Name: efficient synthesis of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides
Uploaded: 2019-05-26T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides at JoVE.com

Forfatterne takker American Chemical Society (ACS) Petroleum Research fund Undergraduate ny investigator program (Award No. 58488-UNI1), ACS og Pfizer (SURF støtte til T.J.F.), Bucknell University (forskningsstipendier til T.J.F.), og Department af kemi (forskningsstipendium til K.M.T.) for generøs støtte til dette arbejde. Dr. Peter M. Findeis og Brian Breczinski er anerkendt for eksperimentel og instrumentering assistance.

Forsigtig: konsulter sikkerheds data blade (MSDS) før brug af kemikalierne i denne procedure. Brug passende personlige værnemidler (PV), herunder sikkerhedsbriller, laboratorie frakke og nitril-eller butylhandsker, da mange af reagenserne og opløsningsmidlerne er ætsende, giftige eller brændbare. Udfør alle reaktioner i en stinkhætte. Det er nødvendigt at flamme tørre glas og bruge en inaktiv atmosfære (nitrogen eller argon) til denne protokol. Væsker, der anvendes i de første to trin af protokollen er sprøj...

<ol>
	<li>Hawner, C., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Metal-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Addition+Reaction:+Formation+of+Quaternary+Stereocenters.">Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters.</a> Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).</li><li>Quasdorf, K. W., Overman, L. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+Enantioselective+Synthesis+of+Quaternary+Carbon+Stereocentres.">Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres.</a> Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).</li><li>Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Polyfunctional+Zinc+Organometallics+for+Organic+Synthesis.">Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis.</a> Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).</li><li>Dagousset, G., Fran&#231;ois, C., Le&#243;n, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+Functionalized+Lithium,+Magnesium,+Aluminum,+Zinc,+Manganese,+and+Indium+Organometallics+From+Functionalized+Organic+Halides.">Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides.</a> Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).</li><li>Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+Tandem+Reactions+with+Organozinc+Reagents.">Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents.</a> Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).</li><li>Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Polyfunctional+Zinc+and+Magnesium+Organometallics+for+Organic+Synthesis:+Some+Perspectives.">Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives.</a> Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).</li><li>Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+Enantioselective+Alkylations+of+Tetrasubstituted+Olefins.+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+Cu-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Additions+of+Alkylzinc+Reagents+to+Enones.">Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).</li><li>Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Practical+Method+for+Enantioselective+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+NHC-Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+of+Alkyl-+and+Arylzinc+Reagents+to+&#946;-Substituted+Cyclic+Enones.">A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to &#946;-Substituted Cyclic Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).</li><li>Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+by+Enantioselective+Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+Promoted+by+a+Chiral+N-Heterocyclic+Carbene.">All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene.</a> Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).</li><li>Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+and+Reactivity+Toward+Acyl+Chlorides+and+Enones+of+the+New+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu(CN)ZnI.">Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).</li><li>Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=1,4-Additions+of+the+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu(CN)-ZnI&#8226;2+BF3+to+Trisubstituted+Enones.+A+New+BF3+Promoted+Cyclization+Reaction.">1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI&#8226;2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction.</a> Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).</li><li>Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nucleophilic+Reactivity+of+Zinc+and+Copper+Carbenoids.+Part+II.">Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II.</a> The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).</li><li>Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Copper(I)-Promoted+Michael-Addition+Reaction+of+Organozincs+of+Esters,+Nitriles,+and+&#945;-Amino+Acids.">Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and &#945;-Amino Acids.</a> Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).</li><li>Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Access+to+Functionalized+Quaternary+Stereocenters+via+the+Copper-Catalyzed+Conjugate+Addition+of+Monoorganozinc+Bromide+Reagents+Enabled+by+N,N-Dimethylacetamide.">Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide.</a> The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).</li><li>Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+Synthesis+of+Functionalized+Organozinc+Compounds+by+the+Direct+Insertion+of+Zinc+into+Organic+Iodides+and+Bromides.">Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).</li><li>Huo, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+Efficient,+General+Procedure+for+the+Preparation+of+Alkylzinc+Reagents+from+Unactivated+Alkyl+Bromides+and+Chlorides.">Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides.</a> Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).</li><li>Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+Chromatographic+Technique+for+Preparative+Separations+with+Moderate+Resolution.">Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution.</a> The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).</li><li>Knopff, O., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tandem+Asymmetric+Conjugate+Addition-Silylation+of+Enantiomerically+Enriched+Zinc+Enolates.+Synthetic+Importance+and+Mechanistic+Implications.">Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications.</a> Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).</li></ol>

Den metode, der er beskrevet heri, blev udviklet til at udnytte milde funktionaliserede monoorganozinc-reagenser i en enkel og effektiv konjugat-addition-reaktion for syntesen af β-kvaternære ketoner14. Fremragende udbytter og signifikant forbedret katalysator effektivitet blev observeret ved brug af Polar, aprotisk solvent DMA med tmscl. mono organozinc-dannelsen støttes af DMA, hvilket letter direkte zink indsættelse i let tilgængelige alkylbromider at skabe et bredt anvendelsesområde for ...

Dannelsen af kulstof-Carbon obligationer er velsagtens den vigtigste og kraftfulde omdannelse i organisk kemi. Konjugattilføjelsen af metalorganiske-reagenser til α, β-umættede carbonyler omfatter en af de mest alsidige metoder til opførelse af c-c-obligationer, især i den udfordrende generation af alle-kulstof kvaternære Centre1, 2. på trods af den centrale betydning af konjugat tilføjelsen af organometalliske reagenser til dannelsen af kvaternære centre, tager kun få metoder udfordringen op med at indarbejde følsomme funktionelle grupper i disse reaktioner. Faktisk, i de fleste af disse transformationer, meget reaktive organolithium, Grignard, eller diorganozinc reagenser er nukleofiler valg. Disse reaktive organometallics er imidlertid uforenelige med mange følsomme funktionelle grupper og begrænser derved kompleksiteten af både α, β-umættede carbonyl-og metalorganiske-reagens, hvilket ofte nødvendiggør brug af beskyttelses grupper eller alternative strategier i multi-step syntese.
Monoorganozinc reagenser er en attraktiv klasse af metalorganiske reagenser, som har høstet udbredt opmærksomhed for deres milde reaktivitet og forbedret funktionel gruppe kompatibilitet3,4,5, 6. på trods af deres usædvanlige funktionelle gruppe tolerance og trivielle præparat fra organohalider er der kun få eksempler på monoorganozinc-reagenser i konjugattilføjelsen til β, β-disubstitueret α, β-umættede carbonyler for at generere kvaternære Centre7,8,9. Desuden kræver disse transformationer typisk støkiometriske mængder af giftige cyanocuprat-reagenser med én rapport, der viser minimal katalysator omsætning10,11,12, 13. Formålet med vores undersøgelse er at etablere en enkel og praktisk katalytisk metode til konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser til α, β-umættede carbonyler til at generere alle-Carbon kvaternære Centre. Til dette formål har vi udviklet en protokol, der udnytter n,n-dimethylacetamid (DMA) som et opløsningsmiddel med chlortrimethylsilan (tmscl) som en Lewis syre, der muliggør en "One-pot" kobberkatalyseret (20 mol%) konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser til α, β-umættede carbonyler til at generere en bred vifte af alle-kulstof kvaternære centre i højt udbytte14.
Udnyttelsen af DMA som opløsningsmiddel har flere bemærkelsesværdige fordele i forhold til de metoder, der rapporteres i litteraturen. DMA forbedrer effektiviteten af zink indføring i organohalider, hvilket overfløderer kravet om dyre og hygroskopiske tilsætningsstoffer som LiCl, der er ansat i æteriske opløsnings systemer15. Dette udvider også omfanget af direkte zink indsættelse fra følsomme, ofte kommercielt utilgængelige organoiodider til mere stabile og alment tilgængelige organobromider16. Protokollen detaljeret heri genererer alkyl monoorganozinc reagenser (2) fra forskellige organobromider, som anvendes in situ i dannelsen af et reaktivt cuprat kompleks, der engagerer cykliske α, β-umættede ketoner i en konjugat addition reaktion ( Figur 1). DMA gør det også muligt for reaktionen at fortsætte med billigere og mindre giftige kobber kilder såsom CuBr · DMS, eliminere støkiometrisk giftigt affald genereret med cucn anvendes i andre rapporter10,11,12,13. Vores standard reaktionsbetingelser giver adgang til et bredt anvendelsesområde for β-kvaternære ketoner (5) med både fem-, seks-og syv-leddede ring konjugat acceptorer opnået via hydrolyse af en mellemliggende trimethylsilylethere enol ether (4). Den mellemliggende trimethylsilylethere enol ether blev observeret for at være moderat stabil og kunne isoleres i fremragende udbytte ved hjælp af en modificeret arbejdsprocedure.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Ammonium Chloride</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Biotage Isolera One Flash Chromatography System</td>
			<td>Biotage</td>
			<td>ISO-ISW</td>
			<td>UV/vis detection (254, 280, 200-400nm)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chloroform-D, (D, 99.8%)</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories</td>
			<td>DLM-7</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99%</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>230502</td>
			<td>Air and moisture sensitive</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diethyl Ether, anhydrous, 99%</td>
			<td>EMD Chemicals</td>
			<td>MEX01906</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl 4-bromobutyrate</td>
			<td>Oakwood</td>
			<td>139400</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate, 99.9%</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>E145-500</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glacial Acetic Acid</td>
			<td>Oakwood</td>
			<td>O35907</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HCl</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>1 M aq</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hexanes, 98.5%</td>
			<td>EMD Chemicals</td>
			<td>HX0299</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HP 6890 Series GC</td>
			<td>HP</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HP-1 GC Column</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>19091-60312</td>
			<td>0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodine</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnesium Sulfate, anhydrous, 98%</td>
			<td>EMD Chemicals</td>
			<td>MX0075</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mehtyl enone</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99%</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10924</td>
			<td>Dried over 3 &#197;ms</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>VWR</td>
			<td>86306-350</td>
			<td>60 &#197;, 40-60 um</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Bicarbonate</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Chloride</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride</td>
			<td>Oakwood</td>
			<td>O43479</td>
			<td>1 M in THF</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thin-layer chromatography plates</td>
			<td>EMD Milipore</td>
			<td>115341</td>
			<td>6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethyl silyl chloride, 99%</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Air sensitive</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Powder, HCl-washed</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

efficient synthesis of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides

Konjugat tilføjelsen af metalorganiske reagenser til α, β-umættede carbonyler er en vigtig metode til at generere c-c-obligationer i forberedelsen af alle-Carbon kvaternære Centre. Selvom konjugat tilføjelser af metalorganiske reagenser udføres typisk udnytter meget reaktive lithiumorganiske eller Grignard reagenser, organozinc reagenser har høstet opmærksomhed for deres øget kemo selektivitet og mild reaktivitet. Trods talrige nylige fremskridt med mere reaktive diorganozinc og blandede diorganozinc reagenser, generation af alle-Carbon kvaternære Centre via konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser forbliver en udfordring. Denne protokol detaljer en bekvem og mild "One-pot" forberedelse og kobber medieret konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cyklisk α, β-umættede carbonyler at give et bredt anvendelsesområde for alle-Carbon kvaternære centre i almindelighed fremragende udbytte og diastereoselektiviteten. Nøglen til udviklingen af denne teknologi er udnyttelsen af DMA som en reaktion solvent med TMSCl som en Lewis syre. Bemærkelsesværdige fordele ved denne metode omfatter den operationelle enkelhed af organozinc reagens præparat ydes ved anvendelse af DMA som et opløsningsmiddel, samt en effektiv konjugat tilsætning medieret af forskellige cu (I) og cu (II) salte. Desuden kan en intermediær trimethylsilylethere enol ether isoleres ved hjælp af en modificeret arbejdsprocedure. Substratet er begrænset til cykliske umættede ketoner, og konjugattilføjelsen hæmmes af stabiliseret (f. eks. allyl, enolat, homoenolat) og sterisk belastet (f. eks. neopentyl, o-aryl) monoorganozincreagenser. Konjugat Tilføjelser til fem-og syv-leddede ringe var effektive, omend i lavere udbytter sammenlignet med seks-leddede ring substrater.

Konjugat produkt ethyl 4-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) butanoat (21) blev isoleret som en klar, farveløs olie (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% udbytte) ved hjælp af denne effektive One-pot protokol. 1 af H og 13C NMR spektre er præsenteret i figur 2 og figur 3 for at bekræfte struktur og renhed. Af specifik note i 1H spektrum analyse er tilstedeværelsen af en to proton AB kvartet på ...

Watch this Scientific Journal Video about Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides at JoVE.com

Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

En enkel og praktisk protokol for effektiv konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cykliske α, β-umættede carbonyler til at fremlægge alle-Carbon kvaternære Centre blev udviklet.

Effektiv syntese af alle-Carbon kvaternære Centre via konjugat tilføjelsen af Funktionaliserede Monoorganozinc bromider

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

Vores protokol beskriver en bekvem one-pot forberedelse og kobber-medieret konjugat tilføjelse af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cykliske alpha-beta-umættede carbonyler til syntesen af kvatnære centre i højt udbytte. En væsentlig fordel ved denne metode indebærer anvendelse af dimethylacetamid for at lette organozincdannelse fra bredt tilgængelige funktionaliserede organobromider. Til at begynde med tilsættes zink, støv, DMA og jod til en flammetørret 50-milliliter Schlenk reaktionskolbe, der indeholder en røre bar under argon.Rør suspensionen ved omgivelsestemperatur, indtil den brunlig-orange farve helt spreder til en grå suspension. Tilsæt ethyl 4-bromobutyrat til den grå suspension. Kolben nedsænkes i et 80-graders Celsius-oliebad med kraftig omrøring, indtil indtagelsen af organobromid observeres ved gaskromatografi eller GC-analyse.Dyp kortvarigt et engangsglas Pasteur pipette i reaktionsblandingen og fjern den fra kolben. Aliquot med ca. 0,5 milliliter diethylether skylles i et hætteglas med to milliliter, der indeholder ca. 0,5 milliliter mættet ammoniumchlorid. Ryst hætteglasset kraftigt og analysér det organiske lag af GC. Efter afkøling af monoorganozinc reagens til omgivelsestemperatur kan reagenset opbevares i flere timer natten over under inert atmosfære med minimal indvirkning på udbyttet af konjugatfødetsproduktet.For monoorganozinc bromid konjugat ud over alfa-beta umættede ketoner først afkøle organozinc suspension i et isvandbad i cirka fem minutter. Derefter tilsættes kobberbromid dimethylsulfid og yderligere DMA og rør reaktionen i 10 minutter. Dernæst tilsættes chlorotrimethylsilane til den afkølede suspension efterfulgt af 3-methyl-2-cyclohexanone.Fjern kølebadet efter ca. 30 minutter, og overvåg reaktionen, indtil alfa-beta umættet keton forbruges ved TLC-analyse i op til 24 timer. Der tilsættes eddikesyre til den færdige konjugatreaktion til hydrolysere den mellemliggende silylsenolether i ketonproduktet. Overvåg hydrolysefremløbet i 15 minutters intervaller ved hjælp af TLC-analyse som før.I tilfælde af, at silyl enol æter forbliver efter en time tilsættes tetrabutylammonium fluorid for at lette fuldstændig hydrolyse som det fremgår af TLC. Der tilsættes en molære saltsyre til reaktionskolben, og der blandes godt. Derefter overføres reaktionsindholdet til en 250-milliliter separatory tragt.Kolben skylles med diethylether og vand, hvor skylningerne tilsættes separatorgten. Ryst forsigtigt indholdet af tragten, udluftning mellem hver blanding, og lad lagene adskille. Hæld det nederste vandige lag i en 125-milliliter Erlenmeyerkolbe, og afløb derefter det organiske lag i en separat 250-milliliter Erlenmeyerkolbe.Det vandige lag tilbage i separatorytragten og ekstraktet med fire separate dele diethylether, der tilsætter hver organisk ekstraktion i den organiskholdige Erlenmeyerkolbe. Tilsæt de kombinerede organiske ekstraktioner til separatory tragt og vask med mættet vandig natriumbikarbonat. Den vandige vask ud i den vandige Erlenmeyerkolbe.Vask nu de kombinerede organiske ekstraktioner med mættet vandig natriumchlorid. Efter at den anden vandige vask er blevet drænet i den vandige Erlenmeyerkolbe, tømmes det endelige organiske lag i en tør 250 milliliter Erlenmeyerkolbe. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og vakuumfilteret i en 250 milliliter rund bundkolbe ved hjælp af en buchnertr funnel glas fritted Buchner.Skyl faste stoffer på frit med en lille del af ekstra diethyl ether. Filtratet koncentrer sig under reduceret tryk ved hjælp af en roterende fordamper. Kolben anbringes med resterende rester under højt vakuum i mindst 10 minutter.Analysér en prøve af råolien ved hjælp af proton NMR ved hjælp af deutereret chloroform. For at rense råolien ved hjælp af automatiseret flashkromatografi tør belastning prøven ved at opløse råolien i en minimal mængde diethyl ether. Overfør derefter denne elution til en færdigpakket silicagelpatron.Påfør reduceret tryk til bunden af lastekolonnen i ca. fem minutter for at fjerne det overskydende opløsningsmiddel. Prøven elueres ved hjælp af en færdigpakket silicagelsøjle med en gradient af ethylacetat i hexaner, der opsamler kolonneudspisketten i reagensglas. Assay fraktion renhed ved hjælp af TLC analyse som før.Kombiner og skyl alle fraktioner, der indeholder den ønskede kvatnære keton i en tjæret rund bundkolbe. Endelig koncentreres opløsningen under reduceret tryk på en roterende fordamper, og de endelige flygtige stoffer fjernes under højt vakuum i mindst 30 minutter. Der udtages en endelig masse af kolben, og der analyseres en prøve af det rensede produkt ved hjælp af den deutererede chloroform.Konjugat tilføjelse produkt, ethyl 4-butanoat blev isoleret som en klar farveløs olie ved hjælp af denne effektive one-pot protokol. Analyse af proton og kulstof NMR spektre bekræfte struktur og renhed. Af specifikke note i proton spektrum analyse er tilstedeværelsen af en to-proton AB kvartet på et kemisk skift på 2,15 ppm, hvilket indikerer, at diastereotopic C2 brinter spin par.En tre-proton singlet ved et kemisk skift på 0,94 ppm repræsenterer Z1 kvatnære methylgruppe. En samling af cyklisk keton tilsætning produkter med beta kvatorædecentre blev udarbejdet i god til fremragende udbytter ved hjælp af denne enkle og effektive one-pot protokol. Alle reaktionsprodukter blev analyseret af proton og carbon NMR, samt høj opløsning massespektrometri og fundet at være af høj renhed.Ud over inkorporeringen af ester, nitrogen og halogenid funktionalitet denne reaktion protokol giver produkter med forskellige ring størrelser og høje niveauer af stereoselectivity når du bruger chiral alpha, beta-umættede ketoner. Det fremgår af disse eksempler, at den foretrukne vej indebærer levering af den organiske fragment til alkene ansigt modsat ikke-brint grupper på gamma og delta position alfa-beta umættet keton. Det er vigtigt at kontrollere fuldstændig zinkindføring af organobromid på grund af det formindskede udbytte opnået med nedsat ækvivalenter af monoorganozinc reagens.De reagenser og opløsningsmidler, der anvendes i denne procedure, er generelt brandfarlige og mildt giftige. Reaktionerne skal udføres i røghætte ved hjælp af passende personlige værnemidler.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Microwave-assisted Intramolecular Dehydrogenative Diels-Alder Reactions for the Synthesis of Functionalized Naphthalenes/Solvatochromic Dyes

Mikrobølgeassisteret intramolekylære Dehydrogenative Diels-Alder reaktioner til syntese af Funktionaliserede naphthalener / Solvatochromic Farvestoffer

Functionalized naphthalenes have applications in a variety of research fields ranging from the synthesis of natural or biologically active molecules to ...

Synthesis and Characterization of Functionalized Metal-organic Frameworks

Syntese og karakterisering af funktionaliserede Metal-organisk Frameworks

Metal-organic frameworks have attracted extraordinary amounts of research attention, as they are attractive candidates for numerous industrial and ...

Synthetic Methodology for Asymmetric Ferrocene Derived Bio-conjugate Systems via Solid Phase Resin-based Methodology

Syntetisk Metode til Asymmetrisk Ferrocen Afledte Bio-konjugat systemer via Solid Phase Resin-metode

Early detection is a key to successful treatment of most diseases, and is particularly imperative for the diagnosis and treatment of many types of cancer. ...

Facile and Efficient Preparation of Tri-component Fluorescent Glycopolymers via RAFT-controlled Polymerization

Facile og effektiv forberedelse af Tri-komponent fluorescerende Glycopolymers via RAFT-kontrolleret polymerisation

Synthetic glycopolymers are instrumental and versatile tools used in various biochemical and biomedical research fields. An example of a facile and ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Syntese af Protein biokonjugater<em&gt; via</em&gt; Cystein-maleimid Kemi

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

Syntese og massespektrometri analyse af Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...

Synthesis of Substrate-Bound Au Nanowires Via an Active Surface Growth Mechanism

Syntese af substrat-bundet Au Nanowires Via en aktiv overflade vækst mekanisme

Advancing synthetic capabilities is important for the development of nanoscience and nanotechnology. The synthesis of nanowires has always been a ...

Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides

Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides

Regioselective O- glykosylering af Nukleosider via den midlertidige 2', 3'-Diol beskyttelse af en Boronic Ester til syntese af disaccharid Nukleosider

Disaccharide nucleosides, which consist of disaccharide and nucleobase moieties, have been known as a valuable group of natural products having ...

Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Syntese af estere Via en grønnere Steglich esterificering i acetonitril

The Steglich esterification is a widely-used reaction for the synthesis of esters from carboxylic acids and alcohols. While efficient and mild, the ...

Synthesis of Monodisperse Cylindrical Nanoparticles via Crystallization-driven Self-assembly of Biodegradable Block Copolymers

Syntese af monodisperse cylindriske nanopartikler via krystallisation-drevet selv-samling af bionedbrydelige blok copolymerer

The production of monodisperse cylindrical micelles is a significant challenge in polymer chemistry. Most cylindrical constructs formed from diblock ...