Name: dynamic digital biomarkers of motor and cognitive function in parkinson's disease
Uploaded: 2019-07-24T15:00:00
Duration: 10 min 28 s
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这项研究部分资金来自罗格斯发现信息学研究所对JR,罗格斯大学技术先进基金EBT和合资企业,新泽西州州长研究和治疗自闭症理事会对EBT和迈克尔J福克斯基金会对RD。

此处描述的所有方法均已获得罗格斯大学机构审查委员会的批准。
1. 参与者和采集系统建立
<ol><li>获得参与者的知情同意。 注:参与者应被诊断为帕金森氏症,或不应诊断为任何神经紊乱,以作为健康控制参与者。健康参与者应与患者参与者的性别和年龄相匹配。所有参与者应具有连续行走 5 分钟的移动性。</li>
	<li>测量参与者的身体尺寸(身体高度、脚长、臂跨度、脚踝高度、臀部高度、臀部宽度、膝盖高度、肩宽、肩高;图 2A)稍后在运动捕捉系统中创建他/她的身体头像。 注:此信息用于运动捕捉系统,以准确记录参与者身体的位置数据。</li>
	<li>设置运动捕捉系统,包括 17 个无线运动跟踪传感器和运动跟踪软件。<ol>
<li>将传感器放置在以下身体部位:头部、胸骨、骨盆、右肩、右上臂、右上臂、右下臂、左肩、左上臂、左下臂、左手、右上腿、右上腿、右脚、左上腿、左下肢脚 (图 2B)用带带固定这些传感器,以便进行不显眼的移动。</li>
		<li>将所有传感器放置在正确位置后,校准参与者的位置以创建其头像。 注:有关校准方法的详细信息,请参阅 Roetenberg 等人9。</li>
	</ol>
</li>
	<li>设置 EEG 设备和 EEG 录制软件。<ol>
<li>将 31 个传感器放在头皮上,记录设备位于学员头部后部。将信道传感器放置在以下位置:P7、P4、Cz、Pz、P3、P8、O1、O2、T8、F8、C4、F4、Fp2、Fz、C3、F3、F3、Fp1、T7、F7、PO4、FC6、FC2、AF4、CP6、CP2、CP1、CP1、FC5、AF3、PO3(图2C)。</li>
		<li>通过将连接的传感器定位在参与者的左侧胃上(图 2C),将剩余的通道传感器 (Oz) 连接到接头以测量心脏信号。</li>
		<li>将两个参考通道传感器安装在参与者左耳后面,然后使用注射器将电极凝胶插入 EEG 盖上的传感器中(图2C)。</li>
		<li>完成后,开始流式传输录制软件上的电气活动几分钟,直到其稳定下来。 注:图2D显示了来自中枢神经系统(CNS)和自主神经系统(ANS)的脑电图信号的样本痕迹。</li>
	</ol>
</li>
	<li>设置麦克风以捕获参与者的声音。将麦克风放在参与者的前面,并将其连接到将运行实验室流层 (LSL) 的计算机(参见下面的 LSL)(图 2E)。</li>
</ol><img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig2.jpg"> 图 2:设置数字化传统临床试验,同时集成来自不显眼的无线可穿戴生物传感器的多个波形。(A) 为绘图任务设置:实际患者穿着不显眼的可穿戴传感器和头像,实时呈现从被收集的运动学。(B) 一组小型和轻型运动跟踪传感器(60 Hz)的传感器位置,从中运动数据在体间同步注册。(C) 脑电图及参考位置.(D) 从从 Oz 引线中提取的 31 条引线和心脏信号中抽取的 EEG 波形样本。(E) 在计数任务期间从参与者的声音中采样波形。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的较大版本。</a>
<ol start="6"><li>设置 LSL 系统以同步 EEG、运动和音频信号的流,以及鼠标单击时间戳(图3A)。<ol>
<li>打开实验室记录器应用程序。</li>
		<li>打开 LSL 应用程序用于鼠标和内部构建的 Xsens 同步应用程序,并通过选中"来自流的记录"部分中的"鼠标按钮"和"跟踪器运动学"复选框将它们链接到实验室记录器应用。 注: 鼠标应用将用于在实验期间对事件进行时间戳。</li>
		<li>通过选中"音频捕获",LSL-EEG,在"从流中的位置"部分,将EEG、运动和音频流链接到实验室录像机应用程序。 注:LSL 系统支持在研究实验中统一收集测量时间序列,处理时间同步,以及网络和实时访问,以及集中收集、查看和磁盘记录数据。在该协议的上下文中,LSL 系统同步从中枢神经系统、外周神经系统 (PNS) 和 ANS 流,因为人自然执行传统的临床任务。</li>
	</ol>
</li>
	<li>设置笔移动录制,包括数位板和运动分析软件 (图 3B)。<ol>
<li>将绘图片和 Tablet 笔放在参与者前面。</li>
		<li>将平板电脑连接到将记录移动分析软件的计算机。</li>
		<li>将白纸放在平板电脑上,用胶带固定。 注:请提前准备论文,以显示一个框,指示参与者将在哪里绘图。</li>
	</ol>
</li>
	<li>开始录制。<ol>
<li>在LSL、运动捕获软件和 EEG 录制软件中按记录。</li>
		<li>在每个任务的开始和结束时,通过按运动捕捉软件上的时间戳按钮,通过鼠标单击时间戳。 注: 这样,时间戳将记录在 LSL 流数据和运动捕获数据中。这将确保存在备份时间戳,以防其中一个时间戳功能在录制期间失败。</li>
	</ol>
</li>
</ol><img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig3.jpg"> 图 3:通过公共中央处理单元的实验室流层 (LSL) 系统实现信号数字化和同步。(A) LSL 系统同步允许通过鼠标单击共同注册运动 (PNS)、EEG (CNS)、ECG (ANS)、语音和时间戳。(B) 在从标准化认知测试绘制任务时,数字化的平板电脑和笔记录笔尖的运动学(位置)。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的较大版本。</a>
2. 实验程序
<ol><li>执行任务 1 = 本森复杂图副本(立即)10 (1 分钟)。<ol>
<li>指示学员复制纸张上的 Benson 图,并记住设计,因为稍后将要求学员再次从内存中绘制该图。 注:此测试旨在评估参与者的视觉构造和视觉记忆功能(图4A)。</li>
	</ol>
</li>
	<li>执行任务 2 和 3 = 跟踪测试 A 部分(3 分钟)。<ol>
<li>指示参与者在按升序编号的圆圈之间画一条线。 注: 本节中有两个任务,其中第一个(任务 2)是完成示例测试(由 8 个数字组成),下一个任务(任务 3)是完成实际测试(由 25 个数字组成)。此测试是陆军个人测试电池11的组成部分,并评估处理速度和执行功能,并取决于视觉运动和感知扫描技能 (图 4B)。</li>
	</ol>
</li>
	<li>执行任务 4 和 5 = 跟踪测试部分 B(5 分钟)。<ol>
<li>指示参与者在包含数字或字母的圆圈之间按升序绘制一条线,同时在数字和字母之间交替。例如,序列为:A 到 1;1 到 B;B 到 2;2 到 C。 注: 本节中有两个任务,其中第一个(任务 4)是完成样本测试(包括 4 个数字和 4 个字母),下一个(任务 5)是完成实际测试(由 13 个数字和 12 个字母组成)。跟踪制作测试部分 B 与跟踪制作测试部分 A 类似,但随着参与者从数字转移到字母集,需要更大的认知灵活性。(图4B)</li>
	</ol>
</li>
	<li>执行任务 6 = 时钟绘制(1 分钟)。<ol>
<li>指示参与者绘制数字 1 到 12 的模拟时钟,并将时间设置为 10 过去 11。 注:此测试是 MoCA12的一部分,并评估学员的视觉构造技能。(图4C)</li>
	</ol>
</li>
	<li>执行任务 7 = 本森复杂图副本(延迟)10 (1 分钟)。<ol>
<li>指示学员在一张空白纸上从记忆中绘制本森复杂图。 注:此测试评估学员的视觉构造和视觉记忆功能。(图4A)</li>
	</ol>
</li>
	<li>执行任务 8 和 9 = 数字跨度测试(向前和向后)13 (10 分钟)。<ol>
<li>指示参与者重复实验者大声读出的数字。</li>
		<li>对于任务 8(前进),指示参与者以相同的顺序重复数字,对于任务 9(向后),请以相反的顺序重复这些数字。对于两个测试,每个序列长度有两个试验,从前向 3 到 9 位数字不等,向后测试有 2 到 8 位。继续测试,直到两个长度相同的数字字符串失败。 注: 两个测试都测量短暂保存信息的能力,但后退测试(任务 9)也测量操作数字和反转序列的能力。因此,在本协议中,此任务测量与语音生物节输出相关的记忆和认知组件。</li>
	</ol>
</li>
</ol><img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig4.jpg"> 图4:走向临床信息的数字生物标志物和评分卡:传统临床试验的数字化,以实现临床标准和数字生物物理数据的集成。标准化认知测试的样本跟踪。(A) Benson 复杂图提供给参与者立即复制(中心),或在内存延迟 10 分钟之后(右)。(B) 跟踪 任务涉及按升序(顶部)由行连接的数字,以及涉及字母和数字交替的跟踪 B 任务(底部)。(C) 绘制一个时钟,并说明将时间设置为 10 到 11。对于所有样本轨迹,灰色线表示绘图任务期间笔提升的轨迹,蓝线表示实际的笔画。为了进行分析,我们检查了两种类型的轨迹。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的较大版本。</a>
<ol start="7"><li>执行任务 10、11 和 12 = 指点(10 分钟)。<ol>
<li>将目标放置在参与者的前面以指向和触摸。</li>
		<li>对于任务 10(控制),指示学员以自定进度的方式用主导手指向目标 40 次。</li>
		<li>对于任务 11(节拍器),指示参与者以自定进度的方式指向目标 40 次,同时在后台将节拍器节拍设置为 35 bpm,但不指示任何有关节拍器节拍。</li>
		<li>对于任务 12(节奏指向),指示参与者以节拍点设置为 35 bpm 的速度指向目标 40 次。 注: 指点任务允许通过故意(向前移动,从手静止到手到达目标)和自发(向后移动,从手接触目标到手回到其静止位置)段,从而分析生物物理信号时,参与者施加自愿控制(故意运动),当参与者施加很少的控制(自发运动)(图5A).通过引入节拍器节拍,并要求参与者对节拍节拍的指向步调,当参与者以自定进度的方式移动时,以及当参与者主动控制时,可以比较生物物理信号。运动速度到外部节拍。</li>
	</ol>
</li>
	<li>执行任务 13、14 和 15 = 步行(25 分钟)。<ol>
<li>指导参与者在三种不同的条件下自然行走5分钟。</li>
		<li>对于任务 13(控制),指示学员在房间里自然走动。</li>
		<li>对于任务 14(节拍器),指示参与者在房间内自然走动,同时将节拍器设置为在背景中跳动 12 bpm。</li>
		<li>对于任务15(节奏呼吸),指示参与者在房间里自然走动,同时他/她将呼吸速率调整到定于12bpm的节拍节拍。 注:通过引入节拍器节拍,当参与者使用整个身体以自定步的方式移动和呼吸,以及当参与者积极控制呼吸速度时,可以比较生物物理信号。在移动整个身体时自动发生 (图 5B)。</li>
	</ol>
</li>
</ol><img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig5.jpg"> 图5:三维(3D) 上半身自愿运动期间轨迹及其速度振幅时间序列输出。目标导向的指向行为,以探索意志控制使用运动障碍协会 -统一帕金森病评级表 (MDS-UPDRS) 的动能震颤任务的版本。(A) 参与者和头像在坐姿上身执行上身,目标定向指点任务(顶部);前进(目标)和向后(到静止位置)移动(左下)的3D位置轨迹;和相应的线性速度曲线,显示速度振幅 (m/s) 和峰值间间隔时序 (ms) 的波动时间序列,从线性速度矢量流(右下角)派生。(B) 行走任务的参与者和头像(上);不同身体部位(左下)和相应速度轮廓(右下角)的 3D 位置轨迹。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig5large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的较大版本。</a>
<ol start="9"><li>执行任务 16 和 17 = 面部视频(10 分钟)。<ol>
<li>指示学员舒适地坐,并在学员面前设置摄像机。</li>
		<li>对于任务 16(控制),指示学员凝视一个没有任何刺激的空间 5 分钟。</li>
		<li>对于任务 17(微笑),指示参与者观看有趣的视频 5 分钟。 注:设置大约需要 30 分钟,整个协议大约需要 60 分钟,PWP 需要 10 分钟。</li>
	</ol>
</li>
</ol>

<ol>
	<li>Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O'Brien, T. C., Yamamoto, K. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Precision+medicine:+Beyond+the+inflection+point.">Precision medicine: Beyond the inflection point.</a> Science Translational Medicine. 7 (300), 300ps317 (2015).</li><li>Torres, E. B., Whyatt, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Autism: The Movement Sensing Perspective. , (2018).</li><li>Torres, E. 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B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Peripheral+Network+Connectivity+Analyses+for+the+Real-Time+Tracking+of+Coupled+Bodies+in+Motion.">Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion.</a> Sensors (Basel). 18 (9), 3117 (2018).</li><li>Torres, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+rates+of+change+of+the+stochastic+trajectories+of+acceleration+variability+are+a+good+predictor+of+normal+aging+and+of+the+stage+of+Parkinson's+disease.">The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease.</a> Frontiers in Integrative Neuroscience. 7 (50), (2013).</li></ol>

作者没有什么可透露的。

这项工作引入了一种新的协议,使传统的临床试验与来自神经系统在进行此类测试时从生物物理信号输出的数字数据集成在一起。我们介绍 SPIBA 和 MMS 作为统一平台来组合不同类型的数据,例如来自铅笔和纸张观察方法的离散分数以及来自生物物理传感器的连续数字数据。这些方法使用PWP和年龄和性别匹配对照组进行说明,并辅之以额外的年轻对照作为理想的健康参考进行比较。我们表明,传统的临床试验(例如,那些可能是 MoCA 和 MDS-UPDRS 的一部分)可用于对队列进行排名,并自动从组分数的固有变异性中提取数据,这些信息在数字中分层领域根据临床定义的严重程度水平。这种水平与临床MDS-UPDRS水平和认知/记忆测试性能良好。然后,在另一个实施层,我们检查从中枢神经系统、PNS和ANS层利用的神经系统的生物节律,从而描述不同层次的自主和控制。我们提供样本数据和随机签名,从这些数据派生,通过光学临床标准检查。在这样的方法下,我们可以区分病人与健康的对照;并通过数字生物节律,在PWP内,根据临床确定的严重程度水平进行区分。
通过以这种方式使生物物理数字数据与临床标准保持一致,我们提供一套可解释的标准,可以更动态地跟踪结果中的个性化变化。我们采用这些新结果测量动态数字生物标志物,因为它们基于数字数据,但它们根据成熟和经过验证的临床标准提供可解释的结果。它们来自神经系统过程的时间序列,它们捕捉了这些过程的动态性质。特别是,我们能够同时使用电机和非电机标准。因此,我们可以开始量化PD的非运动方面,现在已知在运动症状恶化之前,这些症状已经定义了迄今为止的紊乱。例如,面部分析,如这里介绍的,可以用来检查在REM睡眠期间的自发面部微手势,以建立一系列可以预测运动活动恶化的清单。同样,我们可以使用这些方法检查日常活动中的疼痛程度,并评估它们与REM睡眠时间活动的潜在相关性。这一点很重要,因为REM睡眠和疼痛调节都已知在运动问题之前,后来定义PD 5,6,7严重程度。利用我们数字化的各种传统临床任务,其他非运动活动嵌入在临床任务用于探索认知和记忆能力的特点,和这些活动的索引映射到运动症状。这些方法适用于帕金森病的基础研究和临床实践。它们也可以扩展到神经系统的其他疾病。
除了面部运动输出外,在REM睡眠期间,我们可以在自我感应或运动性再生的框架下,在自然社交情况下检查面部手势,以测量患者大脑最有可能获得的反馈水平。在这里,尽管与三叉面区域 V1、V2、V3 相对应的面部区域中的微手势存在非常细微的差异,但有可能在代表性参与者中精确定位,面部的哪个区域最大地移动了在中性状态和自然微笑状态之间转换时,随机签名。这表明,使用SPIBA和彩信,我们将能够评估PD的其他非运动(感觉)方面与运动触觉通道的感官输入困难有关。这些已经发现在PD有问题,即使在紊乱的早期阶段24。因为感觉和电机是齐头并进的,这些信息可以帮助我们预测在这种疾病1,7的进展后期浮现出更明显的运动问题。我们认为,这些运动通道沿着面部的三叉体区域也可以帮助我们分离不同类型的疼痛调节,包括那些与睡眠改变5,6相关。
目前的方法提供了一种新的方法来检查从中央、外围和自主神经系统同时获得的生物物理信号,在不同的条件下需要不同的认知技能和不同的自主性,神经运动控制。使用 SPIBA 框架,在标准化彩信数据上应用随机分析和配对网络分析,也可以客观地描述认知活动的特征。本实验中使用的15项任务需要不同类型的认知技能(例如,视觉构造技能、视觉记忆、感知扫描技能)和不同程度的认知控制(例如,故意加快指向速度)速度,按照指示调整呼吸速率)。因此,在执行任务期间显示的生物物理信号的CNS-PNS-ANS信息传输的防病性和连接模式可用于描述不同级别的认知载荷及其对电机输出的影响。
在强调我们新的分析方法和协议的优点的同时,我们还指出了在采用同步数据收集记录平台时应考虑的注意事项和实际限制。这是因为在此设置中,有多个记录软件类型在一台计算机上流式传输以进行同步,要求计算机的计算能力很高,否则可能会导致数据丢失、计算机冻结和/或过量噪声。在当前设计中,两个流式处理软件(EEG 和运动捕获)和 LSL 在一台计算机上运行。因此,我们必须注意处理过载和可能的计算机冻结。这是我们使用 EEG 通道之一提取 ECG 信号的原因之一。具有更高内存容量和更快处理器的计算机可能能够处理单独的 ECG 软件,同时与脑电图和运动学传感器网格一起流式传输。这些问题在本质上是实用的,并且独立于我们提供的分析方法 (SPIBA) 和标准数据类型 (MMS)。然而,我们认为,在设计来自多个流的数据共同注册的协议之前,提醒最终用户需要评估计算能力非常重要。
我们指出的另一个警告是,协议中说明的 15 个任务是可用于开发动态数字生物标志物的子集。为了本文的目的,由于空间限制,我们仅限于几个任务,并选择了涉及不同级别的控制和身体运动的任务,实际上我们可以添加本文中未包括的其他任务。我们的目标是派生一小部分需要较少时间和精力的任务。事实上,在我们的实验室中,指向任务(任务 10-12)是一组任务,我们发现它们是描述生物节的随机特征的有效方法,这些特征因自愿控制和神经疾病(包括 PD)的不同水平而异24,30.
本研究所示的代表性结果是使用 SPIBA 方法从生物传感器波形和摄像机运动字幕派生的 MMS 数据集的一小部分。为了说明目的,我们检查了MMS的振幅,并侧重于从人COM派生的线性速度振幅的波动。COM 是来自我们共同注册的所有 17 个车身传感器网格的摘要信号。但是,我们可以将分析扩展到其他旋转参数,以及生成时间序列波动参数的其他动力学变量(例如,与面数据一样)。此外,由于空间限制,我们只说明了基于其头皮振幅信息的EEG数据分析,但我们也可以将这些分析应用于从源空间31派生的数据。对于所有数据模式,我们还可以检查峰值(而不是峰值振幅)之间的时间,这也生成时间序列。其他时间序列的参数可以从这样的波形派生,其MMS可以用来确定从网络构建32,33,34的内聚性和连接性。此外,这些分析也可以扩展到频域34。除了相互信息网络分析外,我们还可以专注于网络的其他拓扑特征,以区分 PWP 和控制,并分层 PWP。为了本文的目的,我们专注于这些分析作为工具的有用性,但通过这种类型的特征化,我们将获得知识,为这些分析工具提供的数字数据提供临床知识。
本研究中描述的当前方法有助于介绍 SPIBA 和 MMS 应用于临床和数字数据集成的许多可能方法。我们提供这种统一的平台、标准化的数据类型和实验协议,希望最终为临床标准的数字数据提供信息,同时将数字数据的精确性添加到传统的铅笔和纸面方法中。这种改进将 1) 能够更准确地跟踪症状变化,以回应治疗, 2) 增强对自然 PD 进展随时间变化的理解, 3) 促进 PD 症状呈现的分层(这可能决定独特的临床每个子组的建议)。因此,我们希望将这些方法应用于PD的进一步研究,同时也在临床应用中也看到有用性。使用手机等商业级设备,可以获取生物物理数据来执行本文中阐述的分析。目前,在更大规模地收集此类数字数据方面,如罗切斯特大学(https://parkinsonmpower.org)和卡格尔的mPower应用研究。事实上,使用这些开放访问数据存储库,我们能够从手机获得的加速度计数据中分层 PD 和正常老化个体,并自动对此处提供的临床试验中嵌入的活动进行分类35.
作为下一步,我们的目标是从更广泛的 PWP 总体及其匹配的对照参与者中收集更多数据,并在不同时间点记录这些数据,以便能够使用我们的方法执行横截面和纵向分析。我们预计,这些收集到的数字数据将比他们各部分的总和,真正实现神经学和精神病学中精密医学的原理。

精密医学 (图1) 已成为开发个性化靶向治疗的强大平台.在癌症研究领域,这一模型非常成功,其宗旨必将在不远的将来彻底改变医学领域。PM 结合了多层知识,从患者的自我报告到基因组学。跨所有这些层整合信息可进行个性化评估,从而能够解释数据,并提出更精确的治疗建议,以考虑患者生活的各个方面。
有几个挑战,当试图适应PM平台的神经精神病学和神经系统的神经紊乱2,3,这些挑战最近被表达4。其中包括获得的数据的差异,即从观察指导的临床铅笔和纸方法的离散分数,以及从神经系统输出(例如,使用生物传感器)实际获取的连续生物物理数据。来自临床分数的数据倾向于假设一个大小适合的所有静态模型,该模型强制执行单个(理论)概率分布函数 (PDF)。这种先验的假设是在没有适当的经验验证的情况下强加给数据的,因为规范性数据最初没有获得和特征化。因此,没有适当的相似性-基于公制的标准来描述人类神经系统的神经典型性肌理状态,因为健康人的年龄和用于投射这些参数变化的概率空间会以一定速度变化。如果没有规范的数据和适当的相似性指标,就不可能测量与典型状态的偏离,因为它们在人的生活中动态变化。也不可能预测即将到来的变化的感官后果。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig1.jpg"> 图1:精密医学平台:填补行为与基因组学之间的空白,实现个性化医学中针对神经系统神经和神经精神障碍的治疗发展。用于开发个性化靶向治疗的精密医学平台可以翻译为诊断和治疗神经系统的神经和神经精神病。然而,在知识网络中,行为分析层需要范式转变,将生物物理数据中新出现的数字结果与更传统的临床标准相结合。未来的一个挑战是为这种集成提供统计上可靠的方法和新的直观可视化工具,同时鼓励临床医生、患者和护理人员使用数字结果测量。这一数字已由Hawgood等人修改,并经美国科学促进协会批准。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的较大版本。</a>
当前的"大平均"方法在噪声时平滑,即个人在数据中的随机波动,即随着人的自然年龄、紊乱和人的神经系统而表现出的信号变异性接受和回应治疗。缺乏规范性数据(即评估健康人群的大横截面和纵向部分)使我们无法理解健康衰老的神经典型动态。因此,当病理学开始在个体中系统化地显现时,知道如何更普遍地预测特定病理学的后果就成为一项挑战。预测方法对于设计再生疗法和/或神经保护疗法至关重要,可减缓退行性过程。帕金森病是病理学的一个很好的例子,在这种疾病的表现形式之前,许多其他可测量的症状。我们今天知道,可见的运动障碍之前,不太明显的感官问题,如减少嗅觉功能5,6,言语模式的变化,快速眼动(REM)睡眠7,和其他非运动与肠道神经系统功能相关的症状8。当紊乱显现时,系统中已经出现了高多巴胺能耗竭;然而,非运动症状可以预测一些可见的运动损伤,目前主要评估紊乱。
有必要改变现有的分析模型,并考虑正确描述神经系统所有层面的经验数据的重要性,从而体现生物节律运动,并能以时间序列的形式动态利用与众多传感器共同注册。更一般意义上的运动数据不应局限于运动和它们所播的紊乱。来自神经系统所有生物节律的数字数据(包括非运动波形)提供了预测潜力,我们可能需要帮助预防或减缓快速神经退化。然而,当我们扩充数据类型时,我们应该避免参数线性模型用于统计推理和解释的固有假设,因为目前用于分析此类数据。评估这些线性模型是否足够于我们研究的神经系统病理学中受随机变化和动态变化的影响,这一点至关重要。当前假设分析管道循环中的注意事项存在于正在利用的两种数据类型中:离散临床分数和连续数字生物物理波形的数据类型。虽然它们仍然断开连接,但设计新的框架非常重要,这些框架能够正确集成两种类型的数据,使数字结果与临床标准保持一致,从而方便患者使用新兴数字技术,护理人员和临床医生。
为了克服其中一些挑战,我们最近调整了图1中的PM平台,为神经和神经精神病3提供精确的象周。为此,我们设计了一种收集、分析和解释行为数据的新方法,并结合传统的临床评分测试,确定认知和运动现象之间的复杂关系。更确切地说,我们已经数字化了铅笔和纸的方法。仅从这些方法获得的数据就太粗糙了,无法捕获从肉眼逃脱的重要信息。但是,结合生物物理传感器的数字数据,它们为将新兴的数字技术与临床标准联系起来提供了新的途径,以鼓励临床医生在不久的将来采用这些技术。
在这里,我们介绍数字数据在临床评估中的使用。也就是说,当人执行临床任务时,例如,在蒙特利尔认知评估 (MoCA) 测试中绘制时钟时,神经系统输出的生物节律在不同的功能层中共同注册。其中包括脑电图 (EEG)、心电图 (ECG 或 EKG)、来自身体的语音模式和运动学,以及人用于在数字化平板电脑上绘制时钟的手持笔的运动输出。我们还在人画时从面部收集视频数据,以执行情绪分析预测情绪状态。然后,通过新的统计平台对这些数据进行分析,以便进行个性化行为分析 (SPIBA),并根据此类测试的临床标准进行解释。更具体地说,离散分数用于对患者群进行中值排列,并以这种方式根据该临床标准对组进行分层。然后,我们可以检查由此确定的组的连续生物物理数据,以寻找数字驱动的随机标准,将一个患者子集与另一个子集从根本上区分开来,跨越多个参数维度。此外,通过研究连续的生物物理数据本身,根据每个人在队列内的内在波动和失明的临床标准,我们可以搜索在队列内的自我新兴集群,并比较这些聚类映射到临床标准所揭示的亚型的这些子类型。
这种方法提供了一种新方法,用于识别生物物理数字数据中丰富的参数,从而最有效地捕获各子类型之间的差异,并将这些差异作为潜在的良好候选者来分层帕金森氏症患者盲人的疾病(PWP),即从一般人群中随机抽取。此方法的相关性是双重的。我们可以真正个性化治疗,同时正确整合来自生物传感器和临床标准的不同数据类型;即以时间序列形式连续的数字生物物理数据,以及传统测试中的离散临床分数。
虽然这是一种适用于神经系统所有疾病的一般方法,但我们在 PWP 范围内构建工作框架,并提供新方法,对在性能中共同注册的连续数字数据进行统计推断考虑离散临床评分系统的临床试验。因此,该工作使数字结果的临床解释在临床环境中使用。最后,我们提供建议,开始设计新的方法来可视化此类个人结果,以嵌入到新的应用程序中,以便患者、护理人员和临床人员在家庭和临床环境中轻松使用。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Enobio 32</td>
			<td>NE Neuroelectrics</td>
			<td>NE006WF</td>
			<td>wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inking Pen</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>KP1302</td>
			<td>tablet pen</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Intuos Pro</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>PTH451</td>
			<td>pen tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lab Stream Layer System</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a</td>
			<td>open source software to synchronize different devices</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microphone</td>
			<td>Zaffiro</td>
			<td>B07BDFP6XC</td>
			<td>computer microphone</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MovAlyzeR</td>
			<td>Neuroscript</td>
			<td>Version 6.1.0.0.</td>
			<td>pen movement caption software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MTw Awinda wireless motion tracker</td>
			<td>Xsens</td>
			<td>MTw Awinda</td>
			<td>motion capture system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MVN Analyze</td>
			<td>Xsens</td>
			<td>Version 2019</td>
			<td>motion-tracking software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NIC 2.0</td>
			<td>NE Neuroelectrics</td>
			<td>NE001SW2</td>
			<td>Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OpenPose</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a</td>
			<td>open source machine learning software to extract facial information</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

dynamic digital biomarkers of motor and cognitive function in parkinson's disease

由于帕金森病 (PD) 是一种异质性疾病,个性化药物是优化护理的真正需要。以目前的形式,纸和铅笔症状的标准分数——传统上用来跟踪疾病进展的测量值过于粗糙(离散),无法捕捉在面对巨大症状时所考虑的临床现象的粒度多样性。因此,传感器、可穿戴设备和移动设备越来越多地纳入 PD 研究和常规护理中。这些数字测量虽然更精确,但产生的数据比传统测量措施的标准化和可解释性较差,因此,这两类数据基本上仍然孤立无误。这两个问题都为该领域最精确的评估工具的广泛临床应用带来障碍。此协议解决了这两个问题。使用传统任务测量认知和运动控制,我们测试参与者,同时使用可穿戴设备不显眼地共同注册生物物理信号。然后,我们将传统纸笔方法的分数与持续注册的数字数据集成在一起。我们提供新的标准化数据类型和统一统计平台,能够动态跟踪不同条件下人随机签名的变化,从而探测神经运动控制的不同功能水平,范围从自愿自主。该协议和标准化统计框架在PD中提供与经验证的临床规模相对应的物理和认知功能的动态数字生物标志物,同时显著提高其精度。

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Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

帕金森病中运动与认知功能的动态数字生物标志物

该协议提供了一个数字化的部分传统临床任务,通常用于测量认知和运动控制帕金森病。临床任务被数字化,而生物物理节律从神经系统的不同功能水平共同注册,从自愿的,自发的,自动到自主的。

As Parkinson&#8217;s disease (PD) is a heterogeneous disorder, personalized medicine is truly required to optimize care. In their current form, standard ...

该协议可以帮助我们分层的异质帕金森病的认知和运动严重程度。使用可穿戴传感器，我们可以数字化医生常用的临床任务。通过共同注册神经系统不同功能级别的活动，我们识别认知、运动和情感的具有高度信息性的参数，以生成帕金森病的动态数字生物标志物。这项工作提供了一个统一的框架，以个性化的方式描述和跟踪神经紊乱的特征，以及接受给定治疗或治疗的整个队列的演变。这项技术提供了一个统一的统计平台，以动态跟踪自生成生物活动从分子到细胞到行为的统计变异性特征的变化。流式处理多个软件需要大量的计算机内存，因此我们建议使用具有高计算能力的计算机，否则系统在录制时可能会崩溃。我们使用多个设备来记录大脑、身体和心脏，在自然运动中，所有设备串联在一起，因此动态媒体（如视频）将最好地说明这一点。在我的实验室演示程序将是研究生JihyeRyu和约瑟夫维罗。在获得参与者的知情同意后，测量参与者的身体尺寸，以允许在运动捕捉系统中创建其身体头像。接下来，设置运动捕捉系统，包括十七个无线运动跟踪传感器和运动跟踪软件。如所示，将传感器放在所有车身部件上，并用带带固定传感器，以便不受阻碍地移动。放置所有传感器后，校准参与者的位置以创建头像。要设置 EEG 设备和记录软件，请将 31 个通道传感器定位在头皮上，然后将记录设备放在头部背面。将最后一个通道传感器连接到连接器以测量心脏信号，并将传感器定位在参与者胃的左侧。然后，连接到参与者左耳后面的参考通道传感器，并使用注射器将电极凝胶插入 EEG 盖上的传感器。若要在评估期间捕获参与者的声音，请将麦克风放在学员前面，并将麦克风连接到将运行实验室流层的计算机。接下来，要设置实验室流层系统以同步 EEG、运动、音频和鼠标单击时间戳的流，打开实验室记录器应用，打开并链接实验室流层应用，用于鼠标和音频捕获赢应用，然后打开内部构建的 xsense 同步应用。在实验室记录器应用的流部分记录中，按 Update'获取流项目的完整列表，并选中 AudioCaptureWin'EEG'Mouses'位置'和跟踪器运动学的框，以链接音频、EEG、鼠标单击和通过实验室流层系统的运动。设置用于捕获笔移动的录制，包括数位板和运动分析软件，并将绘图板和 Tablet 笔放在参与者前面。将平板电脑连接到将记录运动分析软件的计算机，并将一张白纸录制到平板电脑上。然后，按实验室流层、运动捕获软件和 EEG 录制软件中的记录。在每个任务的开始和结束，单击运动捕获软件上的时间戳按钮以对任务进行时间戳。在单击时间戳按钮作为备份时，不要忘记记下实际时间，因此，当您稍后查看数据时，可以从时间戳中识别任务。对于立即的 Benson 复杂图形副本，请指示学员复制纸张上的 Benson 图形，并记住设计，因为稍后将要求他们再次从内存中绘制设计。对于跟踪测试的 A 部分，指示参与者在按升序编号的圆之间绘制一条线。要执行跟踪测试的 B 部分，请指示在包含数字或字母的圆之间按升序绘制一条线，同时在数字和字母之间交替。对于时钟绘制任务，指示学员绘制一个数字为 1 到 12 的模拟时钟，并设置时间为十点十一过去十一。要执行延迟的本森复杂图形副本，请指示学员在一张空白纸上从记忆中绘制本森复杂图形。要执行前向数字风扇测试，请指示学员重复实验者按相同顺序大声读出的数字。对于后数风扇测试，指示学员重复实验者按相反顺序大声读出的数字。对于指点任务，将目标放在参与者前面以指向和触摸，并指示参与者以自定进度的方式用主导手指向目标四十次。对于节拍式指向任务，指示参与者以自定进度的方式指向目标 40 次，同时设置节拍节拍，以每分钟 35 次的速度在后台进行节拍，但不要指示任何有关节拍节拍的节拍。对于有节奏的指点任务，指示参与者按照每分钟 35 次节拍的节拍速度指向目标 40 次。要执行步行任务，首先指示学员在房间里自然行走五分钟。接下来，指示参与者在房间里自然行走，同时设置节拍节拍，以每分钟在背景中节拍十二次。然后，指示参与者在房间里自然行走，同时将呼吸速率调整到每分钟十二次的节拍器节拍。对于面部视频，首先，指示学员舒适地坐着，并在学员面前设置摄像头。对于控制评估，指示参与者凝视一个空间，没有任何刺激五分钟。对于微笑评估，指示学员观看有趣的视频五分钟。在每一个绘图任务中，本代表性研究中的患者除对控外分层，根据运动障碍协会统一帕金森病评分表中排名分数，区分其运动变异性个体随机特征。执行指向空间目标的任务，以评估不同级别的自愿控制，此图说明了随着障碍参与者严重程度的增加，质量轨迹中心的退化。使用此检测方法，可以区分帕金森病患者的每个亚型，并跟踪患者随机特征的变化，从基线到节拍器相关的指向任务的自发和未指示和故意和指示的病例。在自动行走评估中，可获得对症患者和帕金森病患者的质量轨迹中心，作为运动障碍协会统一帕金森病评分评分的中等等级。然后可以对行走任务进行随机分析，从而区分患者和对症患者，以及不同严重程度的患者。开放式姿势软件可用于确定给定任务期间最活跃的面部区域，以及通过确定任务期间跨情绪的区域过渡来探测情感内容。通过使用信息理论测量和网络连接分析，集成了 EEG、磁力计运动和 EKG 的数字生物物理信号，通过检查网络密度，可以区分患者和控制，以及不同严重程度的患者。利用大脑的数字化数据，我们可以应用各种分析，包括交叉关联和交叉一致性来描述不同生物信号模式之间的交互性。我们的实验室已经扩展了这些方法来描述其他神经和行为障碍，如疼痛，并研究体现认知，所有这些解决不同的问题。

Research

JoVE Journal

Behavior

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科研

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