Name: implantation of an isoproterenol mini-pump to induce heart failure in mice
Uploaded: 2019-10-03T13:00:00
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Die Autoren würdigen NIH K08 HL133491 für die Förderung.

Dieses Protokoll entspricht den Tierpflegerichtlinien der University of California, Los Angeles (ARC-Protokoll #2010-075). Lesern wird empfohlen, sich an ihr eigenes IACUC-zugelassenes Protokoll zu halten, da die Behandlung von Peri-Procedure-Maus und das Analgesie-Management institutsspezifisch sein können.
1. Vorbereitung der osmotischen Isoproterenolpumpe
HINWEIS: Dieses Verfahren wurde erfolgreich auf 9+ Wochen alte weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 18+ g vo...

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	<li>Hartupee, J., Mann, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neurohormonal+activation+in+heart+failure+with+reduced+ejection+fraction.">Neurohormonal activation in heart failure with reduced ejection fraction.</a> Nature Review Cardiology. 14 (1), 30-38 (2017).</li><li>Wang, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Genetic+Dissection+of+Cardiac+Remodeling+in+an+Isoproterenol-Induced+Heart+Failure+Mouse+Model.">Genetic Dissection of Cardiac Remodeling in an Isoproterenol-Induced Heart Failure Mouse Model.</a> PLoS Genetics. 12 (7), 1006038 (2016).</li><li>Balakumar, P., Singh, A. 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J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isoproterenol-Induced+Heart+Failure+Mouse+Model+Using+Osmotic+Pump+Implantation.">Isoproterenol-Induced Heart Failure Mouse Model Using Osmotic Pump Implantation.</a> Methods Molecular Biology. 1816, 207-220 (2018).</li><li>Shusterman, V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain-specific+patterns+of+autonomic+nervous+system+activity+and+heart+failure+susceptibility+in+mice.">Strain-specific patterns of autonomic nervous system activity and heart failure susceptibility in mice.</a> American Journal of Physiology-Heart Circulation Physiology. 282 (6), 2076-2083 (2002).</li><li>Faulx, M. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain-dependent+beta-adrenergic+receptor+function+influences+myocardial+responses+to+isoproterenol+stimulation+in+mice.">Strain-dependent beta-adrenergic receptor function influences myocardial responses to isoproterenol stimulation in mice.</a> American Journal of Physiology-Heart Circulation Physiology. 289 (1), 30-36 (2005).</li><li>Zhang, G. X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cardiac+oxidative+stress+in+acute+and+chronic+isoproterenol-infused+rats.">Cardiac oxidative stress in acute and chronic isoproterenol-infused rats.</a> Cardiovascular Research. 65 (1), 230-238 (2005).</li><li>Boluyt, M. O., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isoproterenol+infusion+induces+alterations+in+expression+of+hypertrophy-associated+genes+in+rat+heart.">Isoproterenol infusion induces alterations in expression of hypertrophy-associated genes in rat heart.</a> American Journal of Physiology. 269 (2), 638-647 (1995).</li><li>Hohimer, A. R., Davis, L. E., Hatton, D. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Repeated+daily+injections+and+osmotic+pump+infusion+of+isoproterenol+cause+similar+increases+in+cardiac+mass+but+have+different+effects+on+blood+pressure.">Repeated daily injections and osmotic pump infusion of isoproterenol cause similar increases in cardiac mass but have different effects on blood pressure.</a> Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 83 (2), 191-197 (2005).</li><li>Cross, H. R., Murphy, E., Koch, W. J., Steenbergen, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Male+and+female+mice+overexpressing+the+beta(2)-adrenergic+receptor+exhibit+differences+in+ischemia/reperfusion+injury:+role+of+nitric+oxide.">Male and female mice overexpressing the beta(2)-adrenergic receptor exhibit differences in ischemia/reperfusion injury: role of nitric oxide.</a> Cardiovascular Research. 53 (2), 662-671 (2002).</li><li>Klingman, G. I., McKay, G., Ward, A., Morse, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chronic+isoproterenol+treatment+of+mice:+effects+on+catecholamines+and+rectal+temperature.">Chronic isoproterenol treatment of mice: effects on catecholamines and rectal temperature.</a> Journal of Pharmaceutical Sciences. 62 (5), 798-801 (1973).</li></ol>

Wir haben diese Methode auf über 100 Stämme von inzuchtbasierten Mäusen angewendet, um die Herzergebnisse aufgrund der chronischen beta-adrenergen Stimulation zu bewerten2,13. Erhebliche Unterschiede in der Anfälligkeit für Isoproterenol sind bekannt, unter Mausstämmen existieren und kann an die Belastung saniert werden, wie erforderlich16. Dies kann auf die Variation der Beta-adrenergen Rezeptorfunktion zwischen den Mausstämmen<sup...

Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) wird von einer anerkannten Kompensationsreaktion des sympathischen Nervensystems begleitet, um die kardiovaskuläre Homöostaseaufrechtzuerhalten 1. Hämodynamischer Stress und schädliche Auswirkungen auf Herz und Kreislauf wurden bei chronischer Aktivierung beobachtet. Diese sind zum Eckpfeiler der modernen Pharmakotherapie für Herzinsuffizienz geworden und sind wichtige Mechanismen für das Fortschreiten der Herzinsuffizienz und des therapeutischen Antagonismus neurohormonaler Systeme1.
Für grundlegende Untersuchungen der Herzinsuffizienz stehen mehrere Mausmodelle zur Verfügung. Genetische Modelle sind attraktiv für die Erforschung molekularer Therapien und die Untersuchung von Signalwegen. Diese Modelle sind jedoch möglicherweise nicht relevant für häufige Formen von Herzinsuffizienz. Andere gängige Modelle sind linke vordere absteigende (LAD) Arterieligation, transaortische Verengung (TAC), und Isoproterenol (ISO), jedes Ziel für eine andere pathologische Ätiologie2,3,4,5 ,6. DIE LAD-Arterienligation induziert einen vorderen Wandmyokardinfarkt und schafft so ein Modell, das speziell für die ischämische Kardiomyopathie spezifisch ist. TAC induziert akute Drucküberlastung, um ein hypertensives Modell der Herzinsuffizienz zu schaffen. Obwohl der Druckgradient gemessen werden kann, was die Schichtung der Hypertrophie ermöglicht, fehlt der akute Beginn der Hypertonie der direkten klinischen Relevanz4. Sowohl LAD- als auch TAC-Modelle erfordern ein hohes Maß an chirurgischem Know-how, um ausgeführt zu werden. AkuteISO-Modell der Herzinsuffizienz imitiert stressinduzierte Kardiomyopathie, auch bekannt als Takotsubo-Krankheit, die durch eine deutliche Zunahme der Katecholamine und Aktivität in der linken Herzkammer gekennzeichnet ist, die akuten Myokardinfarkt imitiert7, 8. Im Gegensatz dazu stellen chronische ISO-Modelle von Herzinsuffizienz Symptome einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz dar, mit chronisch erhöhten Katecholamine-Spiegeln1. Die Vorteile des chronischen ISO-Modells sind, dass es chronische adrenerge Stimulation bietet, die fortgeschrittene Herzinsuffizienz imitiert und dass es relativ einfach zu erstellen ist. Der Prüfer sollte ein Modell wählen, das am besten seine Pathologie von Interesse rekapituliert.
Das übergeordnete Ziel dieser Methode ist es, Herzinsuffizienz bei Mäusen mit einer implantierten Minipumpe zu induzieren, die ISO kontinuierlich freisetzt, um chronische sympathische Aktivierung enkleben zu können, die bei Herzinsuffizienzpatienten gefunden wurde1. Die Methode ist einfach und reproduzierbar. Obwohl es deutliche Unterschiede zwischen den Mausstämmen gibt, ist ISO, die über 3 bis 4 Wochen bei 30 mg/kg/Tag verabreicht wird, ausreichend, um bei den meisten Mäusen einen Herzumbau zu induzieren. Insbesondere führt ISO zu einer prohypertrophen Kompensationsphase in Woche 1, gefolgt von Wandverdünnung, ventrikulärer Dilatation und Abnahme der systolischen Funktion durch Woche 2 und 32. Der Erfolg der ISO-Modellerstellung kann in vivo durch serielle Echokardiographie bewertet werden, die Hypertrophie, Dilatation und ventrikuläre Dysfunktion demonstriert, sowie ex vivo durch histologische und molekulare Bewertung von geerntetem Herzgewebe für intramyokardiale Lipidakkumulation, Fibrose, ER-Stress, Apoptose und Genexpression9,10,11,12.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Micro-Osmotic Pump System with Flow Moderator in Place</td>
			<td>Alzet</td>
			<td>Model 1004</td>
			<td>Includes filling tube, flow moderator and pump body</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>(-)-Isoproterenol hydrochloride</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>16504-1G</td>
			<td>(-)-Isoproterenol hydrochloride is a powder that needs to be stored at -20&#176;C.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1 ml sterile syringe</td>
			<td>VWR</td>
			<td>BD309602</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>30 W LED Fiber optic O-ring light microscope illuminator</td>
			<td>AmScope</td>
			<td>SKU: LED-30WR</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5-0 COATED VICRYL (polyglactin 910) Suture</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>J303H</td>
			<td>5-0, absorbable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine Scissors - Sharp</td>
			<td>FST</td>
			<td>14060-09</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glass beads</td>
			<td>FST</td>
			<td>18000-46</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hot bead sterilizers</td>
			<td>FST</td>
			<td>18000-50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iris forceps</td>
			<td>WPI</td>
			<td>15915</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Look Sharpoint 6-0, 18&#34; Black Nylon Monofilament Suture</td>
			<td>LOOK</td>
			<td>AA-2176</td>
			<td>6-0, non-absorbable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Needle holder</td>
			<td>WPI</td>
			<td>15926</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Normal Saline, 0.9% NaCl</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>89167-772</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

implantation of an isoproterenol mini-pump to induce heart failure in mice

Isoproterenol (ISO), ist ein nicht-selektiver Beta-adrenergen Agonist, der weit verbreitet ist, um Herzverletzungen bei Mäusen zu induzieren. Während das akute Modell stressinduzierte Kardiomyopathie imitiert, imitiert das chronische Modell, das über eine osmotische Pumpe verabreicht wird, fortgeschrittene Herzinsuffizienz beim Menschen. Der Zweck des beschriebenen Protokolls ist es, das chronische ISO-induzierte Herzinsuffizienzmodell bei Mäusen mit einer implantierten Minipumpe zu erstellen. Dieses Protokoll wurde verwendet, um Herzinsuffizienz bei mehr als 100 Stämmen von inbrünstigen Mäusen zu induzieren. Techniken zur chirurgischen Pumpenimplantation werden ausführlich beschrieben und können für jeden relevant sein, der an der Erstellung eines Herzinsuffizienzmodells bei Mäusen interessiert ist. Darüber hinaus werden die wöchentlichen Veränderungen des Herzumbaus auf der Grundlage echokardiographischer Parameter für jeden Stamm und die erwartete Zeit für die Modellentwicklung vorgestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Methode einfach und reproduzierbar ist. Kontinuierliche ISO-Verabreichung über die implantierte Minipumpe über 3 bis 4 Wochen reicht aus, um einen Herzumbau zu induzieren. Schließlich kann der Erfolg der Erstellung von ISO-Modellin vivo durch serielle Echokardiographie bewertet werden, die Hypertrophie, ventrikuläre Dilatation und Dysfunktion demonstriert.

In unserer zuvor veröffentlichten Studie verabreichten wir eine ISO-Dosierung von 30 mg/kg/d über 21 Tage über die osmotische Pumpe über 105 Hybrid Mouse Diversity Panel (HMDP) Stämme2,13. Wir bewerteten die Ergebnisse mit dem Echokardiogramm, das zu Beginn der Ersten, 2. und 3. Woche der ISO-Behandlung durchgeführt wurde (Abbildung 1). Ähnlich wie in einer früheren Studie, in der die Autoren die Auswirkungen von Isoprotereno...

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Implantation of an Isoproterenol Mini-Pump to Induce Heart Failure in Mice

Die chronische Verabreichung von Isoproterenol über eine implantierte osmotische Pumpe wurde weit verbreitet verwendet, um fortgeschrittene Herzinsuffizienz bei Mäusen zu imitieren. Hier beschreiben wir detaillierte Methoden der chirurgischen Mini-Pump-Implantation für die kontinuierliche Isoproterenol-Verabreichung über 3 Wochen sowie die echokardiographische Beurteilung der erfolgreichen Modellerstellung.

Implantation einer Isoproterenol Mini-Pumpe zur Induzieren von Herzinsuffizienz bei Mäusen

Isoproterenol (ISO), is a non-selective beta-adrenergic agonist, that is used widely to induce cardiac injury in mice. While the acute model mimics ...

Die chronische Verabreichung von Isoproterenol über eine osmotische Pumpe wurde weit verbreitet verwendet, um Veränderungen der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz bei Mäusen zu rekapitulieren. Diese Methode ist einfach und erfordert weniger chirurgisches Know-how als andere Modelle, wie LAD und TAC. Demonstriert wird das Verfahren von Dr.Vincent Ren, einem Forscher aus dem Labor von Dr.Yibin Wang.Nach dem Wiegen und Aufzeichnen des Körpergewichts jeder Maus, berechnen Sie die entsprechende Menge und Konzentration von Isoproterenol für jedes Tier, und lösen Sie das Isoproterenol in 120 Mikroliter steril0,9% Natriumchlorid. Mischen Sie gründlich für eine Minute, um das Isoproterenol vollständig zu slubilisieren, und wiegen und erfassen Sie das Gewicht einer leeren osmotischen Pumpe, zusammen mit und ohne ihren Strömungsmoderator, pro Maus. Befestigen Sie ein 27-Spur-, stumpfes Füllrohr, das mit den osmotischen Pumpen geliefert wird, und laden Sie eine Ein-Milliliter-Spritze mit 120 Mikroliter der Isoproterenol-Lösung pro Maus.Halten Sie eine Pumpe in aufrechter Position, legen Sie das Füllrohr durch die Pumpenöffnung an der Spitze, bis die Spitze des Füllrohrs in der Nähe des Bodens des Pumpenbehälters sitzt, und drücken Sie den Spritzenkolben langsam, bis die Isoproterenol-Lösung bis zur Pumpenöffnung gefüllt ist. Wenn die Pumpe geladen wurde, entfernen Sie vorsichtig das Füllrohr, und wischen Sie die überschüssige Lösung ab. Legen Sie den Durchflussmoderator zurück, um die Pumpe zu schließen, und wischen Sie jede überschüssige Lösung ab.Dann die Pumpe neu wiegen, um zu bestätigen, dass über 90% des Reservoirvolumens gefüllt wurde. Legen Sie die Maus in die Supine-Position auf einem beheizten Pad, und entfernen Sie die Luft aus dem Unterbauch. Für chirurgische osmotische Pumpimplantation, bestätigen Sie einen Mangel an Reaktion auf Zehenkneifung in einer anästhesierten Maus, und tragen Salbe auf die Augen des Tieres.Reinigen Sie die exponierte Haut mit einem geeigneten Desinfektionsmittel und machen Sie einen ein Zentimeter mittleren Hautschnitt. Verwenden Sie eine stumpfe Schere, um die Haut sorgfältig von den darunter liegenden Peritonealwänden zu sezieren, und verwenden Sie Zangen, um die Peritonealwände vom darunter liegenden Darm wegzuziehen. Verwenden Sie eine feine Schere, um ein 0,8-Zentimeter-Loch in der Peritonealwand zu schneiden, und setzen Sie das osmotische Pumpenstrom-Moderatorenende zuerst in die Peritonealhöhle ein.Wenn die Pumpe an Ort und Stelle ist, verwenden Sie 5-0 resorbierbare Nähte in einer unterbrochenen Weise, um das Loch in der Peritonealwand zu schließen, und verwenden Sie 6-0 nicht resorbierbare Nähte, um die Haut zu schließen. Legen Sie die Maus dann in einen speziellen Inkubator mit Überwachung bis zur vollen Reumbency, bevor Sie das Tier in seinen Heimischenkäfig zurückbringen. Hier wird eine Zusammenfassung der wöchentlichen Änderungen auf der Grundlage der ausgewählten echokardiographischen Parameter und der erwarteten Zeit für die Modellentwicklung vorgestellt.Obwohl Unterschiede zwischen den Mausstämmen beobachtet werden, nehmen die interventrikuläre septale Wanddicke am Ende der Diastole und die fraktionale Verkürzung in der ersten Woche zu, nehmen aber um spätere Zeitpunkte ab. Der linksventrikuläre Innendurchmesser am Ende der Diastole und die linksventrikuläre Masse nehmen über einen Zeitraum von drei Wochen zu. Darüber hinaus zeigen Mausherzen sichtbar größere linksventrikuläre Kammerabmessungen unter Isoproterenol sowie größere Mengen an Fibrose im Vergleich zu mit Einer Linie behandelten Kontrollen.Es ist wichtig, während der Überlebensoperation eine sterile chirurgische Umgebung aufrechtzuerhalten, um postoperative Infektionen und Morbidität zu minimieren. Die erfolgreiche Modellerstellung kann in vivo durch serielle Echokardiographie auf Hypertrophie, Dilatation und Dysfunktion sowie ex vivo mittels histologischer und molekularer Bewertung von geerntetem Herzgewebe beurteilt werden. Wir haben diese Methode auf über 100 Stämme von inzuchtbasierten Mäusen angewendet, um kardiale Remodeling-Eigenschaften aufgrund chronischer beta-adrenerergen Stimulation zu bewerten.Die Ergebnisse werden veröffentlicht und sind leicht verfügbar.

Research

JoVE Journal

Medicine

Pressure Controlled Ventilation to Induce Acute Lung Injury in Mice

Pressure Controlled Ventilation zu Acute Lung Injury in Mäusen zu induzieren

Murine models are extensively used to investigate acute injuries of different organs systems (1-34). Acute lung injury (ALI), which occurs with prolonged ...

Forschung

Medizin

Gene Transfer for Ischemic Heart Failure in a Preclinical Model

Gentransfer bei ischämischen Herzinsuffizienz in einem vorklinischen Modell

Various emerging technologies are being developed for patients with heart failure. Well-established preclinical evaluations are necessary to determine ...

Implantation of a Carotid Cuff for Triggering Shear-stress Induced Atherosclerosis in Mice

Implantation einer Karotis Cuff für Triggering Shear-Stress-Induced Arteriosklerose bei Mäusen

It is widely accepted that alterations in vascular shear stress trigger the expression of inflammatory genes in endothelial cells and thereby induce ...

The CYP2D6 Animal Model: How to Induce Autoimmune Hepatitis in Mice

Die CYP2D6-Tiermodell: Wie Autoimmune Hepatitis in Mäusen zu induzieren

Autoimmune hepatitis is a rare but life threatening autoimmune disease of the liver of unknown etiology1,2. In the past many attempts have been made to ...

Implantation of the Syncardia Total Artificial Heart

Die Implantation der Kunstherz SynCardia

With advances in technology, the use of mechanical circulatory support devices for end stage heart failure has rapidly increased. The vast majority of ...

Implantation of Total Artificial Heart in Congenital Heart Disease

Die Implantation von Total Artificial Heart in Congenital Heart Disease

In patients with end-stage heart failure (HF), a total artificial heart (TAH) may be implanted as a bridge to cardiac transplant. However, in congenital ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

Permanent Ligation des linken vorderen absteigenden Koronararterie bei Mäusen: Ein Modell der Post-Myokardinfarkt Umbau und Herzinsuffizienz

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

A Magnetic Microbead Occlusion Model to Induce Ocular Hypertension-Dependent Glaucoma in Mice

Ein Magnet Microbead Occlusion Modell Ocular Hypertension Abhängige Glaucoma in Mäusen zu induzieren

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Ballon-basierte Verletzungen induzieren Myointimal Hyperplasie in der Bauchschlagader Maus

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Tachycardia-Induced Cardiomyopathy As a Chronic Heart Failure Model in Swine

Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie als Vorbild chronischer Herzinsuffizienz bei Schweinen

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