Name: dynamic digital biomarkers of motor and cognitive function in parkinson's disease
Uploaded: 2019-07-24T15:00:00
Duration: 10 min 28 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease at JoVE.com

Esta investigación es financiada en parte por el Rutgers Discovery Informatics Institute to JR, el Rutgers University TechAdvance Funds to EBT y JV, el New Jersey Governor's Council for the Research and Treatments of Autism to EBT y la Michael J Fox Foundation to RD.

Todos los métodos descritos aquí han sido aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad rutgers.
1. Participantes y sistema de adquisición establecido
<ol><li>Obtener el consentimiento informado de los participantes. NOTA: Los participantes deben ser diagnosticados con el trastorno de Parkinson, o no deben ser diagnosticados con ningún trastorno neurológico para servir como participantes de control saludables. Los participantes sanos deben ser de género y edad emparejados con los participantes del paciente. Todos los participantes deben tener la movilidad para caminar continuamente durante 5 minutos.</li>
	<li>Mida la dimensión del cuerpo del participante (altura del cuerpo, longitud del pie, amplitud del brazo, altura del tobillo, altura de la cadera, anchura de la cadera, altura de la rodilla, ancho del hombro, altura del hombro; Figura 2A) para crear más tarde su avatar corporal en el sistema de captura de movimiento. NOTA: Esta información se utiliza en el sistema de captura de movimiento para registrar con precisión los datos posicionales del cuerpo del participante.</li>
	<li>Configure el sistema de captura de movimiento, incluidos los 17 sensores inalámbricos de seguimiento de movimiento y el software de seguimiento de movimiento.<ol>
<li>Coloque sensores en las siguientes partes del cuerpo: cabeza, esternón, pelvis, hombro derecho, brazo derecho, brazo derecho, mano derecha, hombro izquierdo, brazo superior izquierdo, brazo izquierdo, mano izquierda, pierna superior derecha, pierna derecha, pie derecho, pierna superior izquierda, pierna inferior izquierda, pierna izquierda, izquierda pie(Figura 2B). Asegure estos sensores con correas para permitir un movimiento discreto.</li>
		<li>Una vez que todos los sensores se colocan en lugares adecuados, calibra la posición del participante para crear su avatar. NOTA: Los detalles sobre el método de calibración se pueden encontrar en Roetenberg et al.9.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Configure el dispositivo EEG y el software de grabación EEG.<ol>
<li>Coloque 31 sensores en el cuero cabelludo y el dispositivo de grabación en la parte posterior de la cabeza del participante. Coloque los sensores de canal en las siguientes ubicaciones: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (Figura 2C).</li>
		<li>Conecte el sensor de canal restante (Oz) a un conector para medir la señal cardíaca, colocando ese sensor conectado en el estómago del lado izquierdo del participante (Figura2C).</li>
		<li>Coloque dos sensores de canal de referencia detrás del oído izquierdo del participante y, a continuación, inserte gel de electrodo en los sensores de la tapa del EEG utilizando una jeringa (Figura2C).</li>
		<li>Una vez completado, comience a transmitir las actividades eléctricas en el software de grabación durante unos minutos hasta que se estabilice. NOTA: La Figura 2D muestra los rastros de muestra de las señales EEG aprovechadas del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso autónomo (ANS).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Configure el micrófono para capturar la voz del participante. Coloque el micrófono delante del participante y conéctelo al equipo donde se estará ejecutando la capa de flujo de laboratorio (LSL) (consulte LSL a continuación) (Figura2E).</li>
</ol><img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig2.jpg"> Figura 2: Establézalo para digitalizar las pruebas clínicas tradicionales, al tiempo que integra múltiples formas de onda de biosensores portátiles inalámbricos discretos. (A) Configurar para las tareas de dibujo: paciente real que lleva sensores portátiles discretos y avatar prestado en tiempo real de la cinemática que se está recogiendo. (B) Ubicaciones del sensor de un conjunto de sensores de seguimiento de movimiento pequeños y ligeros (60 Hz), desde los cuales los datos de movimiento se registran conjuntamente de forma sincrónica en todo el cuerpo. (C) Mapa EEG y ubicación de referencia. (D) Muestra formas de onda EEG de los 31 cables y la señal cardíaca extraída del cable Oz. (E) Ejemplo de forma de onda de la voz del participante durante una tarea de conteo. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<ol start="6"><li>Configure el sistema LSL para sincronizar las secuencias de señales de eEG, movimiento y audio, junto con las marcas de tiempo del clic del ratón (figura3A).<ol>
<li>Abra la aplicación Lab Recorder.</li>
		<li>Abra Aplicaciones LSL para mouse y Xsens construido internamente sincronizando la aplicación y vincúlelos a la aplicación Lab Recorder marcando las casillas Mouse Buttons y Tracker Kinematics en la sección Record from Streams. NOTA: La aplicación Mouse se utilizará para hacer una marca de tiempo de los eventos durante el experimento.</li>
		<li>Vincule secuencias de eEG, movimiento y audio a la aplicación Lab Recorder marcando las casillas AudioCaptureWin, LSL-EEG, Position en la sección Grabar desde secuencias. NOTA: El sistema LSL permite una colección unificada de series temporales de medición en experimentos de investigación que gestiona la sincronización de tiempo, junto con las redes y el acceso en tiempo real, y la recopilación centralizada, la visualización y la grabación de discos de los datos. En el contexto de este protocolo, el sistema LSL se transmite sincrónicamente desde el SNC, el sistema nervioso periférico (PNS) y el ANS, ya que la persona realiza naturalmente tareas clínicas tradicionales.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Configurar la grabación para el movimiento de la pluma, incluyendo la tableta de lápiz y el software de análisis de movimiento (Figura3B).<ol>
<li>Coloque la tableta de dibujo y la pluma de la tableta delante del participante.</li>
		<li>Conecte la tableta al ordenador desde el que grabará el software de análisis de movimiento.</li>
		<li>Coloque un papel blanco en la tableta y fíjelo con una cinta adhesiva. NOTA: Prepare con antelación los papeles para mostrar un cuadro para indicar el espacio donde el participante estaría dibujando.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Empieza a grabar.<ol>
<li>Pulse la grabación en LSL, el software de captura de movimiento y el software de grabación EEG.</li>
		<li>Al principio y al final de cada tarea, marca de tiempo con clics del ratón pulsando el botón de marca de tiempo en el software de captura de movimiento. NOTA: De esta manera, las marcas de tiempo se registrarán tanto en los datos de flujo LSL como en los datos de captura de movimiento. Esto garantizará que haya una marca de tiempo de copia de seguridad, en caso de que se produzca un error en una de las funciones de marca de tiempo durante la grabación.</li>
	</ol>
</li>
</ol><img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig3.jpg"> Figura 3: Digitalización y sincronización de señales a través del sistema Lab Stream Layer (LSL) de una unidad de procesamiento central común. (A) El sistema LSL permite sincrónicamente el registro automático de movimiento (PNS), EEG (CNS), ECG (ANS), marca de voz y hora a través de clics del ratón. (B) Cinemática digitalizada de la tableta y la pluma (posición) de la punta de la pluma, durante las tareas de dibujo a partir de pruebas cognitivas estandarizadas. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig3large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
2. Procedimiento experimental
<ol><li>Realizar tarea 1 — Copia de figura compleja de Benson (inmediata)10 (1 min).<ol>
<li>Indique al participante que copie la figura de Benson en el papel y que recuerde el diseño porque se le pedirá al participante que lo extraiga de nuevo de la memoria más adelante. NOTA: Esta prueba está diseñada para evaluar la función de memoria visual y visuo-construcción del participante (Figura4A).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar las tareas 2 y 3 — Trail Making Test Part A (3 min).<ol>
<li>Indique al participante que dibuje una línea entre círculos numerados en orden ascendente. NOTA: Hay dos tareas en esta sección, donde la primera (tarea 2) es completar una prueba de muestra (que consta de 8 números), y la siguiente (tarea 3) es completar la prueba real (que consta de 25 números). Esta prueba fue un componente de la batería de prueba individual del ejército11,y evalúa la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva y depende de las habilidades de visuomotor y escaneo perceptivo (Figura4B).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar las tareas 4 y 5 — Trail Making Test Part B (5 min).<ol>
<li>Indique al participante que dibuje una línea entre círculos que contengan números o letras, en orden ascendente, mientras alterna entre números y letras. Por ejemplo, la secuencia sería: A a 1; 1 a B; B a 2; 2 a C. NOTA: Hay dos tareas en esta sección, donde la primera (tarea 4) es completar una prueba de muestra (que consta de 4 números y 4 letras), y la siguiente (tarea 5) es completar la prueba real (que consta de 13 números y 12 letras). Trail Making Test Part B es similar a Trail Making Test Part A, pero requiere más flexibilidad cognitiva a medida que el participante cambia de número a conjunto de letras. (Figura 4B).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar tarea 6 — Dibujo del reloj (1 min).<ol>
<li>Indique al participante que dibuje un reloj analógico con los números del 1 al 12 y establezca la hora en 10 pasado1. NOTA: Esta prueba es parte del MoCA12 y evalúa las habilidades visuo-construcciones del participante. (Figura 4C).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar tarea 7 — Copia de figura compleja de Benson (retrasada)10 (1 min).<ol>
<li>Indique al participante que extraiga la figura compleja de Benson de la memoria en una hoja de papel en blanco. NOTA: Esta prueba evalúa la función de memoria visual y visuo-construcción del participante. (Figura 4A).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar tareas 8 y 9 — Prueba de intervalo de números (adelante y atrás)13 (10 min).<ol>
<li>Indique al participante que repita los números que el experimentador lee en voz alta.</li>
		<li>Para la tarea 8 (adelante), indique al participante que repita los números en el mismo orden, y para la tarea 9 (hacia atrás), que los repita en el orden inverso. Para ambas pruebas, hay dos pruebas por longitud de secuencia que van de 3 a 9 dígitos para el avance, y de 2 a 8 dígitos para la prueba hacia atrás. Continúe probando hasta que se produce un error en dos cadenas numéricas con la misma longitud. NOTA: Ambas pruebas miden la capacidad de contener brevemente la información, pero la prueba hacia atrás (tarea 9) también mide la capacidad de manipular los números e invertir la secuencia. Como tal, en el contexto del protocolo actual, esta tarea mide una memoria y un componente cognitivo en relación con la salida de biorritmos de voz.</li>
	</ol>
</li>
</ol><img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig4.jpg"> Figura 4: Hacia biomarcadores digitales clínicamente informados y tarjetas de puntuación: Digitalización de pruebas clínicas tradicionales para permitir la integración de criterios clínicos y datos biofísicos digitales. Muestra los rastros de las pruebas cognitivas estandarizadas. (A) Figura compleja de Benson proporcionada al participante para reproducirinmediatamente (centro), o después de un retraso de 10 minutos de la memoria (derecha). (B) Trail Una tarea que implica que los números se conecten por una línea en orden ascendente (arriba) y la tarea Trail B que implique alternar entre letras y números (abajo). (C) Dibujar un reloj con instrucciones para ajustar la hora a 10 pasadas las 11. Para todos los trazos de muestra, las líneas grises representan la trayectoria de los levantamientos de plumillas durante la tarea de dibujo y las líneas azules representan los dibujos de plumilla reales. Para el análisis, examinamos ambos tipos de trayectorias. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig4large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<ol start="7"><li>Realizar las tareas 10, 11 y 12 — Señalar (10 min).<ol>
<li>Coloque un objetivo delante del participante para que apunte y toque.</li>
		<li>Para la tarea 10 (control), instruya al participante que apunte al objetivo 40 veces a una manera autodidásta con la mano dominante.</li>
		<li>Para la tarea 11 (metrónomo), instruya al participante para que apunte al objetivo 40 veces de una manera autodidácseta, mientras que establece el ritmo del metrónomo en 35 bpm en el fondo, pero no instruya nada sobre el ritmo del metrónomo.</li>
		<li>Para la tarea 12 (apuntar con ritmo), instruya al participante que apunte al objetivo 40 veces al ritmo que sigue al ritmo del metrónomo establecido en 35 bpm. NOTA: La tarea de apuntar permite separar el movimiento del participante por deliberado (movimiento hacia adelante, desde el momento en que la mano está apoyada hasta que la mano alcanza el objetivo) y espontánea (movimiento hacia atrás, desde el momento en que la mano está tocando el objetivo hasta que la mano está mano vuelve a su posición de reposo), analizando así las señales biofísicas cuando el participante está ejerciendo un control voluntario (movimiento deliberado), y cuando el participante está ejerciendo poco control (movimiento espontáneo) (Figura5A ). Al introducir los ritmos del metrónomo y exigir al participante que apunte hacia el ritmo del metrónomo, se puede comparar las señales biofísicas cuando el participante se mueve de manera autodidácita, y cuando el participante está controlando activamente el ritmo de movimiento a un ritmo externo.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar las tareas 13, 14 y 15 — Caminar (25 min).<ol>
<li>Indique al participante que camine naturalmente durante 5 minutos bajo tres condiciones diferentes.</li>
		<li>Para la tarea 13 (control), instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la sala.</li>
		<li>Para la tarea 14 (metrónomo), instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación mientras establece el metrónomo a batir en el fondo para 12 bpm.</li>
		<li>Para la tarea 15 (respiración acelerada), instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación mientras camina la frecuencia respiratoria al ritmo del metrónomo establecido en 12 bpm. NOTA: Al introducir el ritmo del metrónomo, se puede hacer comparación de las señales biofísicas mientras el participante está utilizando todo el cuerpo para moverse y respirar a su propio ritmo, y cuando el participante está controlando activamente el ritmo respiratorio (que por lo general se produce automáticamente) mientras se mueve todo el cuerpo (Figura5B).</li>
	</ol>
</li>
</ol><img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig5.jpg"> Figura 5: Tridimensional (3D) y su salida de series temporales de amplitud de velocidad durante losmovimientos voluntarios de la parte superior del cuerpo. Comportamiento señalador dirigido a objetivos para sondear el control volitivo usando una versión de la tarea de temblor cinético de la Sociedad de Trastorno del Movimiento – Escala unificada de clasificación de la enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS). (A) Participante y avatar en posición sentada realizando la parte superior del cuerpo, tarea de señalar dirigida a objetivos (arriba); Trayectorias posicionales 3D de movimiento hacia adelante (al objetivo) y hacia atrás (a la posición de reposo) (abajo a la izquierda); y los perfiles de velocidad lineal correspondientes que muestran la serie temporal de fluctuaciones en la amplitud de velocidad (m/s) y los tiempos de intervalo entre picos (ms), derivados del flujo vectorial de velocidad lineal (abajo a la derecha). (B) Participante y avatar en la tarea de caminar (arriba); Trayectorias 3D-posicionales de diferentes partes del cuerpo (abajo a la izquierda) y los perfiles de velocidad correspondientes (abajo a la derecha). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig5large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<ol start="9"><li>Realizar tareas 16 y 17 — Face Video (10 min).<ol>
<li>Indique al participante que se sente cómodamente y configure una cámara delante del participante.</li>
		<li>Para la tarea 16 (control), instruya al participante a mirar un espacio sin estímulos durante 5 minutos.</li>
		<li>Para la tarea 17 (sonrisa), instruya al participante a ver un video divertido durante 5 minutos. NOTA: La configuración tarda aproximadamente 30 minutos, y todo el protocolo tarda aproximadamente 60 minutos y 10 minutos adicionales para PWP.</li>
	</ol>
</li>
</ol>

<ol>
	<li>Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O'Brien, T. C., Yamamoto, K. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Precision+medicine:+Beyond+the+inflection+point.">Precision medicine: Beyond the inflection point.</a> Science Translational Medicine. 7 (300), 300ps317 (2015).</li><li>Torres, E. B., Whyatt, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Autism: The Movement Sensing Perspective. , (2018).</li><li>Torres, E. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Toward+Precision+Psychiatry:+Statistical+Platform+for+the+Personalized+Characterization+of+Natural+Behaviors.">Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors.</a> Frontiers in Neurology. 7, 8 (2016).</li><li>Espay, A. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Technology+in+Parkinson's+disease:+Challenges+and+opportunities.">Technology in Parkinson's disease: Challenges and opportunities.</a> Movement Disorders. 31 (9), 1272-1282 (2016).</li><li>Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Olfactory+testing+combined+with+dopamine+transporter+imaging+as+a+method+to+detect+prodromal+Parkinson's+disease.">Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson's disease.</a> Journal of Neurology, Neurosurgery &amp; Psychiatry. 81 (4), 396-399 (2010).</li><li>Ponsen, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Idiopathic+hyposmia+as+a+preclinical+sign+of+Parkinson's+disease.">Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease.</a> Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56 (2), 173-181 (2004).</li><li>Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Classification+of+periodic+activities+using+the+Wasserstein+distance.">Classification of periodic activities using the Wasserstein distance.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59 (6), 1610-1619 (2012).</li><li>Derkinderen, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Parkinson+disease:+the+enteric+nervous+system+spills+its+guts.">Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts.</a> Neurology. 77 (19), 1761-1767 (2011).</li><li>Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Xsens+MVN:+Full+6DOF+human+motion+tracking+using+miniature+inertial+sensors.">Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors.</a> Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).</li><li>Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Distinct+neuroanatomical+substrates+and+cognitive+mechanisms+of+figure+copy+performance+in+Alzheimer's+disease+and+behavioral+variant+frontotemporal+dementia.">Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer's disease and behavioral variant frontotemporal dementia.</a> Neuropsychologia. 49 (1), 43-48 (2011).</li><li>Army, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Army+individual+test+battery.">Army individual test battery.</a> Manual of Directions and Scoring. , (1944).</li><li>Nasreddine, Z. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Montreal+Cognitive+Assessment,+MoCA:+a+brief+screening+tool+for+mild+cognitive+impairment.">The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment.</a> Journal of the American Geriatrics Society. 53 (4), 695-699 (2005).</li><li>Beekly, D. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+National+Alzheimer's+Coordinating+Center+(NACC)+database:+the+uniform+data+set.">The National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set.</a> Alzheimer Disease &amp; Associated Disorders. 21 (3), 249-258 (2007).</li><li>Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. , (2018).</li><li>Ryu, J., Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO'17. , 1-8 (2017).</li><li>Torres, E. B., Donnellan, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Autism: The movement perspective. , (2015).</li><li>Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Statistical+Platform+for+Individualized+Behavioral+Analyses+Using+Biophysical+Micro-Movement+Spikes.">Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes.</a> Sensors (Basel). 18 (4), (2018).</li><li>Torres, E. B., Denisova, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Motor+noise+is+rich+signal+in+autism+research+and+pharmacological+treatments.">Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments.</a> Scientific Reports. 6, (2016).</li><li>Shannon, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+mathematical+theory+of+communication.">A mathematical theory of communication.</a> Bell System Technical Journal. 27, 379-423 (1948).</li><li>Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Implications+of+information+theory+for+computational+modeling+of+schizophrenia.">Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia.</a> Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).</li><li>Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mutual+information+analysis+of+the+EEG+in+patients+with+Alzheimer's+disease.">Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer's disease.</a> Clinical Neurophysiology. 112 (5), 827-835 (2001).</li><li>Torres, E. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Autism:+the+micro-movement+perspective.">Autism: the micro-movement perspective.</a> Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32 (2013).</li><li>Von Holst, E., Mittelstaedt, H., Dodwell, P. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. , 41-72 (1950).</li><li>Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Motor+output+variability,+deafferentation,+and+putative+deficits+in+kinesthetic+reafference+in+Parkinson's+disease.">Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson's disease.</a> Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823 (2014).</li><li>Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Spatial-orientation+priming+impedes+rather+than+facilitates+the+spontaneous+control+of+hand-retraction+speeds+in+patients+with+Parkinson's+disease.">Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson's disease.</a> PLoS One. 8 (7), e66757 (2013).</li><li>Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+rates+of+change+of+the+stochastic+trajectories+of+acceleration+variability+are+a+good+predictor+of+normal+aging+and+of+the+stage+of+Parkinson's+disease.">The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease.</a> Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50 (2013).</li><li>Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impaired+endogenously+evoked+automated+reaching+in+Parkinson's+disease.">Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson's disease.</a> Journal of Neuroscience. 31 (49), 17848-17863 (2011).</li><li>Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Schizophrenia:+The+micro-movements+perspective.">Schizophrenia: The micro-movements perspective.</a> Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).</li><li>Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Atypical+signatures+of+motor+variability+found+in+an+individual+with+ASD.">Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD.</a> Neurocase. 19 (2), 150-165 (2013).</li><li>Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Signatures+of+movement+variability+anticipate+hand+speed+according+to+levels+of+intent.">Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent.</a> Behavioral Brain Functions. 9, 10 (2013).</li><li>Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+comparison+between+scalp-and+source-reconstructed+EEG+networks.">A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks.</a> Scientific Reports. 8 (1), 12269 (2018).</li><li>Sporns, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Networks of the Brain. , (2010).</li><li>Rubinov, M., Sporns, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Complex+network+measures+of+brain+connectivity:+uses+and+interpretations.">Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations.</a> Neuroimage. 52 (3), 1059-1069 (2010).</li><li>Kalampratsidou, V., Torres, E. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Peripheral+Network+Connectivity+Analyses+for+the+Real-Time+Tracking+of+Coupled+Bodies+in+Motion.">Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion.</a> Sensors (Basel). 18 (9), 3117 (2018).</li><li>Torres, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+rates+of+change+of+the+stochastic+trajectories+of+acceleration+variability+are+a+good+predictor+of+normal+aging+and+of+the+stage+of+Parkinson's+disease.">The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease.</a> Frontiers in Integrative Neuroscience. 7 (50), (2013).</li></ol>

Los autores no tienen nada que revelar.

Este trabajo introduce un nuevo protocolo que permite la integración de pruebas clínicas tradicionales con datos digitales a partir de señales biofísicas de salida por los sistemas nerviosos a medida que la persona realiza dichas pruebas. Introducimos el uso de SPIBA y el MMS como una plataforma unificadora para combinar tipos dispares de datos, como puntuaciones discretas de métodos de observación de lápiz y papel y datos digitales continuos de sensores biofísicos. Los métodos se ilustran utilizando una cohorte de Controles PWP y con coincidencia de edad y sexo, con un control joven adicional como la referencia saludable ideal para la comparación. Demostramos que las pruebas clínicas tradicionales (por ejemplo, las que pueden formar parte del MoCA y el MDS-UPDRS) se pueden utilizar para medianar la clasificación de la cohorte y extraer automáticamente, de la variabilidad inherente de las puntuaciones del grupo, información que según los niveles de gravedad clínicamente definidos. Tales niveles se alinean bien con los niveles de MDS-UPDRS clínicos y el rendimiento de la prueba cognitiva/memoria. En otra capa de implementación, entonces, examinamos los biorritmos de los sistemas nerviosos aprovechados a partir del SNC, el PNS y las capas de ANS, caracterizando así diferentes niveles de autonomía y control. Proporcionamos datos de muestra y firmas estocásticas derivadas de dichos datos, examinados a través de la óptica de los criterios clínicos. Bajo este enfoque, podemos diferenciar a los pacientes de los controles saludables; y a través de biorritmos digitales, diferenciar dentro del PWP, en sus niveles de gravedad clínicamente definidos.
Al alinear los datos digitales biofísicos con los criterios clínicos de esta manera, proporcionamos un conjunto interpretable de criterios que pueden realizar un seguimiento más dinámico de los cambios individualizados en los resultados. Acuñamos estos nuevos resultados y los biomarcadores digitales dinámicos, porque se basan en datos digitales, pero proporcionan resultados interpretables de acuerdo con criterios clínicos bien establecidos y validados. Se derivan de la serie temporal de procesos del sistema nervioso, y capturan la naturaleza dinámica de tales. En particular, podemos utilizar criterios motores y no motores. Como tal, podemos comenzar a cuantificar aspectos no motores de la DP que ahora se sabe que preceden al deterioro de los síntomas motores que convencionalmente han definido el trastorno hasta ahora. Por ejemplo, análisis faciales como los presentados aquí podrían utilizarse para examinar microgestos faciales espontáneos durante el sueño REM para construir un repertorio de aquellos que podrían pronosticar el deterioro de las actividades motoras. Del mismo modo, podríamos utilizar estos métodos para examinar los niveles de dolor durante las actividades diarias y evaluar sus posibles correlaciones con las actividades durante el tiempo de sueño REM. Esto es importante, porque tanto el sueño REM como la desregulación del dolor son conocidos por preceder a las cuestiones motoras que más adelante definen el nivel de gravedad de PD5,6,7. Utilizando nuestra digitalización de las diversas tareas clínicas tradicionales, otras actividades no motoras incorporadas en las tareas clínicas utilizadas para sondear capacidades cognitivas y de memoria se caracterizaron aquí, y los índices de tales actividades mapeadas a los síntomas motores. Estos métodos son susceptibles de conectar la investigación básica y las prácticas clínicas en la enfermedad de Parkinson. También pueden extenderse a otros trastornos del sistema nervioso.
Además de la salida motora de la cara, durante el sueño REM, podemos examinar los gestos faciales durante situaciones sociales naturales dentro del marco de auto-detección o reaferencia kinestésica para medir los niveles de retroalimentación reafferent que el cerebro del paciente más probable obtiene. Aquí, a pesar de las diferencias muy sutiles en los microgestos a través de las áreas faciales correspondientes a las regiones aferentes trigéminos V1, V2, V3, fue posible identificar en el participante representativo, qué región de la cara cambió al máximo la firmas estocásticas al realizar la transición entre estados neutros y naturalmente sonrientes. Esto sugiere que utilizando el SPIBA y el MMS, podremos evaluar otros aspectos no motorizados (sensoriales) de PD relacionados con dificultades con la entrada sensorial de canales kinestésicos-táctiles. Estos se han encontrado para ser problemáticos en PD, incluso durante las primeras etapas del trastorno24. Debido a que sensorial y motor van de la mano, esta información podría ayudarnos a pronosticar problemas motores más obvios que agrandan más adelante en la progresión de este trastorno1,7. Pretendemos que estos canales cinestésicos a lo largo de las zonas trigéminos de la cara también pueden ayudarnos a disociar diferentes tipos de desregulación del dolor, incluidos los relacionados con las alteraciones del sueño5,6.
Los métodos actuales proporcionan una nueva forma de examinar las señales biofísicas obtenidas de los sistemas nerviosos central, periférico y autónomo en tándem, en diferentes condiciones que requieren diferentes habilidades cognitivas y diferentes niveles de autonomía y control neuromotor. Utilizando el marco SPIBA, donde los análisis estocásticos y los análisis de red en pares se aplican en los datos MMS estandarizados, también es posible caracterizar objetivamente las actividades cognitivas. Las quince tareas que se utilizaron en este experimento requieren diferentes tipos de habilidades cognitivas (por ejemplo, habilidades visuo-construcciones, memoria visual, habilidades de escaneo perceptivo) y diferentes niveles de control cognitivo (por ejemplo, ritmo deliberadamente el puntero velocidad, el ritmo de la frecuencia respiratoria según las instrucciones). Por esta razón, los patrones de estocasticidad y conectividad de la transmisión de información CNS-PNS-ANS de las señales biofísicas exhibidas durante estas tareas, se pueden utilizar para caracterizar diferentes niveles de cargas cognitivas y su impacto en la salida motora.
Si bien subrayamos las ventajas de nuestros nuevos métodos y protocolos analíticos, también señalamos advertencias y limitaciones prácticas que deben tenerse en cuenta al adoptar nuestra plataforma de registro para la recopilación sincrónica de datos. Esto se debe a que en esta configuración, hay varios tipos de software de grabación que se transmiten en un solo equipo con fines de sincronización, lo que requiere que la potencia computacional del equipo sea alta, o de lo contrario uno podría incurrir en pérdida de datos, congelación del equipo y / o exceso Ruido. En el diseño actual, dos software de streaming (EEG y captura de movimiento) y LSL se ejecutaron en un solo equipo. Como tal, teníamos que ser conscientes de la sobrecarga de procesamiento y la posible congelación del equipo. Esta fue una de las razones por las que utilizamos uno de los canales EEG para extraer las señales ecectos. Las computadoras con mayor capacidad de memoria y procesadores más rápidos pueden manejar un software ECG separado que transmite simultáneamente con el EEG y la cuadrícula de sensores de cinemática. Estas cuestiones son prácticas en la naturaleza e independientes de los métodos analíticos (SPIBA) y los tipos de datos estándar (MMS) que ofrecemos. Sin embargo, creemos que es importante alertar al usuario final de la necesidad de evaluar la potencia computacional antes de diseñar el protocolo para el registro de datos desde varias secuencias.
Otra advertencia que señalamos es que, las 15 tareas ilustradas en el protocolo son un subconjunto de lo que se puede utilizar para desarrollar biomarcadores digitales dinámicos. Para el propósito de este documento, nos limitamos a unas pocas tareas debido a la restricción de espacio, y elegimos las que implicaban diferentes niveles de control y movimiento corporal, y de hecho podemos agregar otras tareas no incluidas en este documento. Nuestro objetivo es derivar un subconjunto más pequeño de tareas que requieran menos tiempo y esfuerzo. De hecho, desde nuestro laboratorio, las tareas señaladoras (tareas 10-12) son un conjunto de tareas que encontramos como una manera eficaz y eficiente de caracterizar las firmas estocásticas de los biorritmos variadas por los diferentes niveles de control voluntario y trastornos neurológicos, incluyendo PD 24 , 30.
Los resultados representativos mostrados en este estudio son un pequeño subconjunto de lo que se puede hacer con los conjuntos de datos MMS derivados de formas de onda de biosensores y la leyenda de movimiento de las cámaras, utilizando métodos SPIBA. Para fines ilustrativos, examinamos el MMS en amplitud y nos centramos en las fluctuaciones en la amplitud de velocidad lineal derivada de la COM de la persona. El COM es una señal de resumen de la cuadrícula de los 17 sensores corporales que hemos registrado. Sin embargo, podríamos extender los análisis a otros parámetros de rotación, y a otras variables cinéticas (por ejemplo, fuerzas y presión) que generan series temporales de parámetros fluctuantes (por ejemplo, como hicimos con los datos de la cara.) Además, debido a la restricción de espacio, solo ilustramos el análisis de los datos de EEG basados en su información de amplitud del cuero cabelludo, pero también podemos aplicar estos análisis a los datos derivados del espacio fuente31. Para todos los modos de datos, también podríamos examinar la estocasticidad de los tiempos entre picos (en lugar de amplitud máxima), que también generan series temporales. Otras series temporales de parámetros se pueden derivar de tales formas de onda, y su MMS se puede utilizar para determinar la cohesividad y la conectividad de la red que se construyó32,33,34. Además, estos análisis también pueden extenderse al dominio de frecuencia34. Además del análisis mutuo de la red de información, podríamos habernos centrado en otras características topológicas de la red para diferenciar el PWP y los controles y estratificar el PWP. A los efectos de este documento, nos centramos en la utilidad de estos análisis como herramienta, pero a través de este tipo de caracterización, obtendremos conocimientos para proporcionar interpretaciones clínicamente informadas de los datos digitales que proporcionan estas herramientas analíticas.
Los métodos actuales descritos en este estudio sirven para introducir algunas de las muchas formas posibles en que SPIBA y el MMS se pueden aplicar a la integración de datos clínicos y digitales. Ofrecemos esta plataforma unificadora, tipo de datos estandarizado y protocolo experimental con la esperanza de informar finalmente los datos digitales de los criterios clínicos, y también añadir más precisión de los datos digitales a los métodos tradicionales de lápiz y papel. Dicha mejora 1) permitirá un seguimiento más preciso del cambio de síntomas en respuesta al tratamiento, 2) mejorar la comprensión de la progresión natural de la DP a lo largo del tiempo, y 3) facilitar la estratificación de la presentación de síntomas de DP (que puede dictar recomendaciones para cada subgrupo). Como tal, esperamos aplicar estos métodos para seguir investigando en PD, pero también vemos utilidad en la aplicación clínica. Utilizando dispositivos de grado comercial como teléfonos móviles, se pueden obtener datos biofísicos para realizar los análisis que ilustramos en este documento. Actualmente, hay esfuerzos en la recopilación de estos datos digitales a mayor escala, como el estudio de la aplicación mPower de la Universidad de Rochester (https://parkinsonmpower.org) y Kaggle. De hecho, utilizando estos repositorios de datos de acceso abierto, pudimos estratificar la DP y las personas con envejecimiento normal a partir de los datos del acelerómetro obtenidos de los teléfonos móviles, y clasificar automáticamente las actividades que se integran en las pruebas clínicas presentadas aquí 35.
Como siguiente paso, nuestro objetivo es recopilar más datos de una gama más amplia de población de PWP y sus participantes de control coincidentes y registrarlos en diferentes momentos para poder realizar tanto un análisis transversal como longitudinal utilizando nuestros métodos. Anticipamos que estos datos digitales recopilados ofrecerían mucho más que la suma de sus partes, y realmente nos damos cuenta de los principios de la medicina de precisión en neurología y psiquiatría.

La medicina deprecisión (PM) (Figura 1) ha surgido como una potente plataforma para desarrollar tratamientos personalizados dirigidos. En el campo de la investigación del cáncer, este modelo ha sido muy exitoso y sus principios están destinados a revolucionar el campo médico en un futuro próximo1. PM combina múltiples capas de conocimiento, que van desde los autoinformes de los pacientes hasta la genómica. La integración de la información en todas estas capas da como resultado una evaluación personalizada que permite la interpretación de los datos y recomendaciones de tratamiento más precisas destinadas a considerar todos los aspectos de la vida de la persona.
Hay varios desafíos al tratar de adaptar la plataforma PM alos trastornos neuropsiquiátricos y neurológicos de los sistemas nerviosos 2,3,y estos desafíos se han expresado recientemente4. Entre ellos se encuentran la disparidad en los datos que se adquieren, a saber, las puntuaciones discretas de los métodos clínicos de lápiz y papel guiadas por la observación, y los datos biofísicos continuos adquiridos físicamente de la salida de los sistemas nerviosos (por ejemplo, el uso de biosensores). Los datos de las puntuaciones clínicas tienden a asumir un modelo único que se ajusta a todos los modelos estáticos que aplica una única función de distribución de probabilidad (PDF) (teórica). Esta suposición a priori se impone a los datos sin una validación empírica adecuada, porque los datos normativos no se han adquirido ni se han caracterizado en primer lugar. Como tal, no hay criterios basados en métricas de similitud que describan los estados maturacionales neurotípicos del sistema nervioso humano, a medida que la persona sana envejece y los espacios de probabilidad utilizados para lanzar estas variaciones de parámetros cambian a algún ritmo. Sin datos normativos y métricas de similitud adecuadas, no es posible medir las salidas de los estados típicos, ya que cambian dinámicamente a lo largo de la vida de la persona. Tampoco es posible predecir las consecuencias sensoriales de los próximos cambios.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig1.jpg"> Figura 1: Plataforma de medicina de precisión: Llenar la brecha entre los comportamientos y la genómica para permitir el desarrollo del tratamiento específico en medicina personalizada, traducido a trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos de los sistemas nerviosos. La plataforma de medicina de precisión para el desarrollo de tratamientos personalizados dirigidos puede traducirse para diagnosticar y tratar trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos del sistema nervioso. Sin embargo, en la red de conocimiento, la capa de análisis de comportamiento necesita un cambio de paradigma para integrar nuevos resultados digitales emergentes a partir de datos biofísicos con criterios clínicos más tradicionales. Un desafío por delante es proporcionar métodos estadísticamente sólidos y nuevas herramientas de visualización intuitivas para dicha integración, al tiempo que se fomenta el uso de medidas de resultados digitales por parte de médicos, pacientes y cuidadores. Esta figura ha sido modificada de Hawgood et al.1 con permiso de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig1large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
El enfoqueactual de "gran promedio" suaviza como ruido las fluctuaciones estocásticas en los datos, es decir, la variabilidad de la señal que se manifiesta a medida que la persona envejece naturalmente, a medida que avanza el trastorno, y como los sistemas nerviosos de la persona recibir y responder a los tratamientos. La falta de datos normativos (es decir, la evaluación de grandes partes transversales y longitudinales de la población sana) nos impide comprender la dinámica neurotípica del envejecimiento saludable. Como tal, se convierte en un reto saber anticipar más generalmente las consecuencias de una patología dada, ya que esa patología comienza a manifestarse sistémicamente en el individuo. Los enfoques predictivos son críticos para diseñar terapias regenerativas y/o terapias neuroprotectoras que ralentizan el proceso degenerativo. La enfermedad de Parkinson es un buen ejemplo de patologías por las que las manifestaciones del trastorno están precedidas por muchos otros síntomas medibles. Hoy sabemos que los trastornos motores visibles fueron precedidos por problemas sensoriales menos visibles como la disminución de la función olfativa5,6, cambios en los patrones del habla, movimiento ocular rápido (REM) sueño7, y otros no motor síntomas relacionados con el funcionamiento de los sistemas nerviosos entéricos8. En el momento en que el trastorno se manifiesta, ya hay un alto agotamiento dopaminérgico en el sistema; sin embargo, los síntomas no motores podrían haber pronosticado algunas de las deficiencias motoras visibles, por las cuales el trastorno se evalúa actualmente principalmente.
Es necesario cambiar los modelos analíticos actuales y considerar la importancia de caracterizar adecuadamente los datos empíricos en todos los niveles de los sistemas nerviosos, por lo que los movimientos biorítmicos se manifiestan y pueden aprovecharse dinámicamente en forma de series temporales registrado sin multitud de sensores. Los datos de movimiento en su sentido más general no deben limitarse a los movimientos y los trastornos que emiten. Los datos digitales de todos los biorritmos de los sistemas nerviosos (incluidas las formas de onda no de movimiento) ofrecen el potencial de predicción que tal vez necesitemos para ayudar a prevenir o ralentizar la neurodegeneración rápida. Sin embargo, a medida que aumentamos nuestro repertorio de tipos de datos, debemos evitar la suposición inherente de modelos lineales paramétricos para la inferencia e interpretación estadística actualmente en uso para analizar dichos datos. Será fundamental evaluar la adecuación de estos modelos lineales para los tipos de problemas altamente no lineales que estudiamos en patologías de sistemas nerviosos sujetas a cambios estocásticos y cambios dinámicos. Las advertencias en los bucles actuales de la canalización de análisis de suposición están presentes en ambos tipos de datos que se están aprovechando: los de las puntuaciones clínicas discretas y los de las formas de onda biofísicas digitales continuas. Si bien permanecen desconectados, será importante diseñar nuevos marcos que permitan la integración adecuada de ambos tipos de datos de manera que se alineen los resultados digitales con los criterios clínicos para facilitar el uso de las tecnologías digitales emergentes por parte de los pacientes, cuidadores y médicos.
Para superar algunos de estos desafíos, recientemente hemos adaptado la plataforma PM en la Figura 1 para proporcionar fenotipado de precisión para condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas3. Para ello, hemos diseñado una nueva forma de recopilar, analizar e interpretar datos de comportamiento en conjunto con las pruebas de puntuación clínicas tradicionales que determinan relaciones complejas entre fenómenos cognitivos y motores. Más precisamente, hemos digitalizado los métodos de lápiz y papel. Los datos de estos métodos por sí solos son demasiado gruesos para capturar información importante que escapa a simple vista. Pero su uso en combinación con los datos digitales de los sensores biofísicos ofrece una nueva vía para conectar nuevas tecnologías digitales emergentes con criterios clínicos susceptibles de animar a los médicos a adoptarlas en un futuro próximo.
Aquí, introducimos el uso de datos digitales en el contexto de las evaluaciones clínicas. A saber, a medida que la persona realiza la tarea clínica, por ejemplo, dibujando un reloj en la prueba de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), los biorritmos que emiten los sistemas nerviosos se registran co-registrados a través de diferentes capas funcionales. Estos incluyen electroencefalografía (EEG), electrocardiografía (ECG o EKG), patrones de voz y cinemática del cuerpo, y la salida cinemática de la pluma de mano que la persona utiliza para dibujar el reloj en una tableta digitalizada. También recopilamos datos de vídeo de la cara a medida que la persona dibuja, para realizar análisis de sentimiento predictivo de estados emocionales. Estos datos se analizan a través de la óptica de una nueva plataforma estadística para el análisis de comportamiento individualizado (SPIBA) e interpretan de acuerdo con los criterios clínicos subyacentes a tales pruebas. Más específicamente, las puntuaciones discretas se utilizan para mediana-clasificar la cohorte de pacientes y de esta manera, estratificar el grupo en base a ese criterio clínico. A continuación, podemos examinar los datos biofísicos continuos de los grupos así identificados, en busca de criterios estocásticos impulsados digitalmente que separan fundamentalmente un subconjunto de pacientes de otro, a través de más de una dimensión paramétrica. Además, examinando los datos biofísicos continuos por derecho propio, de acuerdo con las fluctuaciones inherentes de cada persona dentro de la cohorte y cegado de los criterios clínicos, podemos buscar grupos autoemergentes dentro de la cohorte, y comparar la hasta qué punto estos grupos se asignan a aquellos que los subtipos informados por los criterios clínicos revelaron.
Este enfoque ofrece una nueva forma de identificar parámetros dentro de la riqueza de datos digitales biofísicos, que capturan de la manera más efectiva las diferencias entre subtipos y hacen que esas diferencias como candidatos potencialmente buenos para estratificar a los pacientes con Parkinson (PWP) en ciegos, es decir, a través de un sorteo aleatorio de la población general. La relevancia de este método es doble. Realmente podemos personalizar los tratamientos, al tiempo que integramos adecuadamente tipos de datos dispares a partir de biosensores y criterios clínicos; es decir, datos biofísicos digitales continuos en forma de series temporales, y puntuaciones clínicas discretas de las pruebas tradicionales.
Aunque se trata de un enfoque general, aplicable a todos los trastornos del sistema nervioso, enmarcamos el trabajo en el contexto de la PWP y ofrecemos nuevas formas de hacer inferencias estadísticas sobre los datos digitales continuos co-registrados durante la realización de pruebas clínicas teniendo en cuenta el sistema de puntuación clínica discreta. Como tal, el trabajo permite la interpretación clínica de los resultados digitales susceptibles de ser utilizado en entornos clínicos. Por último, proporcionamos recomendaciones para comenzar a diseñar nuevas formas de visualizar estos resultados individuales para integrarlos en nuevas aplicaciones para facilitar su uso en el hogar y los entornos clínicos tanto por parte de los pacientes, los cuidadores y el personal clínico.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Enobio 32</td>
			<td>NE Neuroelectrics</td>
			<td>NE006WF</td>
			<td>wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inking Pen</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>KP1302</td>
			<td>tablet pen</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Intuos Pro</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>PTH451</td>
			<td>pen tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lab Stream Layer System</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a</td>
			<td>open source software to synchronize different devices</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microphone</td>
			<td>Zaffiro</td>
			<td>B07BDFP6XC</td>
			<td>computer microphone</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MovAlyzeR</td>
			<td>Neuroscript</td>
			<td>Version 6.1.0.0.</td>
			<td>pen movement caption software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MTw Awinda wireless motion tracker</td>
			<td>Xsens</td>
			<td>MTw Awinda</td>
			<td>motion capture system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MVN Analyze</td>
			<td>Xsens</td>
			<td>Version 2019</td>
			<td>motion-tracking software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NIC 2.0</td>
			<td>NE Neuroelectrics</td>
			<td>NE001SW2</td>
			<td>Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OpenPose</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a</td>
			<td>open source machine learning software to extract facial information</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

dynamic digital biomarkers of motor and cognitive function in parkinson's disease

Como la enfermedad de Parkinson (PD) es un trastorno heterogéneo, la medicina personalizada es realmente necesaria para optimizar la atención. En su forma actual, las puntuaciones estándar de las medidas de papel y síntomas de lápiz utilizadas tradicionalmente para rastrear la progresión de la enfermedad son demasiado gruesas (discretas) para capturar la granularidad de los fenómenos clínicos considerados, frente a tremendos síntomas Diversidad. Por esta razón, los sensores, dispositivos portátiles y dispositivos móviles se incorporan cada vez más a la investigación de DP y a la atención rutinaria. Estas medidas digitales, aunque más precisas, producen datos menos estandarizados e interpretables que las medidas tradicionales y, en consecuencia, los dos tipos de datos siguen en gran medida en silo. Ambas cuestiones plantean obstáculos a la amplia aplicación clínica de las herramientas de evaluación más precisas del campo. Este protocolo aborda ambos problemas. Utilizando tareas tradicionales para medir la cognición y el control motor, probamos al participante, mientras co-registramos señales biofísicas discretamente usando wearables. A continuación, integramos las puntuaciones de los métodos tradicionales de papel y lápiz con los datos digitales que registramos continuamente. Ofrecemos un nuevo tipo de datos estandarizado y una plataforma estadística unificadora que permite el seguimiento dinámico del cambio en las firmas estocásticas de la persona bajo diferentes condiciones que sondean diferentes niveles funcionales de control neuromotor, que van desde de forma voluntaria a autonómica. El protocolo y el marco estadístico estandarizado ofrecen biomarcadores digitales dinámicos de la función física y cognitiva en PD que corresponden a escalas clínicas validadas, al tiempo que mejoran significativamente su precisión.

Watch this Scientific Journal Video about Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease at JoVE.com

Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

Biomarcadores Digitales Dinámicos de la Función Motora y Cognitiva en la Enfermedad de Parkinson

Este protocolo ofrece una digitalización de porciones de las tareas clínicas tradicionales comúnmente utilizadas para medir la cognición y el control motor en la enfermedad de Parkinson. Las tareas clínicas se digitalizan mientras que los ritmos biofísicos se registran de diferentes niveles funcionales de los sistemas nerviosos, que van desde voluntarios, espontáneos, automáticos a autonómicos.

As Parkinson&#8217;s disease (PD) is a heterogeneous disorder, personalized medicine is truly required to optimize care. In their current form, standard ...

Este protocolo puede ayudarnos a estratificar la enfermedad heterogénea de Parkinson por gravedad cognitiva y motora. Usando sensores portátiles, podemos digitalizar tareas clínicas que son comúnmente utilizadas por los médicos. Mediante el co-registro de actividades en diferentes niveles funcionales de los sistemas nerviosos, identificamos parámetros altamente informativos de cognición, movimiento y emoción, para producir biomarcadores digitales dinámicos de la enfermedad de Parkinson.Este trabajo ofrece un marco unificador para caracterizar y rastrear las firmas de los trastornos neurológicos de manera personalizada, junto con la evolución de toda una cohorte que recibe un tratamiento o terapia dado. Esta técnica proporciona una plataforma estadística unificadora para realizar un seguimiento dinámico de los cambios en las firmas de la variabilidad estadística producidas por las actividades biológicas autogeneradas que abarcan desde moléculas, a células, a comportamiento. La transmisión de múltiples software requiere una gran cantidad de memoria del ordenador, por lo que le recomendamos el uso de ordenadores con alta capacidad de cálculo, de lo contrario los sistemas pueden bloquearse mientras están grabando.Usamos múltiples dispositivos para grabar el cerebro, el cuerpo y el corazón, todo en tándem, durante los movimientos naturales, por lo que un medio dinámico, como el video, ilustraría mejor esto. Demostrando los procedimientos de mi laboratorio serán los estudiantes graduados Jihye Ryu y Joseph Vero. Después de obtener consentimientos informados del participante, mida las dimensiones corporales del participante para permitir la creación de su avatar corporal en el sistema de captura de movimiento.A continuación, configure el sistema de captura de movimiento, incluidos los diecisiete sensores inalámbricos de seguimiento de movimiento, y el software de seguimiento de movimiento. Coloque sensores en todas las partes del cuerpo, como se indica, y asegure los sensores con bandas de correa, para permitir el movimiento sin obstáculos. Cuando se hayan colocado todos los sensores, calibrar la posición del participante para crear el avatar.Para configurar el dispositivo EEG y el software de grabación, coloque treinta y un canales en el cuero cabelludo y coloque el dispositivo de grabación en la parte posterior de la cabeza. Conecte el último sensor de canal a un conector para medir la señal cardíaca y coloque el sensor en el lado izquierdo del estómago del participante. A continuación, adjunte a los sensores de canal de referencia detrás del oído izquierdo del participante y utilice una jeringa para insertar gel de electrodo en los sensores de la tapa del EEG.Para capturar la voz del participante durante las evaluaciones, coloque un micrófono delante del participante y conecte el micrófono al ordenador en el que se ejecutará la capa de flujo de laboratorio. A continuación, para configurar el sistema de capas de flujo de laboratorio para sincronizar las secuencias de EEG, movimiento, audio y marcas de tiempo de clic del ratón, abra la aplicación de grabadora de laboratorio, abra y vincule las aplicaciones de capa de flujo de laboratorio para la aplicación de ganar captura de ratón y audio y, a continuación, abra una aplicación de sincronización xsense integrada internamente. En la sección de registro de la secuencia de la aplicación de grabadora de laboratorio, presione Update'para obtener una lista completa de elementos de streaming y marque las casillas de AudioCaptureWin'EEG'MouseButtons'Position'and TrackerKinematics' para vincular el audio, EEG, clics del ratón y movimiento a través del sistema de capas de flujo de laboratorio.Configure la grabación para capturar el movimiento de la pluma, incluida la pen tablet y el software de análisis de movimiento, y coloque la tableta de dibujo y la pluma de la tableta delante del participante. Conecte la tableta al ordenador en el que se grabará el software de análisis de movimiento y pegue un trozo de papel blanco en la tableta. A continuación, presione grabar en la capa de flujo de laboratorio, el software de captura de movimiento y el software de grabación EEG.Al principio y al final de cada tarea, haga clic en el botón de marca de tiempo en el software de captura de movimiento para marca de tiempo de la tarea. No olvide anotar la hora real cuando haga clic en el botón de marca de tiempo como una copia de seguridad, por lo que cuando vea los datos más adelante, puede identificar la tarea desde las marcas de tiempo. Para una copia de figura compleja de Benson inmediata, indique al participante que copie la figura de Benson en el papel y que recuerde el diseño, porque se le pedirá que extraiga el diseño de nuevo de la memoria más adelante.Para la parte A de una prueba de trail-making, indique al participante que dibuje una línea entre los círculos numerados en orden ascendente. Para llevar a cabo la parte B de la prueba de trail-making, indique que dibuje una línea entre los círculos que contengan números o letras en orden ascendente, mientras alterna entre los números y las letras. Para una tarea de dibujo de reloj, indique al participante que dibuje un reloj analógico con los números del uno al doce, y que establezca la hora en diez once y las once.Para llevar a cabo una copia de figura compleja de Benson retrasada, instruya al participante que dibuje la figura compleja de Benson de la memoria en una hoja de papel en blanco. Para llevar a cabo una prueba de ventilador de números directos, indique al participante que repita los números que el experimentador lee en voz alta en el mismo orden. Para una prueba de ventilador de números hacia atrás, indique al participante que repita los números que el experimentador lee en voz alta en el orden inverso.Para una tarea de apuntar, coloque un objetivo delante del participante para que apunte y toque, e indique al participante que apunte al objetivo cuarenta veces de una manera autoguiada con la mano dominante. Para una tarea de apuntar metrónomo, instruya al participante a apuntar al objetivo cuarenta veces a una manera autoguiada, mientras establece un metrónomo para batir a treinta y cinco latidos por minuto en el fondo, pero no instruya nada sobre el ritmo del metrónomo. Para una tarea de apuntar a ritmo, instruya al participante a apuntar al objetivo cuarenta veces siguiendo el ritmo del ritmo del metrónomo establecido a treinta y cinco latidos por minuto.Para llevar a cabo una tarea de caminar, primero instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación durante cinco minutos. A continuación, instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación mientras establece el metrónomo para batir en el fondo durante doce latidos por minuto. Luego, instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación mientras camina su ritmo de respiración al ritmo del metrónomo establecido en doce latidos por minuto.Para un video facial, primero, instruya al participante a sentarse cómodamente y a poner una cámara delante del participante. Para la evaluación de control, instruya al participante a mirar un espacio sin estímulos durante cinco minutos. Para la evaluación de la sonrisa, instruya al participante a ver un video divertido durante cinco minutos.En cada una de las tareas de dibujo, los pacientes de este estudio representativo se estratificaron aparte de los controles, diferenciando sus firmas estocásticas individuales de la variabilidad motora de acuerdo con la Sociedad del Trastorno del Movimiento unificado Clasificaciones de la enfermedad de Parkinson escala puntuaciones medias. Se realiza una tarea de apuntar a un objetivo espacial para evaluar los diferentes niveles de control volicional, y esta figura ilustra la degradación del centro de la trayectoria de masa a medida que aumenta la gravedad del trastorno del participante. Usando este ensayo, es posible distinguir cada subtipo de paciente con la enfermedad de Parkinson, y realizar un seguimiento de los cambios en las firmas estocásticas del paciente desde el inicio hasta las tareas señalantes asociadas al metrónomo de casos espontáneos y no constructados y deliberados e instruidos.En una evaluación automática a pie, se pueden obtener el centro de las trayectorias de masa para los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson, como clasificados medios por la Sociedad de Trastornos del Movimiento unificadas de las calificaciones de la enfermedad de Parkinson. A continuación, se pueden realizar análisis estocásticos de la tarea de caminar, para lo cual se pueden hacer diferencias entre los pacientes y los controles, y entre los pacientes con diferentes severidades de la enfermedad. El software de pose abierta se puede utilizar para determinar las áreas de la cara que son más activas durante una tarea determinada, y para sondear el contenido emocional mediante la determinación de las transiciones de área a través de las emociones durante las tareas.Integrando señales biofísicas digitales para el EEG, el movimiento del magnotómetro y el electrocardiograma, mediante el uso de mediciones teóricas informativas y análisis de conectividad de red, es posible diferenciar entre pacientes y controles, y entre pacientes con diferente gravedad, mediante el examen de la densidad de la red. Usando los datos digitalizados del cerebro de las señales corporales, podemos aplicar una variedad de análisis, incluyendo correlación cruzada y coherencia cruzada para caracterizar la interactividad entre diferentes modos de biofirmales. Nuestro laboratorio ha extendido estos métodos para caracterizar otros trastornos neurológicos y conductuales, como el dolor, y para estudiar la cognición encarnada, y todos ellos abordan diferentes preguntas.

Research

JoVE Journal

Behavior

Assessment of Sensorimotor Function in Mouse Models of Parkinson's Disease

Evaluación de la función sensoriomotora en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson

Sensitive and  reliable behavioral outcome measures are essential to the evaluation of  potential therapeutic treatments in preclinical trials for many  ...

Investigación

Comportamiento

Methods to Explore the Influence of Top-down Visual Processes on Motor Behavior

Los métodos para explorar la influencia de arriba hacia abajo Procesos Visuales en Comportamiento Motor

Kinesthetic awareness is important to successfully navigate the environment. When we interact with our daily surroundings, some aspects of movement are ...

Community-based Adapted Tango Dancing for Individuals with Parkinson's Disease and Older Adults

Bailar Tango Adaptado basada en la comunidad para personas con enfermedad de Parkinson y los Adultos Mayores

Adapted tango dancing improves mobility and balance in older adults and additional populations with balance impairments. It is composed of very simple ...

Non-Invasive Electrical Brain Stimulation Montages for Modulation of Human Motor Function

No invasiva de estimulación cerebral eléctrica Montajes para la modulación de la función motora humana

Non-invasive electrical brain stimulation (NEBS) is used to modulate brain function and behavior, both for research and clinical purposes. In particular, ...

The "Motor" in Implicit Motor Sequence Learning: A Foot-stepping Serial Reaction Time Task

El "Motor" motor implícito la secuencia de aprendizaje: tiempo de reacción Serial pie-caminar tarea

This protocol describes a modified serial reaction time (SRT) task used to study implicit motor sequence learning. Unlike the classic SRT task that ...

A Novel Single Animal Motor Function Tracking System Using Simple, Readily Available Software

Una novela única función Motor Animal utilizando el Software Simple, fácilmente disponible del sistema de seguimiento

We have recently demonstrated that implanting intracortical microelectrodes in the motor corteces of rats&#160;results in immediate and lasting motor ...

Automated, Long-term Behavioral Assay for Cognitive Functions in Multiple Genetic Models of Alzheimer's Disease, Using IntelliCage

Automatizado, ensayo conductual a largo plazo para las funciones cognitivas en múltiples modelos genéticos de la enfermedad de Alzheimer, utilizando IntelliCage

Multiple factors&#8212;such as aging and genes&#8212;are frequently associated with cognitive decline. Genetically modified mouse models of cognitive ...

A Networked Desktop Virtual Reality Setup for Decision Science and Navigation Experiments with Multiple Participants

Una instalación de realidad Virtual Desktop en red para la decisión de la ciencia y experimentos de navegación con múltiples participantes

Investigating the interactions among multiple participants is a challenge for researchers from various disciplines, including the decision sciences and ...

Virtual Reality Experiments with Physiological Measures

Experimentos de realidad virtual con medidas fisiológicas

Virtual reality (VR) experiments are increasingly employed because of their internal and external validity compared to real-world observation and ...

Behavioral Assessments of Spontaneous Locomotion in a Murine MPTP-induced Parkinson's Disease Model

Evaluación conductual de locomoción espontánea en un modelo murino MPTP-inducido la enfermedad de Parkinson

Parkinson&#8217;s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder disease, causing the phenomenon of shaking, rigidity, slowness of movement and ...