Name: efficient synthesis of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides
Uploaded: 2019-05-26T15:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides at JoVE.com

De auteurs bedanken de American Chemical Society (ACS) Petroleum onderzoek Fund undergraduate New Investigator Program (Award No. 58488-UNI1), de ACS en Pfizer (SURF support to T.J.F.), Bucknell University (onderzoekbeurzen aan T.J.F.), en de afdeling van de chemie (Research Fellowship to K.M.T.) voor genereuze steun van dit werk. Dr. Peter M. Findeis en Brian Breczinski worden erkend voor experimentele en instrumentatie hulp.

Let op: Raadpleeg de Material Safety Data Sheets (MSDS) voorafgaand aan het gebruik van de chemicaliën in deze procedure. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PPE), met inbegrip van veiligheidsbril, een lab jas, en nitril of butyl handschoenen zoals veel van de reagentia en oplosmiddelen zijn corrosief, giftig, of ontvlambaar. Voer alle reacties uit in een rook kap. Het is noodzakelijk om vlam-droog glaswerk en gebruik een inerte atmosfeer (stikstof of argon) voor dit protocol. De vloeistoffen die in de ...

<ol>
	<li>Hawner, C., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Metal-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Addition+Reaction:+Formation+of+Quaternary+Stereocenters.">Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters.</a> Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).</li><li>Quasdorf, K. W., Overman, L. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+Enantioselective+Synthesis+of+Quaternary+Carbon+Stereocentres.">Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres.</a> Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).</li><li>Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Polyfunctional+Zinc+Organometallics+for+Organic+Synthesis.">Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis.</a> Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).</li><li>Dagousset, G., Fran&#231;ois, C., Le&#243;n, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+of+Functionalized+Lithium,+Magnesium,+Aluminum,+Zinc,+Manganese,+and+Indium+Organometallics+From+Functionalized+Organic+Halides.">Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides.</a> Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).</li><li>Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+Tandem+Reactions+with+Organozinc+Reagents.">Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents.</a> Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).</li><li>Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Polyfunctional+Zinc+and+Magnesium+Organometallics+for+Organic+Synthesis:+Some+Perspectives.">Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives.</a> Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).</li><li>Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Catalytic+Enantioselective+Alkylations+of+Tetrasubstituted+Olefins.+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+Cu-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Additions+of+Alkylzinc+Reagents+to+Enones.">Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).</li><li>Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Practical+Method+for+Enantioselective+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+NHC-Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+of+Alkyl-+and+Arylzinc+Reagents+to+&#946;-Substituted+Cyclic+Enones.">A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to &#946;-Substituted Cyclic Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).</li><li>Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+by+Enantioselective+Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+Promoted+by+a+Chiral+N-Heterocyclic+Carbene.">All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene.</a> Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).</li><li>Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+and+Reactivity+Toward+Acyl+Chlorides+and+Enones+of+the+New+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu(CN)ZnI.">Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).</li><li>Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=1,4-Additions+of+the+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu(CN)-ZnI&#8226;2+BF3+to+Trisubstituted+Enones.+A+New+BF3+Promoted+Cyclization+Reaction.">1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI&#8226;2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction.</a> Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).</li><li>Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nucleophilic+Reactivity+of+Zinc+and+Copper+Carbenoids.+Part+II.">Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II.</a> The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).</li><li>Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Copper(I)-Promoted+Michael-Addition+Reaction+of+Organozincs+of+Esters,+Nitriles,+and+&#945;-Amino+Acids.">Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and &#945;-Amino Acids.</a> Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).</li><li>Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Access+to+Functionalized+Quaternary+Stereocenters+via+the+Copper-Catalyzed+Conjugate+Addition+of+Monoorganozinc+Bromide+Reagents+Enabled+by+N,N-Dimethylacetamide.">Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide.</a> The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).</li><li>Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+Synthesis+of+Functionalized+Organozinc+Compounds+by+the+Direct+Insertion+of+Zinc+into+Organic+Iodides+and+Bromides.">Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).</li><li>Huo, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Highly+Efficient,+General+Procedure+for+the+Preparation+of+Alkylzinc+Reagents+from+Unactivated+Alkyl+Bromides+and+Chlorides.">Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides.</a> Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).</li><li>Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+Chromatographic+Technique+for+Preparative+Separations+with+Moderate+Resolution.">Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution.</a> The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).</li><li>Knopff, O., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tandem+Asymmetric+Conjugate+Addition-Silylation+of+Enantiomerically+Enriched+Zinc+Enolates.+Synthetic+Importance+and+Mechanistic+Implications.">Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications.</a> Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).</li></ol>

De hierin beschreven methode werd ontwikkeld om milde functionele monoorganozinc reagentia te benutten in een eenvoudige en efficiënte geconjugeerde additiereactie voor de synthese van β-quaternaire ketonen14. Uitstekende opbrengsten en significant verbeterde katalysator efficiency werden waargenomen door het gebruik van de Polar, aprotic oplosmiddel DMA met TMSCl. Monoorganozinc vorming wordt geholpen door DMA, het vergemakkelijken van de directe zink inbrengen in gemakkelijk beschikbare alkyl ...

De vorming van Carbon-Carbon obligaties is misschien wel de belangrijkste en meest krachtige transformatie in de organische chemie. De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen omvat één van de meest veelzijdige methodes voor de bouw van C-C banden, vooral in de uitdagende generatie van alle-koolstof quaternaire centra1, 2. ondanks het centrale belang van de geconjugeerde toevoeging van Organometallic reagentia aan de vorming van quaternaire centra, weinig methodologieën het adres van de uitdaging van de integratie van gevoelige functionele groepen in deze reacties. Inderdaad, in de meerderheid van deze transformaties, zeer reactieve organolithiumreagens, Grignard, of diorganozinc reagentia zijn de nucleophiles van keuze. Deze reactieve organometallics zijn echter onverenigbaar met veel gevoelige functionele groepen, waardoor de complexiteit van zowel de α, β-onverzadigde carbonyl en Organometallic reagens, vaak noodzakelijk het gebruik van de bescherming van groepen of alternatieve strategieën in multi-step synthese.
Monoorganozinc reagentia zijn een aantrekkelijke klasse van Organometallic reagentia die wijdverbreide aandacht voor hun milde reactiviteit en verbeterde functionele groep compatibiliteit3,4,5, 6. ondanks hun uitzonderlijke functionele groep tolerantie en triviale voorbereiding van organohalides, zijn er weinig voorbeelden van monoorganozinc reagentia in de geconjugeerde toevoeging aan β, β-disubstituted α, β-onverzadigde carbonylen te genereren quaternaire centra7,8,9. Bovendien vereisen deze transformaties doorgaans stoichiometrische hoeveelheden toxische cyanocuprate reagentia met één rapport dat minimaal katalysator omzet10,11,12, 13. de doelstelling van onze studie is een eenvoudige en praktische katalytische methode voor de toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia tot α, β-onverzadigde carbonylen te vestigen om alle-koolstof quaternaire centra te produceren. In de richting van dit doel hebben we een protocol ontwikkeld met behulp van n,n-dimethylaceetamide (DMA) als een oplosmiddel met chlorotrimethylsilane (TMSCl) als een Lewis zuur dat een "One-pot" koper katalyse mogelijk maakt (20 mol%) toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen om een breed toepassingsgebied van alle-koolstof quaternaire centra in hoge opbrengst te produceren14.
Het gebruik van DMA als oplosmiddel heeft een aantal opmerkelijke voordelen ten opzichte van methoden gerapporteerd in de literatuur. DMA verbetert de efficiëntie van zink inbrengen in organohalides die ondervangt de eis voor dure en hygroscopisch additieven zoals LiCl gebruikt in etherische solvent systemen15. Dit breidt ook de reikwijdte van de directe zink inbrengen van gevoelige, vaak commercieel niet beschikbaar organoiodides tot meer stabiele en breed toegankelijke organobromides16. Het protocol dat hierin wordt beschreven genereert alkyl monoorganozinc reagentia (2) van diverse organobromides, die in situ worden gebruikt in de vorming van een reactief cupraat complex dat cyclische α, β-onverzadigde ketonen in een geconjugeerde additiereactie ( Figuur 1). DMA maakt het ook mogelijk de reactie om verder te gaan met goedkopere en minder toxische koper bronnen zoals CuBr · DMS, het elimineren van stoichiometrische giftig afval gegenereerd met CuCN gebruikt in andere rapporten10,11,12,13. Onze standaardreactie voorwaarden bieden toegang tot een brede reikwijdte van β-quaternaire ketonen (5) met zowel vijf-, zes-en zeven-membered ring geconjugeerde accepters verkregen via de hydrolyse van een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether (4). De tussenliggende silyl gemodificeerd Enol ether werd waargenomen om matig stabiel en kan worden geïsoleerd in uitstekende opbrengst gebruik te maken van een gewijzigde Workup procedure.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Ammonium Chloride</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Biotage Isolera One Flash Chromatography System</td>
			<td>Biotage</td>
			<td>ISO-ISW</td>
			<td>UV/vis detection (254, 280, 200-400nm)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chloroform-D, (D, 99.8%)</td>
			<td>Cambridge Isotope Laboratories</td>
			<td>DLM-7</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99%</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>230502</td>
			<td>Air and moisture sensitive</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Diethyl Ether, anhydrous, 99%</td>
			<td>EMD Chemicals</td>
			<td>MEX01906</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl 4-bromobutyrate</td>
			<td>Oakwood</td>
			<td>139400</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl Acetate, 99.9%</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>E145-500</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glacial Acetic Acid</td>
			<td>Oakwood</td>
			<td>O35907</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HCl</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>1 M aq</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hexanes, 98.5%</td>
			<td>EMD Chemicals</td>
			<td>HX0299</td>
			<td>ACS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HP 6890 Series GC</td>
			<td>HP</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HP-1 GC Column</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>19091-60312</td>
			<td>0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodine</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnesium Sulfate, anhydrous, 98%</td>
			<td>EMD Chemicals</td>
			<td>MX0075</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mehtyl enone</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99%</td>
			<td>Alfa Aesar</td>
			<td>A10924</td>
			<td>Dried over 3 &#197;ms</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>VWR</td>
			<td>86306-350</td>
			<td>60 &#197;, 40-60 um</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Bicarbonate</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium Chloride</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride</td>
			<td>Oakwood</td>
			<td>O43479</td>
			<td>1 M in THF</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thin-layer chromatography plates</td>
			<td>EMD Milipore</td>
			<td>115341</td>
			<td>6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethyl silyl chloride, 99%</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Air sensitive</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zinc</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Powder, HCl-washed</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

efficient synthesis of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides

De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen vertegenwoordigt een belangrijke methode om C-C banden in de voorbereiding van alle-koolstof quaternaire centra te produceren. Hoewel geconjugeerde toevoegingen van Organometallic reagentia worden meestal uitgevoerd met behulp van zeer reactieve organolithiumreagens of Grignard reagentia, organozinc reagentia hebben garnered aandacht voor hun verbeterde chemoselectivity en milde reactiviteit. Ondanks talrijke recente vooruitgang met meer reactieve diorganozinc en gemengde diorganozinc reagentia, blijft de generatie van alle-koolstof quaternaire centra via de toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc reagentia een uitdaging. Dit protocol geeft een handige en milde "One-pot" voorbereiding en koper gemedieerde geconjugeerde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om een brede reikwijdte van all-Carbon quaternaire centra veroorloven in het algemeen uitstekende opbrengst en zowel diastereoselectiviteit. De sleutel tot de ontwikkeling van deze technologie is het gebruik van DMA als reactie oplosmiddel met TMSCl als Lewis zuur. De opmerkelijke voordelen aan deze methodologie omvatten de operationele eenvoud van de organozinc reagens voorbereiding die door het gebruik van DMA als oplosmiddel wordt geboden, evenals een efficiënte toegevoegde toevoeging die door diverse cu (I) en cu (II) zouten wordt bemiddeld. Bovendien kan een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether worden geïsoleerd met behulp van een gewijzigde Workup procedure. De substraat Scope is beperkt tot cyclische onverzadigde ketonen, en de geconjugeerde toevoeging wordt belemmerd door gestabiliseerd (bijv., Ally, enolate, homoenolate) en sterically bezwaard (bijv. neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagentia. Toegevoegde toevoegingen aan vijf-en zeven-membered ringen waren effectief, zij het in lagere opbrengsten in vergelijking met zes-membered ring substraten.

Toevoeging product ethyl 4-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) butanoate (21) was geïsoleerd als een duidelijke, kleurloze olie (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% opbrengst) met behulp van deze efficiënte One-pot protocol. 1 H en 13C NMR spectra worden gepresenteerd in Figuur 2 en Figuur 3 om de structuur en zuiverheid te bevestigen. Van specifieke nota in de 1H spectrum analyse is de aanwezighe...

Watch this Scientific Journal Video about Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides at JoVE.com

Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

Een eenvoudig en praktisch protocol voor de efficiënte toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om alle-koolstof quaternaire centra te leveren werd ontwikkeld.

Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

Ons protocol beschrijft een handige one-pot voorbereiding en koper-gemedieerde conjugaat toevoeging van gefunctionaliseerde monoorganozinc bromides aan cyclische alfa-beta-onverzadigde carbonyls voor de synthese van kwarternale centra in hoge opbrengst. Een belangrijk voordeel van deze methode omvat het gebruik van dimethylacetamide om organozincvorming van wijd toegankelijke gefunctionaliseerde organobromides te vergemakkelijken. Om te beginnen, voeg zink, stof, DMA, en jodium aan een vlam gedroogde 50-milliliter Schlenk reactiekolf met een roerstaaf onder argon.Roer de suspensie bij omgevingstemperatuur tot de bruin-oranje kleur volledig verdwijnt tot een grijze suspensie. Voeg ethyl 4-bromobutyraat toe aan de grijze suspensie. Dompel de kolf onder in een oliebad van 80 graden Celsius met krachtig roeren totdat het verbruik van de organobromide wordt waargenomen door gaschromatografie of GC-analyse.Dompelen kort een wegwerpglas Pasteur pipet in het reactiemengsel en haal uit de kolf. Spoel het aliquot met ongeveer 0,5 milliliter diethylether in een twee milliliter flacon met ongeveer 0,5 milliliter verzadigd ammoniumchloride. Schud krachtig de flacon en analyseer de organische laag door GC. Na het koelen van het monoorganozinc reagens aan omgevingstemperatuur kan het reagens verscheidene uren aan nacht onder inerte atmosfeer met minimale invloed op de opbrengst van het conjugaat toevoegingproduct worden opgeslagen.Voor monoorganozinc bromide conjugaat toevoeging aan alfa-beta onverzadigde ketonen eerst afkoelen van de organozinc suspensie in een ijswaterbad gedurende ongeveer vijf minuten. Voeg vervolgens koperbromide dimethylsulfide en extra DMA toe en roer de reactie gedurende 10 minuten. Voeg vervolgens chlorotrimethylsilane toe aan de gekoelde suspensie, gevolgd door 3-methyl-2-cyclohexanone.Verwijder het koelbad na ongeveer 30 minuten en controleer de reactie totdat de alfa-bèta onverzadigde keton wordt verbruikt door TLC analyse voor maximaal 24 uur. Voeg azijnzuur toe aan de voltooide conjugaattoevoegingsreactie om de tussenliggende silyl enol-ether in het ketonproduct te hydrolyseren. Monitor de voortgang van hydrolyse in intervallen van 15 minuten door TLC-analyse zoals voorheen.In het geval dat silyl enol ether blijft na een uur toe tetrabutylammonium fluoride om volledige hydrolyse zoals blijkt uit TLC te vergemakkelijken. Voeg een molair zoutzuur toe aan de reactiefles en meng goed. Breng vervolgens de reactieinhoud over in een 250-milliliter separatorische trechter.Spoel de kolf af met diethylether en water en voeg de spoelingen toe aan de separatory trechter. Schud voorzichtig de inhoud van de trechter, ontluchting tussen elke menging, en laat de lagen te scheiden. Giet de onderste waterige laag af in een Erlenmeyer-kolf van 125 milliliter en giet de organische laag af in een aparte Erlenmeyer-kolf van 250 milliliter.Breng de waterige laag terug naar de separatory trechter en haal met vier afzonderlijke porties diethylether elke organische extractie toe aan de organischhoudende Erlenmeyer-kolf. Voeg de gecombineerde organische extracties toe aan de separatory trechter en was met verzadigd waterig natriumbicarbonaat. Giet de waterige was in de waterige Erlenmeyer-kolf.Was nu de gecombineerde organische extracties met verzadigd waterig natriumchloride. Na het aftappen van de tweede waterige was in de waterige Erlenmeyer-kolf, giet de uiteindelijke organische laag af in een droge Erlenmeyer-kolf van 250 milliliter. Droog de organische laag over magnesiumsulfaat en vacuümfilter in een ronde bodemkolf van 250 milliliter met behulp van een glazen gefritteerde Buchner trechter.Spoel de vaste stoffen op de frit met een klein deel van extra diethylether. Concentreer het filtraat onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper. Plaats de kolf met het resterende residu gedurende ten minste 10 minuten onder hoog vacuüm.Analyseer een monster van de ruwe residu door proton NMR met behulp van deuterated chloroform. Om de ruwe olie te zuiveren door middel van geautomatiseerde flash chromatografie droge belasting van het monster door het oplossen van de ruwe olie in een minimale hoeveelheid diethylether. Breng deze elutie vervolgens over naar een voorverpakte silicagelcartridge.Breng gedurende ongeveer vijf minuten een verminderde druk aan op de bodem van de laadkolom om het overtollige oplosmiddel te verwijderen. Elute het monster met behulp van een voorverpakte silica gel kolom met een gradiënt van ethylacetaat in hexaan, het verzamelen van de kolom effluent in reageerbuizen. Test fractie zuiverheid met behulp van TLC-analyse als voorheen.Combineer en spoel alle fracties met de gewenste kwarterneus in een geterde ronde bodemkolf. Concentreer de oplossing ten slotte onder verminderde druk op een roterende verdamper en verwijder de uiteindelijke vluchtige stoffen onder een hoog vacuüm gedurende ten minste 30 minuten. Verkrijg een laatste massa van de kolf en analyseer een monster van het gezuiverde product door proton NMR met behulp van gedepleated chloroform.De conjugaat toevoeging product, ethyl 4-butanoate werd geïsoleerd als een duidelijke kleurloze olie met behulp van deze efficiënte one-pot protocol. Analyse van proton en koolstof NMR spectra bevestigen de structuur en zuiverheid. Van specifieke noot in de proton spectrum analyse is de aanwezigheid van een twee-proton AB kwartet op een chemische verschuiving van 2,15 ppm, wat aangeeft dat de diastereopiopelijke C2 waterstof spin paar.Een drie-proton singlet bij een chemische verschuiving van 0,94 ppm vertegenwoordigt de Z1 quaternaire methyl groep. Een verzameling van cyclische keton toevoeging producten met bèta quaternary centra werden voorbereid in goede tot uitstekende opbrengsten met behulp van deze eenvoudige en efficiënte one-pot protocol. Alle reactieproducten werden geanalyseerd door proton en koolstof NMR, evenals hoge resolutie massaspectrometrie en gevonden om van hoge zuiverheid te zijn.Naast de integratie van ester, stikstof en haloidefunctionaliteit levert dit reactieprotocol producten met verschillende ringgroottes en hoge niveaus van stereoselectiviteit bij het gebruik van chirale alfa, bèta-onverzadigde ketonen. Uit deze voorbeelden blijkt dat de favoriete route de levering van het organische fragment naar het alkene gezicht tegenover niet-waterstofgroepen in de gamma- en deltapositie van de alfa-bèta onverzadigde keton inhoudt. Het is belangrijk om volledige zinkinbrengen van de organobromide te verifiëren als gevolg van de verminderde opbrengsten verkregen met verminderde equivalenten van monoorganozinc reagens.De reagentia en oplosmiddelen die in deze procedure worden gebruikt, zijn over het algemeen ontvlambaar en licht giftig. Reacties moeten worden uitgevoerd in rookkap met behulp van passende persoonlijke beschermingsmiddelen.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Microwave-assisted Intramolecular Dehydrogenative Diels-Alder Reactions for the Synthesis of Functionalized Naphthalenes/Solvatochromic Dyes

Microgolf-geassisteerde Intramoleculaire dehydrogenerende Diels-Alder reacties voor de synthese van gefunctionaliseerde naftalenen / Solvatochromic Kleurstoffen

Functionalized naphthalenes have applications in a variety of research fields ranging from the synthesis of natural or biologically active molecules to ...

Synthesis and Characterization of Functionalized Metal-organic Frameworks

Synthese en karakterisering van gefunctionaliseerde metaal-organische roosters

Metal-organic frameworks have attracted extraordinary amounts of research attention, as they are attractive candidates for numerous industrial and ...

Synthetic Methodology for Asymmetric Ferrocene Derived Bio-conjugate Systems via Solid Phase Resin-based Methodology

Synthetische Methodologie voor Asymmetric Ferroceen Afgeleid Bio-conjugaat Systems via Solid Phase Resin-gebaseerde Methodologie

Early detection is a key to successful treatment of most diseases, and is particularly imperative for the diagnosis and treatment of many types of cancer. ...

Facile and Efficient Preparation of Tri-component Fluorescent Glycopolymers via RAFT-controlled Polymerization

Facile en efficiënte voorbereiding van Tri-component Fluorescent Glycopolymers via-VLOT gecontroleerde polymerisatie

Synthetic glycopolymers are instrumental and versatile tools used in various biochemical and biomedical research fields. An example of a facile and ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

Eiwitsynthese Bioconjugaten<em&gt; via</em&gt; Cysteïne-maleïmide Chemistry

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

Synthese en analyse van de Spectrometrie van de massa van Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...

Synthesis of Substrate-Bound Au Nanowires Via an Active Surface Growth Mechanism

Synthese van substraat-gebonden Au Nanowires Via een mechanisme van het actieve oppervlak groei

Advancing synthetic capabilities is important for the development of nanoscience and nanotechnology. The synthesis of nanowires has always been a ...

Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides

Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides

Regioselectieve O- glycosylatie van nucleosiden via de tijdelijke 2', 3'-Diol bescherming door een koppeling Ester voor de synthese van Disaccharide nucleosiden

Disaccharide nucleosides, which consist of disaccharide and nucleobase moieties, have been known as a valuable group of natural products having ...

Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Synthese van Esters Via een groener Steglich verestering in acetonitril

The Steglich esterification is a widely-used reaction for the synthesis of esters from carboxylic acids and alcohols. While efficient and mild, the ...

Synthesis of Monodisperse Cylindrical Nanoparticles via Crystallization-driven Self-assembly of Biodegradable Block Copolymers

Synthese van monodispers cilindrische nanodeeltjes via kristallisatie-gedreven zelf-assemblage van biologisch afbreekbaar blok copolymeren

The production of monodisperse cylindrical micelles is a significant challenge in polymer chemistry. Most cylindrical constructs formed from diblock ...