実験では、若年成人雌マウスが用いられる。より大きな量の注射混合物を伴う導管内注射は、歯槽細胞を標的とする妊娠初期から中期の雌マウスにおいて行うことができる。乳腺腫瘍誘導のための異なる乳腺上皮細胞亜集団を標的とするために、異なる乳腺上皮細胞サブセットの制御下にあるCre-adenovirusウイルスは、注射に使用された。例えばケラチン8プロモーターの制御下でクレ・アデノウイルスを使用して、ルミナル乳腺上皮細胞を標的とした。ケラチン5プロモーターの制御下でクレ・アデノウイルスは、基底乳腺上皮細胞のみの遺伝的マーキングにつながる基底系統を標的とした。女性のP53フロクスホモ接合マウスにROSA26-YFPレポーターを用いた場合、ケラチン8クレデノウイルスの内因性注射により、注射の数ヶ月後に乳腺腫瘍が発症した。条件付きR26-Yレポーターが含まれているため、腫瘍上皮細胞は通常YFPによってマークされ、フローサイトメトリーによって検出することができた。細胞は、さらなる分析のためにYFP陽性細胞のフローソートによって濃縮することができる。この手順を試みる際に覚えておくべき最も重要なことは、少量の注入量を使用して、ゆっくりと注入し、また、ゆっくりと針を引き出すことである。この手順に従って、1つは、注射された腺のフローサイトメトリーまたは共免疫蛍光染色によって、標的YFP陽性乳腺上皮細胞の前悪性および癌段階への進行を監視することができる。この技術は、研究者が乳癌の起源の細胞、それらが異なる自己原性事象にどのように反応するか、そしてそれらが癌細胞にどのように進行するかを研究する道を開くでしょう。アデノウイルスと注射針の両方が潜在的に危険です。したがって、常に手袋を着用し、眼内注射を行う際には安全針と注射器を使用する必要があります。

Research

JoVE Journal

Cancer Research

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