Name: in silico modeling method for computational aquatic toxicology of endocrine disruptors: a software-based approach using qsar toolbox
Uploaded: 2019-08-28T14:00:00
Duration: 5 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox at JoVE.com

מחקר זה נתמך על ידי המועצה הלאומית למדעים של המדע & טכנולוגיה (NDT) מענק על ידי ממשלת דרום קוריאה (MSIP) (לא. CAP-17-01-כדור אירופה) ו-Project 11911.

1. ציוד למכשור
<ol><li>תוכנה: השתמש ב-OECD בארגז כלים 4.0 או בגירסה חדשה יותר (הורדה חינם מ-< https:/pasoln.ufi/.) ותוכנת ניתוח נתונים.</li>
	<li>מחשב: עבור ארגז הכלים של ה-OECD QSAR, השתמש: (i) סוג מערכת: 64 bit, Windows 7 או חדש יותר; (ii) מעבד: I5 ב 2.4 GHz, או מעבד מהיר יותר או שווה-מעבד AMD; (3) זיכרון מותקן (RAM): 6 ג'יגה-בתים; (iv) כונן דיסק קשיח (HDD): 20 ג'יגה-בתים של שטח פנוי בכונן הקשיח (ה-OECD בארגז הכלים 4.3 הערות לשחרור: < https://qsartoolbox.org/file/2019/02/Toolbox-4.3-Release-Notes-1.pdf >).</li>
</ol>2. נוהל
<ol><li>ארגז הכלים של ה-OECD QSAR הערה: ארגז הכלים של QSAR פועל בשש מודולי זרימה רצופים החל מקלט ואחריו פרופילים, נתונים, הגדרת קטגוריה, מילוי מרווח נתונים, לאחר מכן report, הממוקם בחלק העליון של ממשק התוכנית.<ol>
<li>לחקור את ששת השלבים הנ ל באמצעות שישה סמלי סרגל הכלים על ידי לחיצה שמאלית. ראשית, הסתכל על שלבי קלט, מילוי מרווח נתונים ודוח הנחוצים לביצוע זרימת העבודה האוטומטית "נקודת קצה של הרעלים האקולוגיים" ולתעד את תוצאותיה.</li>
		<li>קבל מבט קצר על יצירת פרופיל ונתונים של שלבים אופציונליים. שלב הפרופילים מספק תובנה ראשונית על הפוטנציאל רעילות של חומר היעד ואת התכונות הסביבתיות של הגורל. שלב הנתונים האופציונלי מאפשר חיפוש אחר נתונים ניסיוניים זמינים הקשורים לחומר היעד.</li>
	</ol></li>
	<li>קלט<ol>
<li>עם הפעלת ארגז הכלים QSAR, המשתמש מתחיל בשלב ארגז הכלים של הקלט כברירת מחדל. ארגז הכלים של QSAR יוצר קובץ עבודה בשם "Document 1" באופן אוטומטי, המוצג בלוח אפשרויות הבמה שמשמאל לממשק התוכנית. שנה את שם הקובץ, אם תרצה, על-ידי לחיצה ימנית על קובץ העבודה.</li>
		<li>לחץ על כפתור האישורים בסרגל הכלים פעולות, הזן את מספר השירות המופשט הכימי (CAS) של חומר היעד בשדה הטקסט הזמין ולחץ על Search (חיפוש). לאחר מכן, הכלי יחפש אחר חומר היעד לפי מספר CAS.</li>
		<li>במקרה הצורך, בחרו אפשרויות חיפוש אחרות הזמינות בסרגל הכלים ' פעולה ', כגון חיפוש לפי שם חומר או קוד מערכת כניסה מולקולארית פשוט (חיוכים). ניתן להזין את ' חיוכים ' כ-2D ללא סטריאוכימיה או סטריאוכימיה המכילה טפסים. לחץ על שם או על מבנה, בהתאמה . השתמש בכלי מבנה כדי לצייר את חומר היעד.</li>
		<li>כלי החיפוש מציג את תוצאות החיפוש באמצעות רשומות מסד נתונים בחלון מוקפץ. בחר ברשומה המדווחת על יחס "גבוה" של CAS-חיוכים (שדהקשר CS ) אם מאוחזרים רשומות מרובות עבור חומר היעד על-ידי בדיקת התיבה משמאל לרשומה. לחץ על אישור. הערה: המשך מנקודה זו אפשרי רק אם הרשומה המאוחזרת מכילה קוד חיוכים, כקוד חיוכים (דו-כימי שאינו סטריאוכימיה המכיל טופס) הוא הבסיס לחישוב.</li>
		<li>מצב אצווה: לבצע את המערכת בתוך שינון סיליקו עבור חומרי יעד מרובים, לכתוב רשימת חומרים פשוטים בעורך טקסט שבו כל מספר CAS מופיע בשורה אחת (S3 איור משלים). שמור את קובץ הטקסט עם שם מתאים וסיומת. txt במחשב.</li>
		<li>מצב אצווה: לחץ על נתונים. לאחר מכן, עבור למסדי נתונים בלוח אפשרויות הבמה שמשמאל לממשק התוכנית. ודא שמסדי נתונים המפורטים תחת מידע אקולוגי מתבצע בדיקה.
</li>
		<li>מצב אצווה: לחץ על קלט. בחרו שאילתה מסרגל הכלים ' פעולות '. קבל את ההגדרות שנקבעו בשלב 2.2.6 על-ידי לחיצה על כן בחלון הדו.</li>
		<li>מצב אצווה: בחר בכרטיסיה CAS . העלה את רשימת החומרים שנשמרה כקובץ טקסט באמצעות רשימת טעינה מהמחשב.</li>
		<li>מצב אצווה: יש שני לחצנים להוסיף זמין; לחץ על לחצן הוסף בתחתית התפריט הנפתח ולאחר מכן לחץ על בצע. ארגז הכלים של QSAR יציג הודעה על מספר החומרים שאוחזרו עבור החיפוש. הערה: ייתכן שחלק מהחומרים של הרשימה שנטענה לא יימצאו באמצעות כלי החיפוש או שמספר ערכים יהיו זמינים עבור מספר CAS אחד. לא ניתן למחוק חומרים מערכת החומרים שאוחזרו.</li>
	</ol></li>
	<li>פרופיל הערה: הסעיף הבא הוא אופציונלי. אם הדבר אינו נדרש, דלג לסעיף 2.5.<ol>
<li>לחץ על כפתור הבמה של ארגז הכלים בפרופיל. עבור לשיטות יצירת פרופיל בלוח אפשרויות הבמה שמשמאל לממשק התוכנית.</li>
		<li>לחץ על בטל בחירה של הכל. בדוק את כל הפרופיילרים המפורטים תחת מוגדרות מראש ואת אלה הקשורים רעילות מימיים המפורטים תחת נקודת קצה ספציפית כמו "סיווג רעילות מימיים חריפה על ידי Verhaar (שונה)."</li>
		<li>. סיים את הבחירה לאחר מכן לחץ על לחצן החל בסרגל הכלים פעולות. הערה: ארגז הכלים QSAR מספק המלצות על מערכת פרופיילרים. אלה מודגשים בירוק (מתאים) וכתומים (סביר) בעת בחירת אפשרויות &Gt; צבע לפי: &Gt; נקודת קצה שנבחרה במטריצת הנתונים בפינה השמאלית העליונה של שיטות יצירת פרופילים. לחץ לחיצה ימנית על שדה מטריצת הנתונים שליד נקודת הקצה של הריבית. נקודות קצה זמינות מפורטות בעץ נקודת הקצה לצד חלונית אפשרויות השלב. סוג החומר יוצר הפרופילים יציין אם חומר היעד הוא "כימיקל דיסקרטית". המידע מוצג בעץ נקודת הקצה המורחב "פרופיל", "מוגדר מראש" ו-"סוג החומר". רק אם חומר היעד הוא כימיקל נפרד, ניתן להפעיל את זרימת העבודה האוטומטית בהצלחה. "סיווג אקוטי רעילות מימיים על ידי verhaar (שונה)" מספק הערכה ראשונה של מנגנון רעילות מימיים חריפה של חומר היעד19,20. המידע מוצג בעץ נקודת הקצה המורחב "פרופיל", "ספציפי לנקודת קצה", ו "סיווג רעילות מימיים חריפה על ידי Verhaar (שונה)". חמישה כיתות זמינים: (מחלקה 1) כימיקלים אינרטי (רעילות בסיסית); (מחלקה 2) פחות כימיקלים אינרטי; (מחלקה 3) כימיקלים ראקטיבית; (מחלקה 4) במיוחד כימיקלים משחק; ו (מחלקה 5) עבור כימיקלים שאינם אפשריים לסווג.</li>
		<li>לחצו לחיצה ימנית על הפרמטר בעץ נקודת הקצה כדי להפעיל דגמי qsar משולבים דו-ממדיים ותלת-ממדיים הזמינים בארגז הכלים של qsar, אם תרצו. לחץ על חשב/חלץ את כל הפרמטרים עבור כל הכימיקלים בתפריט הנפתח.</li>
		<li>מודלים QSAR דו-ממדיים ותלת-ממדיים שנאספו בפרמטר מספקים ערכים מספריים. השתמש ב"שיטות ליצירת פרופילים" למידע איכותני (ראה שלב 2.3.1).</li>
	</ol></li>
	<li>נתונים הערה: סעיף זה הוא אופציונלי. אם הוא אינו נדרש, דלג לסעיף 2.5.<ol>
<li>לחץ על נתוני לחצן הבמה של ארגז הכלים . לאחר מכן, לחץ על ' איסוף ' מסרגל הכלים ' פעולות '.</li>
		<li>בחר את כל נקודות הקצה כדי לאסוף את כל הנתונים הניסיוניים, ולאחר מכן בחר לאסוף נתונים ניסיוניים ספציפיים של נקודות קצה. כדוגמה, אם רעילות מימיים היא המוקד של המשתמש, לחץ על בחירת &Gt; מידע אקולוגי ב> לרעלים מימיים > אישור. הערה: בחירה לאיסוף נתונים ניסיוניים עבור כל נקודות הקצה עלולה להוביל לזמן עיבוד מורחב. המשתמש יכול להתאים את ההירארכיה של עץ נקודת הקצה למטרה הספציפית. פעולה זו משנה את האופן שבו מוצגים הנתונים.</li>
		<li>אם רצונך בכך, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על נקודת הקצה של העניין באזור עץ נקודת הקצה. בחר ' קבע הירארכיית עצים ' בתפריט הנפתח. ארגן את עץ נקודת הקצה באופן המועדף באמצעות התנאים והחיצים הזמינים ולחץ על אישור.
</li>
		<li>אם רצונך בכך, יצא את הנתונים שנאספו כקובץ Excel. לחצו לחיצה ימנית על נקודת הקצה של הריבית ובחרו ' ייצוא נתוני מטריצה ' בתפריט הנפתח.</li>
		<li>אשף "ייצוא מטריצה" נפתח ומאפשר הוספת נקודות קצה אחרות לרשימת הייצוא. סיים את הבחירה, לחץ על יצא ושמור את הקובץ במחשב. הערה: ייצוא נתונים מכל מסדי הנתונים אינו אפשרי. לדוגמה, לא ניתן לשמור נתונים שאוחזרו ממסד הנתונים "ECHA CHEM".</li>
	</ol></li>
	<li>מילוי פער נתונים<ol>
<li>לחץ על כפתור הבמה של ארגז הכלים מילוי פער נתונים. לאחר מכן, לחץ על אוטומטי בסרגל הכלים פעולות.</li>
		<li>בחר נקודת קצה של האזור האקולוגי &GT; דג, LC50 (ריכוז קטלני, 50%) ב96 h לקבלת התמותה. לחץ על אישור. "בקר זרימת עבודה" יופיע, והעיבוד ייקח עד מספר דקות, במיוחד במצב אצווה. הערה: ארגז הכלים QSAR מחיל באופן אוטומטי ערכה מוגדרת של פרופיילרים בעת חיפוש אחר חומרים מתאימים עם נתונים ניסיוניים זמינים עבור התחזית. הנתונים הניסיוניים [g., אפקט ריכוזי 96 h LC50 (p. promelas) או 96 h EC50 (p. promelas, תמותה)] משמשים כדי ליצור את החיזוי עבור חומר היעד על ידי קירוב ליניארי או הקרוב ביותר שיטת השכן. שים לב ששיטות הקירוב הליניארי והשכן הקרוב אליהם מכונים ניתוח מגמה (מתויג כ-"T") וקריאה-לרוחב (מתויג כ-"R"), בהתאמה.</li>
		<li>המשתמש יקבל הודעה אם התחזית תתבצע בהצלחה. לחץ על אישור וסגור את בקר זרימת העבודה המציין את "זרימת העבודה הגמורה" על-ידי לחיצה על x בפינה הימנית העליונה.</li>
		<li>מצב אצווה: בעת הפעלת זרימת העבודה האוטומטית, המשתמש יתבקש לציין את טווח החומרים שעליהם לבצע את זרימת העבודה. קבל את הטווח המלא של החומרים שנבחרו כברירת מחדל בחלון הדו על-ידי לחיצה על אישור.
</li>
		<li>מצב אצווה: המשתמש לא יקבל הודעה המציינת אם החיזוי הופעל בהצלחה או ללא הצלחה. סגור את בקר זרימת העבודה המציין "סיום זרימת עבודה" בסוף עיבוד האצווה על-ידי לחיצה על x בפינה הימנית העליונה.</li>
	</ol></li>
	<li>דוח<ol>
<li>אם התחזית בוצעה בהצלחה, לחץ על דוח לחצן השלב של ארגז הכלים . הערה: לא ניתן ליצור דוחות במצב אצווה.</li>
		<li>גלול מטה וחפש את ערך החיזוי בשדה מטריצה הממוקם בשורה מסומנת צהובה ליד נקודת הקצה "96-h." הערך החזוי מתויג באמצעות "T" או "R". הפעל שדה מטריצת נתונים ספציפי זה על-ידי לחיצה שמאלית.</li>
		<li>לחץ על חיזוי בסרגל הכלים פעולות. התאמה אישית של תוכן ומראה הדוח באשף המוקפץ. שלושה סוגים של דוחות זמינים: (i) חיזוי, (ii) קטגוריה, ו (iii) מטריצת נתונים.</li>
		<li>האשף מאפשר למשתמש למלא את שם המחבר ואת פרטי ההתקשרות. כתוב סיכום קצר, הסבר מפורט על הפרשנות המכונה, או לספק צידוק להלימות החיזוי.</li>
		<li>כלול מידע נוסף הקשור לחיזוי שבוצע, אם תרצה. מידת המידע הנוסף תלויה במשתמש.</li>
		<li>עבור דרך האשף על-ידי לחיצה על הבא. לבסוף, לחץ על צור דוח ושמור את דוחות החיזוי והקטגוריות כקבצי PDF ומטריצת הנתונים כגיליון אלקטרוני של Excel במחשב.</li>
		<li>חפש פרטים נוספים על הפונקציונליות של ארגז הכלים של QSAR וזרימות עבודה אוטומטיות במדריך היישומים עבור העזרה של ה-OECD בארגז הכלים (F1) של המקלדת. פרטים על האלגוריתמים והרציונל מאחורי זרימת העבודה האוטומטית מתוארים על ידי דימימיטרוב ואח '8 ו Yordanova ואח '9.</li>
	</ol></li>
</ol>3. יישום
<ol><li>אם השימוש החזוי ההשפעה ריכוז (כלומר, 96-h LC50 של P. promelas) בהערכת סיכון סביבתי, להשתמש בגבול התחתון של 95% מרווח הביטחון. חפש את הנתונים בעמוד הראשון של דוח החיזוי השמור (PDF) ב"תקציר חיזוי", "ערך חזוי: < ממוצע > (מ< lower_limit > ל< upper_limit >)". הערה: ההערות הניתנות כאן מבוססות על תוצאות ההשוואה בין נתונים חזויים וניסיוניים עבור קבוצה של חומרי יעד שדווחו במחקר זה. בחירת הקצה התחתון של טווח הביטחון 95% תגדיל את הסבירות שההתרכזות באפקט החזוי לא תפחית את הרעילות האמיתית של החומר (עיין בתוצאות הנציגים). ריכוז יעיל החזוי של הגבול התחתון של 95% מרווח ביטחון ולכן יציג בסיס בטוח יותר להערכת הסיכון.</li>
</ol>

<ol>
	<li>Najarian, K., Najarian, S., Gharibzadeh, S., Eichelberger, C. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Systems Biology and Bioinformatics: A Computational Approach. , (2009).</li><li>Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+substituent+constant,+&#960;,+derived+from+partition+coefficient.">A new substituent constant, &#960;, derived from partition coefficient.</a> Journal of the American Chemical Society. 86, 5175-5180 (1964).</li><li>Roy, K., Kar, S., Das, R. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment. , (2015).</li><li>Raies, A. B., Bajic, V. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+silico+toxicology:+computational+methods+for+the+prediction+of+chemical+toxicity.">In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity.</a> WIREs Computational Molecular Science. 6, 147-172 (2016).</li><li>Hayes, T. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Welcome+to+the+revolution:+integrative+biology+and+assessing+the+impact+of+endocrine+disruptors+on+environmental+and+public+health.">Welcome to the revolution: integrative biology and assessing the impact of endocrine disruptors on environmental and public health.</a> Integrative Compuational Biology. 45, 321-329 (2005).</li><li>Schug, T. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Minireview:+endocrine+disruptors:+past+lessons+and+future+directions.">Minireview: endocrine disruptors: past lessons and future directions.</a> Molecular Endocrinology. 30, 833-847 (2016).</li><li>Devillers, J., Marchand-Geneste, N., Carpy, A., Porcher, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=SAR+and+QSAR+modeling+of+endocrine+disruptors.">SAR and QSAR modeling of endocrine disruptors.</a> SAR QSAR Environmental Research. 17, 393-412 (2006).</li><li>Dimitrov, S. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=QSAR+Toolbox+-+workflow+and+major+functionalities.">QSAR Toolbox - workflow and major functionalities.</a> SAR QSAR Environmental Research. 27, 203-219 (2016).</li><li>Yordanova, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Automated+and+standardized+workflows+in+the+OECD+QSAR+Toolbox.">Automated and standardized workflows in the OECD QSAR Toolbox.</a> Computational Toxicology. 10, 89-104 (2019).</li><li>Mombelli, E., Devillers, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+the+OECD+(Q)SAR+Application+Toolbox+and+Toxtree+for+predicting+and+profiling+the+carcinogenic+potential+of+chemicals.">Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox and Toxtree for predicting and profiling the carcinogenic potential of chemicals.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 731-752 (2010).</li><li>Devillers, J., Mombelli, E., Samsera, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Structural+alerts+for+estimating+the+carcinogenicity+of+pesticides+and+biocides.">Structural alerts for estimating the carcinogenicity of pesticides and biocides.</a> SAR QSAR Environmental Research. 22, 89-106 (2011).</li><li>Li, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Identifying+unknown+by-products+in+drinking+water+using+comprehensive+two-dimensional+gas+chromatography-quadrupole+mass+spectrometry+and+in+silico+toxicity+assessment.">Identifying unknown by-products in drinking water using comprehensive two-dimensional gas chromatography-quadrupole mass spectrometry and in silico toxicity assessment.</a> Chemosphere. 163, 535-543 (2016).</li><li>Devillers, J., Mombelli, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+the+OECD+QSAR+Application+Toolbox+and+Toxtree+for+estimating+the+mutagenicity+of+chemicals.+Part+1.+Aromatic+amines.">Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 1. Aromatic amines.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 753-769 (2010).</li><li>Devillers, J., Mombelli, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+the+OECD+QSAR+Application+Toolbox+and+Toxtree+for+estimating+the+mutagenicity+of+chemicals.+Part+2.+&#945;-&#946;+unsaturated+aliphatic+aldehydes.">Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 2. &#945;-&#946; unsaturated aliphatic aldehydes.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 771-783 (2010).</li><li>Kulkarni, S. A., Barton-Maclaren, T. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Performance+of+(Q)SAR+models+for+predicting+Ames+mutagenicity+of+aryl+azo+and+benzidine+based+compounds.">Performance of (Q)SAR models for predicting Ames mutagenicity of aryl azo and benzidine based compounds.</a> Journal of Environmental Science and Health Part C Environmental Carcinogenesis &amp; Ecotoxicology Reviews. 32, 46-82 (2014).</li><li>Craig, E. A., Wang, N. C., Zhao, Q. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Using+quantitative+structure-activity+relationship+modeling+to+quantitatively+predict+the+developmental+toxicity+of+halogenated+azole+compounds.">Using quantitative structure-activity relationship modeling to quantitatively predict the developmental toxicity of halogenated azole compounds.</a> Journal of Applied Toxicology. 34, 787-794 (2014).</li><li>Tebby, C., Mombelli, E., Pandard, P., P&#233;ry, A. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Exploring+an+ecotoxicity+database+with+the+OECD+(Q)SAR+Toolbox+and+DRAGON+descriptors+in+order+to+prioritise+testing+on+algae,+daphnids,+and+fish.">Exploring an ecotoxicity database with the OECD (Q)SAR Toolbox and DRAGON descriptors in order to prioritise testing on algae, daphnids, and fish.</a> Science of the Total Environment. 409, 3334-3343 (2011).</li><li>Mombelli, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+the+OECD+(Q)SAR+Application+Toolbox+for+the+profiling+of+estrogen+receptor+binding+affinities.">Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox for the profiling of estrogen receptor binding affinities.</a> SAR QSAR Environmental Research. 23, 37-57 (2012).</li><li>Verhaar, H. J. M., van Leeuwen, C. J., Hermens, J. L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Classifying+environmental+pollutants.+1:+structure-activity+relationships+for+prediction+of+aquatic+toxicology.">Classifying environmental pollutants. 1: structure-activity relationships for prediction of aquatic toxicology.</a> Chemosphere. 25, 471-491 (1992).</li><li>Enoch, S. J., Hewitt, M., Cronin, M. T. D., Azam, S., Madden, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Classification+of+chemicals+according+to+mechanism+of+aquatic+toxicity:+an+evaluation+of+the+implementation+of+the+Verhaar+scheme+in+Toxtree.">Classification of chemicals according to mechanism of aquatic toxicity: an evaluation of the implementation of the Verhaar scheme in Toxtree.</a> Chemosphere. 73, 243-248 (2008).</li><li>Burden, N., Maynard, S. K., Weltje, L., Wheeler, J. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+utility+of+QSARs+in+predicting+acute+fish+toxicity+of+pesticide+metabolites:+a+retrospective+validation+approach.">The utility of QSARs in predicting acute fish toxicity of pesticide metabolites: a retrospective validation approach.</a> Regulatory Toxicology and Pharmacology. 80, 241-246 (2016).</li><li>Nendza, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Screening+for+potential+endocrine+disruptors+in+fish:+evidence+from+structural+alerts+and+in+vitro+and+in+vivo+toxicological+assays.">Screening for potential endocrine disruptors in fish: evidence from structural alerts and in vitro and in vivo toxicological assays.</a> Environmental Sciences Europe. 28, 26 (2016).</li><li>Roncaglioni, A., Piclin, N., Pintore, M., Benfenati, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Binary+classification+models+for+endocrine+disrupter+effects+mediated+through+the+estrogen+receptor.">Binary classification models for endocrine disrupter effects mediated through the estrogen receptor.</a> SAR QSAR Environmental Research. 19, 697-733 (2008).</li><li>Sosnovcov&#225;, J., Rucki, M., Bendov&#225;, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Estrogen+receptor+binding+affinity+of+food+contact+material+components+estimated+by+QSAR.">Estrogen receptor binding affinity of food contact material components estimated by QSAR.</a> Central European Journal of Public Health. 24, 241-244 (2016).</li><li>Walker, J. D., Dearden, J. C., Schultz, T. W., Jaworska, J., Comber, M. H. I., Walker, J. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=QSARs+for+New+Practitioners.">QSARs for New Practitioners.</a> QSARs for Pollution Prevention, Toxicity Screening, Risk Assessment, and Web Applications. , (2003).</li><li>S&#225;nchez-Bayo, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=From+simple+toxicological+models+to+prediction+of+toxic+effects+in+time).">From simple toxicological models to prediction of toxic effects in time).</a> Ecotoxicology. 18, 343-354 (2009).</li><li>Sj&#246;str&#246;m, M., Lindgren, &. #. 1. 9. 7. ;., Uppg&#229;rd, L. L., Chen, F., Sch&#252;&#252;rmann, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Joint+Multivariate+Quantitative+Structure-Property+and+Structure-Activity+Relationships+for+a+Series+of+Technical+Nonionic+Surfactants.">Joint Multivariate Quantitative Structure-Property and Structure-Activity Relationships for a Series of Technical Nonionic Surfactants.</a> Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences-VII. , (1997).</li><li>Ding, F., Guo, J., Song, W., Hu, W., Li, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparative+quantitative+structure-activity+relationship+(QSAR)+study+on+acute+toxicity+of+triazole+fungicides+to+zebrafish.">Comparative quantitative structure-activity relationship (QSAR) study on acute toxicity of triazole fungicides to zebrafish.</a> Chemistry Ecology. 27, 359-368 (2011).</li><li>Galati, G., O'Brien, P. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Potential+toxicity+of+flavonoids+and+other+dietary+phenolics:+significance+for+their+chemopreventive+and+anticancer+properties.">Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties.</a> Free Radical Biology in Medicine. 37, 287-303 (2004).</li><li>Russom, C. L., Bradbury, S. P., Broderius, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Predicting+modes+of+action+from+chemical+structure:+acute+toxicity+in+the+fathead+minnow+(Pimephales+promelas).">Predicting modes of action from chemical structure: acute toxicity in the fathead minnow (Pimephales promelas).</a> Environmental Toxicology and Chemistry. 16, 948-967 (1997).</li><li>Taysse, L., Troutaud, D., Khan, N. A., Deschaux, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Structure-activity+relationship+of+phenolic+compounds+(phenol,+pyrocatechol+and+hydroquinone)+on+natural+lymphocytotoxicity+of+carp+(Cyprinus+carpio).">Structure-activity relationship of phenolic compounds (phenol, pyrocatechol and hydroquinone) on natural lymphocytotoxicity of carp (Cyprinus carpio).</a> Toxicology. 98, 207-214 (1995).</li><li>Nishihara, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Estrogenic+activities+of+517+chemicals+by+yeast+two-hybrid+assay.">Estrogenic activities of 517 chemicals by yeast two-hybrid assay.</a> Journal of Health Science. 46, 282-298 (2000).</li><li>Bolton, J. L., Trush, M. A., Penning, T. M., Dryhurst, G., Monks, T. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Role+of+quinones+in+toxicology.">Role of quinones in toxicology.</a> Chemical Research in Toxicology. 13, 135-160 (2000).</li><li>Panche, A. N., Diwan, A. D., Chandra, S. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flavonoids:+an+overview.">Flavonoids: an overview.</a> Journal of Nutritional Science. 5, e47 (2016).</li><li>Li, J., Gramatica, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=QSAR+classification+of+estrogen+receptor+binders+and+pre-screening+of+potential+pleiotropic+EDCs.">QSAR classification of estrogen receptor binders and pre-screening of potential pleiotropic EDCs.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 657-669 (2010).</li><li>Bohl, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Molecular Structure and Biological Activity of Steroids. , (2017).</li><li>Kaminuma, T., Takai-Igarashi, T., Nakano, T., Nakata, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Modeling+of+signaling+pathways+for+endocrine+disruptors.">Modeling of signaling pathways for endocrine disruptors.</a> BioSystems. 55, 23-31 (2000).</li><li>Lillicrap, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alternative+approaches+to+vertebrate+ecotoxicity+tests+in+the+21st+century:+a+review+of+developments+over+the+last+2+decades+and+current+status.">Alternative approaches to vertebrate ecotoxicity tests in the 21st century: a review of developments over the last 2 decades and current status.</a> Environmental Toxicology and Chemistry. 35, 2637-2646 (2016).</li><li>Kim, J. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Acute+toxicity+of+pharmaceutical+and+personal+care+products+on+freshwater+crustacean+(Thamnocephalus+platyurus)+and+fish+(Oryzias+latipes).">Acute toxicity of pharmaceutical and personal care products on freshwater crustacean (Thamnocephalus platyurus) and fish (Oryzias latipes).</a> Journal of Toxicological Sciences. 34, 227-232 (2009).</li></ol>

. למחברים אין מה לגלות

צדדיות של ארגז הכלים של ה-OECD QSAR כתוכנה אנליטית עבור האקוטוקסיקולוגיה מוצג כאן עם עניין ספציפי בהשפעות השליליות של כימיקלים משבשי האנדוקרינית על בעלי חוליות ימיות. בנוסף, פרוטוקול פשוט וסטנדרטי הוכח לניבוי רעילות חריפה (96-h LC50) של 74 מייצגים (שולחן 1) עבור מינים דגים. הדבר הושג על-ידי החלת בניית קטגוריה, מילוי פערי נתונים ומודולי פרופיל ER המוטבעים בארגז הכלים של qsar (איור 1, איור 2).
הקורלציה הליניארית בין יומן10LC50 ו-log10KOW עם מדרון שלילי (כפי שמוצג בדמות המשלים S1) כבר זמן רב מוכר בתור מערכת יחסים כמותית סטנדרטית בניתוח qsar25, שבו רעילות גבוהה יותר מראה את ההידרופובי יותר כימיקל נתון. כפי שניתן לראות מחישוב פשוט, הקשר המתמטי הכללי הכולל את המשוואה S1 ו- S2 המשוואה (מידע משלים) הוא ביטוי מומר מפונקציית הכוח הבאה26:
<img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/60054/60054equ01.jpg">
<img alt="Equation 2" src="/files/ftp_upload/60054/60054equ02.jpg">
מתוך העלילה (משוואה 2), אפיון טווח ביניים של KOW26 עשוי להיות אפשרי על ידי התאמת הפרמטרים a ו-b, שבו וריאציה מסוימת ב hydrophobicity (או hydrophilicity) לא לשנות באופן משמעותי את נקודת קצה של רעילות חריפה.
ניתוחים השוואתיים בין התחזיות החישוביות והתצפיות הנסיוניות ב-LC50, כפי שמוצג באיור 3 ובאיור 4, דווחו בדרך כלל במחקרים של qsar עבור הרעילות הימית השונים, כולל טכני nonionic מסוררים27, triazole קוטלי פטריות28, ו מטבוליטים של חומרי הדברה21. סוג זה של אימות רטרוספקטיבי מספק מידע לגבי המרחק של כלי QSAR שניתן להגיע אליו במונחים של ביצועים השוואתיים לתוצאות נסיוניות. במחקר זה של רעילות חריפה דגים, את ארגז הכלים QSAR הוכח לספק תחזיות הגנה עבור מעל 90% של עורכים מנוסה בכל הדגים במין אחד, Pimephales promelas.
עוד זיהוי שלושה כימיקלים חריג חשוד טעות באיור 3 ואיור 4, אשר הראה גבוה יותר החזוי LC50 בממוצע ובמינימום, בהתאמה, נדרש. ראשית, the 3 ", 5, 7-trihydroxy-4", 6-dimethoxyisoflavone הוא סוג של פלונואיד (יותר ספציפי, isoflavone), אשר נחשב להיות בטוח בדרך כלל בשימוש בתרופות צמחיות; עם זאת, יש עדיין הקשורות אסטרוגן חששות29 ועלול לגרום לרעילות חריפה כנראה באמצעות זירחון חמצוני לא מצמד30. בשלב הבא, ה-1, 4-benzenediol, הנקרא הידרוקווינה, הוא תרכובת פנופילית שיכולה להפעיל תגובה חיסונית לא ספציפית ו ציטוטוקסיב דגים31. בסופו של דבר, 4-הקספנול ידוע להציג פעילות אסטרוגניים חיובית מספיק כדי להיות מסווג כ-ED32. זה כבר למד היטב כי הסיבה העיקרית של רעילות חריפה של הידרוקינון היא הפחתת חמצון (מחדש) רכיבה על אופניים. ההידרוקווינה הוא תחמוצת בנזואנקי1 ומופחת בחזרה לחצי quinone או הידרוקווינה שוב ושוב, עם קופרינים מכלה ויצירת מיני חמצן תגובתי33. שני הכימיקלים האחרים עשויים לדרוש חקירות עמוקות יותר כדי לחשוף את מנגנוני הפעולה שלהם ברעילות חריפה באמצעות גישות עגינה מולקולריות, כגון השימוש ב-Panche et al.34, אשר לא ניתן לכסות על ידי ארגז הכלים qsar.
עורכים להפריע למערכת האנדוקרינית בעיקר באמצעות אינטראקציות פיסיוכימיקלים עם קולטני סטרואידים כגון אסטרוגן קולטנים אנדרוגן, אשר הם של עניין רב ב QSAR מידול לימודי35. בהתחשב בכך, ארגז הכלים QSAR הוא חסון במונחים של הסיווג המהיר של מאגד ER מחייב עבור סט של כימיקלים מבוסס רק על מתארי 2D של מבנים מולקולריים. כאשר מערכת פרופיילר ER זו הוחלה על רשימת העורכים שלנו, לא נמצאה קורלציה ברורה בין הזיקה לאיגוד המיון לבין הידרופוטביניטי (השלמה שלהאיור S2). תוצאה זו עשוי להיות מוסבר על ידי העובדה כי היווצרות של מתחם קולטן סטרואידים היא לא תוצאה ישירה של תרומה הידרופובי מליטה אבל צריך להיות מלווה על ידי שינוי קונפורמאני במבנה הפעיל באתר קולטן36. כריכת הקולטן יכול להיות גם בשל מימן מליטה ו-π-הערמה.
בנוסף, המיקום של כל קבוצה כימית על המולקולה עשויה להשפיע על כריכת הקולטן, גם אם ההידרופוטביטי ומספר המועמדים לקשר מימן-תורמים נשארים אותו דבר. שנית, היוצר של ER בייצור מגמות מנוגדות בין החזוי וניסיוני LC50 רמות ממוצע עם הגדלת זיקה מחייבת ER (איור 5). זה יכול להיות בגלל החריפות של ההורים במבחן רעילות חריפה אינם בשל מאגד ER אלא לנרקוזיס ברוב המקרים, או כדי לחדש את הרכיבה על אופניים במקרה של הhydroquinone. לדוגמה, ניתוח מקיף יותר, כולל רעילות כרונית, נדרש לקבוצה גדולה יותר של עורכים להגדיר מגבלות ניבוי של הגירסה הנוכחית של ארגז הכלים QSAR.
מחקר מקדמי זה עשוי להיות גם השלכות בריאות הציבור כי סטרואידים (אנדרוגנים, אסטרוגנים, פרוסטרינס, ו corticoids) וקולטנים שלהם להציג מבנים דומים או אפילו זהה macromolecular על פני החוליות5. סוגים אלה של מערכות איתות אנדוקריניות מקבילה עשויות לפעול באמצעות מנגנון משותף באירועי מפתח של עורכים5. עם זאת, מתודולוגיות נוספות ומשלימות נדרשות להאיר את ההיבט העצום והמורכב הזה [לדוגמה, על-ידי ביצוע מידול חישובית של קליטה, הפצה, חילוף חומרים והוצאת מטבוליזם (ADME) ו/או תוצאה שלילית מסלול (AOP)]38. יתרה מזאת, מכיוון שרוב החששות המדעיים והציבוריים שהועלו על ההשפעות השליליות של העורכים קשורות לרעלים הכרוניים שלהם, משפרים את מאגרי הנתונים והאלגוריתמים בארגז הכלים של QSAR ומייצרים לאורך זמן אמין האקוטוקסיקולוגיה. תחזיות לעורכים יש צורך.
נייר זה מדגים את היישום של כתיבת הכלים qsar כדי להשוות את ערכי LC50 של מעבר אקולוגי עבור דגים עם יומן10K הערכים של עורכים. במהלך הפרוטוקול, היא גורמת ליחסים חלשים בין שני הפרמטרים, כפי ש נחשף על ידי מחקרים קודמים (למשל, קים et al.39) כי הרישום10Kow אינו מנבא ישיר מעולה של LC מימיים50. למרות מגבלה זו, פרוטוקול זה מספק סקירה כללית או "כהות" כדי לתאר כיצד להשתמש לוח המחוונים למטרה נתונה, שכן הוא יישום חוקי להשתמש בארגז הכלים QSAR לחקירת מערכת יחסים בין LC50 (או ER הכריכה אהדה)ו -10K או ככלי עבור הקרנת רעילות האקולוגי המהירה. עם זאת, יש לציין כי (1) להאיר את הקשר בין כריכת קולטן אסטרוגן ורעילות כרונית, במקום רעילות חריפה (השפעה), רלוונטי יותר כך היחסים ברורים ניתן למצוא, ו (2) קולטן האנדרוגן, יחד עם זה של אסטרוגן, גם ממלא תפקיד קריטי ברעילות הרבייה. לכן, הוא נדרש עבור הגירסה העתידית של ארגז הכלים QSAR כדי לשפר את פונקציות חיזוי לאור שתי נקודות אלה.

התפתחויות חדשות באינפורמטיקה ובטכנולוגיה חישובית כללו את המדעים הביולוגיים עם מתודולוגיות כמותיים המציעות דיוק גבוה ואמינות1. בפרט, אלגוריתמים המשמשים בטקסונומיה מולקולרית ובסיווג הרכוש הביאו למערכת יחסים כמותית מבנה-פעילות (QSAR) מודלים2. מודלים אלה מיישמים באופן אוטומטי את המבנים הכימיים ואת הפעילות הביולוגית של מסד נתונים כימי נתון ומיישמת מהירה בהקרנה סיליקו של מגוון רחב של מצעים כימיים בהתאם לפעולות הרפואיות או הרעילות שלהם3. כלים QSAR יכול לייצר פרופילי רעילות חזוי כפונקציה של וקטורים התכונה של מתארי מולקולרית (כלומר, פרמטרים פיזיקליים) של כימיקלים של עניין ליצור מספרית נקודות הקצה4. בדרך כלל, כל נקודת קצה כמותית מוצגת כמסגרת מגרש דו-ממדי לעומת שינויים בערכי מתארים. מודל QSAR נוצר לאחר מכן באמצעות (מספר) ניתוחי רגרסיה ליניארית. לאחר שערכת נתונים נוצלה במלואה כדי לבנות מודל QSAR (המכונה קבוצת ההדרכה), אזי המודל מאומת על ידי ניבוי נקודות הקצה של קבוצת כימיקלים שאינם כלולים בערכת ההדרכה (המכונה ערכת הבדיקה). לאחר מכן ניתן להשתמש במודל כדי לנבא את הפעילות הביולוגית של תרכובות שנבדקו3.
בין כימיקלים מזיקים רבים, משבשים האנדוקרינית (עורכים) הודגש כקבוצה של רעלים שעלולים להפריע מטבוליזם רבים הקשורים להורמונים ביונקים, דו-חיים ודגים5,6. עורכים ידועים כדי לגרום למגוון של תופעות לוואי, כגון סרטן מומים, על ידי חסימת או שינוי מסלולים הורמונליים נורמלי או הפעלת סינתזה הורמון הורמונלי/אותות השפלה. כתוצאה מכך, אלה כימיקלים מחקה הורמון יכול לperturb מערכות אנדוקריניות כגון פיתוח ביולוגי רבייה של אוכלוסיות חיות הבר הם הכשלו. במיוחד, ההשפעות האקולוגיים של העורכים נחקרו בהרחבה בחוליות מימיות, אשר יש כמעט זהה הורמון קולטן מבנים לאלה של יונקים, כולל בני אדם. מכיוון שכל הפעולות ההורמונאליים מתרחשות במינונים נמוכים בvivo, חיזוי הרעלים הפוטנציאליים של מועמדים אד באמצעות הקרנה מהירה סיליקו הוא קריטי לבריאות הציבור והסביבה.
מודלים QSAR מבוסס על רעלים של עורכים נערכו ניצול שני מתארי 2D ו-3D (המכונה 2D ו-3D QSAR, בהתאמה), אשר לחשוף את ליגיום ED ומאגד מחייב של אסטרוגן, אנדרוגן, וקולטני פרוגסטרון7. למרות היתרונות הגבוהים ביותר של QSAR 3D, שבו הקונפורמציה ואינטראקציות אלקטרוסטטית נחשבים, 2D QSAR שומרת על החוסן שלה באלגוריתמים מתמטיים ישירים, חישובים מהירים, ועומסים חישובית נמוכה מאוד. בנוסף, מודלים של 2D-QSAR גמישים לשימוש במגוון רחב של יישומים תוך השגת ביצועי חיזוי מדויקים יחסית.
כיום ארגז הכלים של ה-OECD הוא אחד מכלי התוכנה הנפוצים ביותר במחשב, המספק מודלים qsar באופן חופשי ומובנה מראש,8. יוצר הפרופילים שלו משתמש במסדי נתונים של מתארי דו-ממדי. מאז שחרורו של הגרסה הראשונה ב-2008, התוכנה החלה בתחומים של תעשיות כימיות וביולוגיות, בריאות הציבור, ובטיחות סביבתית לניתוח מלא או חלקי של הסיכונים הפוטנציאליים של תרכובות טבעיות וסינתטיים, עם תחומי עניין מיוחדים בקרצינובגנזה10,11,12, מוטגניות13,14,15ו רעילות התפתחותית16. היישום לרעלים מימיים הוכח גם, עם דגש על הצטברות ביולוגית ו bioaccumulation17.
כתיבת הכלים QSAR הוכח שימושי בניבוי רעילות לטווח קצר של מגוון רחב של כימיקלים17, כמו גם קולטן אסטרוגן (ER) איגוד מחייב של עורכים18. עם זאת, לא נותחו באמצעות ארגז הכלים של QSAR את הקשרים האקוטוקטיים החריפים של העורכים בחוליות מים מימיים. במחקר זה, פרוטוקול אופייני ו נתיישב מוצג לבצע מידול qsar על תופעות לוואי חריפה של עורכים עם דגש מינים דגים. המחקר מראה כי כתיבת הכלים QSAR היא תוכנה נגישה מאוד לחישוב וחיזוי הבליות/תמותה של בעלי חוליות מימיות עבור כמה עורכים נציג. שיטות טיפול סטטיסטי לנגזרות של מערכות נתונים סיליקות מוצגות. איור 1 מציג את הערכה הכוללת עבור הפעולה הכללית של ארגז הכלים qsar. זרימת העבודה המוצגת באיור 2 מספקת הוראות ברורות לגבי אופן ההפעלה של שיטת סיליקו, כדי לחזות רעילות חריפה של חומרים ליעד כגון כימיקלים משבשי המערכת האנדוקרינית.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Adobe Acrobat Reader DC</td>
			<td>Adobe Systems Software Ireland Limited</td>
			<td>NA</td>
			<td>Required to view prediction and category report</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Computer</td>
			<td>System: Microsoft Corporation</td>
			<td>NA</td>
			<td>Recommended system properties: (i) system type: 64 bit, Microsoft Windows 7 or newer, (ii) processor: I5 at 2.4 GHz or faster processor or equivalent AMD CPU, (iii) Installed memory (RAM): 6 GB of RAM, (iv) Hard Disk Drive (HDD): 20 GB free hard drive space</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microsoft Editor</td>
			<td>Microsoft Corporation</td>
			<td>NA</td>
			<td>Required to upload a substance list of CAS numbers (batch mode) to the OECD QSAR Toolbox as .txt file (text file)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microsoft Excel 2016</td>
			<td>Microsoft Corporation</td>
			<td>NA</td>
			<td>Required to export data from OECD QSAR Toolbox as .cvs, .xls or .xlsx files</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OECD QSAR Toolbox version 4.0 or newer</td>
			<td>Organisation for Economic 
			Co-operation and Development</td>
			<td>NA</td>
			<td>Required to run OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; free download: 
			https://qsartoolbox.org/download/</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OriginPro 9</td>
			<td>OriginLab Corporation</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional program for data analysis; similar tools possible</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

in silico modeling method for computational aquatic toxicology of endocrine disruptors: a software-based approach using qsar toolbox

ניתוחים חישוביים של תהליכים טוקסילוגיים מאפשרים הקרנת תפוקה גבוהה של חומרים כימיים וחיזוי נקודות הקצה שלהם במערכות ביולוגיות. במיוחד, מבנה כמותי-יחסי פעילות (QSAR) מודלים הוחלו יותר ויותר כדי להעריך את ההשפעות הסביבתיות של שפע של חומרים רעילים. בשנים האחרונות, מספר סוגים מודגשים יותר של טוקסינים הם משבשים אנדוקרינים (עורכים, שהם כימיקלים העלולים להפריע לכל חילוף החומרים הקשור להורמונים). בגלל שעורכים יכולים להשפיע באופן משמעותי על פיתוח ורבייה של בעלי חיים, יש צורך לחזות במהירות את ההשפעות השליליות של עורכים המשתמשים בטכניקות סיליקו. מחקר זה מציג שיטת סיליקו כדי ליצור מידע חיזוי על ההשפעות של מייצגים העורכים בעלי חוליות מימיות, במיוחד מיני דגים. הפרוטוקול מתאר דוגמה העושה שימוש בזרימת העבודה האוטומטית של תוכנת ארגז הכלים של QSAR שפותחה על-ידי הארגון לשיתוף פעולה כלכלי ופיתוח (ה-OECD) כדי לאפשר תחזיות לפני הרעלה חריפה של עורכים. כתוצאה מכך, הבאים נקבעים: (1) חישוב של היחסים מספריים בין הריכוז עבור 50% של השפעה (LC50) ו octanol מים מקדם מחיצה (Kow), (2) הופעות פלט שבו LC50 ערכים שנקבעו בניסויים מושווים לאלה שנוצרו על ידי חישובים, ו (3) את התלות של הזיקה לקולטן אסטרוגן על הקשרבין K או ו LC50.

Watch this Scientific Journal Video about In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox at JoVE.com

In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox

מבנה כמותי-קשרי גומלין (QSAR) מידול הוא ביואינפורמטיקה מייצגת שיטה בסיוע בהקרנה רעילות. פרוטוקול זה מדגים כיצד להעריך מבחינה חישובית את הסיכונים של המשורים האנדוקריניים (עורכים) בסביבות מימיות. באמצעות כתיבת הכלים של ה-OECD QSAR, הפרוטוקול מיישם בתוך שיטת סיליקו, לניתוח רעילות של העורכים בדגים.

בשיטת מידול סיליקו לרעלים מימיים לחישוביות חישובית של משבנים אנדוקרינים: גישה מבוססת תוכנה באמצעות ארגז הכלים QSAR

Computational analyses of toxicological processes enables high-throughput screening of chemical substances and prediction of their endpoints in biological ...

הפרוטוקול שלנו משתמש בתוכנה נגישה ופתוחה מאוד כדי לאפשר חישוב מהיר של תופעות לוואי לטווח קצר של כימיקלים משבשים אנדוקריניים. ארגז כלים זה של ה-OECD QSAR שימושי לחיזוי הרעילות של חומרים כימיים ומספק שיטה יעילה להערכת אקוטוקסיות חריפה של משבשים אנדוקריניים באופן ידידותי למשתמש. עם הפעלת ארגז הכלים של QSAR, המשתמש מתחיל בשלב ארגז הכלים של הקלט כברירת מחדל וארגז הכלים יוצר באופן אוטומטי קובץ עבודה בשם מסמך 1.לאחר לחיצה על מספר שירות מופשט כימי, הזן את מספר השירות המופשט הכימי של חומר היעד בשדה הטקסט הזמין ולחץ על חיפוש. באמצעות כפתור מבנה, החומר יכול גם להיות חיפש על ידי קוד מערכת כניסה קו קלט מולקולרי פשוט. כדי לבצע את ההתראה בתוך silico עבור חומרי יעד מרובים, לכתוב רשימת חומרים פשוטה בעורך טקסט שבו כל מספר שירות מופשט כימי מופיע בשורה אחת ולשמור את קובץ הטקסט עם שם מתאים.לאחר מכן, לחץ על נתונים ואשר שמסדי נתונים המפורטים תחת מידע אקוטוקסיולוגי נבדקים. לחץ על קלט, בחר שאילתה ולחץ על כן בחלון הדו-שיח כדי לקבל את ההגדרות שנבחרו. תחת הכרטיסיה שירות מופשט כימי, בחר טען רשימה כדי להעלות את רשימת החומרים שנשמרה כקובץ טקסט.לחצו על 'הוסף' בתחתית התפריט הנפתח ולחצו על 'בצע'. ארגז הכלים של QSAR יציג הודעה המציינת את מספר החומרים שאוחזרו עבור החיפוש. לפרופיל, לחצו על כפתור השלב 'ארגז כלים לפרופיל' ונווטו ל'שיטות יצירת פרופיל' בחלונית אפשרויות הבמה.לחץ על בטל בחירה באפשרות הכל בחלון שיטות יצירת פרופיל ואשר שכל הפרופילים המפורטים תחת מוגדרים מראש ופרפיילרים הקשורים לרעילות מימית תחת נקודת קצה ספציפית נבדקים, ולאחר מכן לחץ על החל, לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על פרמטרים כדי להפעיל מודלים משולבים של 2D ו- 3D QSAR לפי הרצוי. עבור איסוף נתונים, לחץ על לחצן שלב ארגז כלים של נתונים ולחץ על אסוף בסרגל הכלים פעולות. בחר את כל נקודות הקצה כדי לאסוף את כל הנתונים הניסיוניים או בחר בחר לאסוף את הנתונים הניסיוניים הספציפיים לנקודת הקצה.לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על נקודת הקצה המעניינים וארגן את עץ נקודות הקצה באופן המועדף באמצעות התנאים וחצים הזמינים לפני שתלחץ על אישור. לאחר מכן לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני על נקודת הקצה המעניינים ובחר יצא מטריצת נתונים כדי לייצא את הנתונים שנאספו לגיליון אלקטרוני. יופיע אשף ייצוא מטריצה, המאפשר הוספה של נקודות קצה אחרות לרשימת הייצוא.סיים את הבחירה ולחץ על יצא כדי לשמור את הקובץ. למילוי פערי נתונים, לחצו על כפתור השלב 'ארגז כלים למילוי פערי נתונים' ולחצו על 'אוטומטי'. בחר מידע אקוטוקסיולוגי ודגים, ריכוז קטלני ב 50% ב 96 שעות ולחץ על אוקיי.חלון בקר זרימת העבודה יופיע. אם אתם מפעילים מצב אצווה, ציינו את טווח החומרים שעליו יש לבצע את זרימת העבודה. אם החיזוי בוצע בהצלחה, לחץ על לחצן שלב ארגז כלים של דוח, לחץ שמאלה על ערך החיזוי המתקבל, לחץ על חיזוי והתאם אישית את התוכן והמראה של הדוח באשף הפריטים המוקפצים.לאחר לחיצה על הבא, לחץ על צור דוח ושמור את דוחות החיזוי והקטגוריה כקבצי PDF ואת מטריצת הנתונים כקובץ גיליון אלקטרוני. בניתוח כמותי זה של הרעילות החריפה החזויה של משבשים אנדוקריניים נבחרים, כאשר נקודות הנתונים החזויות התווה לעומת נקודות הנתונים הניסיוניות כמו סולם יומן נמצא מתאם חיובי בין שני הפרמטרים עבור כל הדגים שנותחו, כמו גם עבור המין הייצוגי שלנו. כדי לאפשר הערכת בטיחות של האמינות הגבוהה ביותר, בוצע ניתוח חישובי נוסף על ידי התוויית הגבול התחתון החזוי של מרווח הביטחון של 95% של הריכוז הקטלני בשיעור של 50% לעומת הערכים הנגזרים באופן ניסיוני.בהערכה זו עם סף בטיחות גבוה, 92% מכלל התרכובות המשבשות האנדוקריניות שנבדקו הוכחו כי הן נופלות לטווח ההגנה בהשוואה לערכים הנגזרים באופן ניסיוני. כאן הרמות הממוצעות של הריכוז הקטלני החזוי ב 50% ערכים עבור קלסרים קולטן אסטרוגן היו גבוהים יותר מאלה של שאינם קלסרים. לעומת זאת, עבור הריכוז הקטלני הניסיוני ב-50% ערכים, שלוש רמות של הקלסרים הלא חלשים היו גבוהות יותר מאלה של קלסרים חזקים יותר של קולטני אסטרוגן.הליך זה יכול להיות מיושם רק על חומרים כימיים עם מזהה ייחודי, אשר במקרה זה הוא קוד SMILES. יש עוד זרימת עבודה אוטומטית אחת משולבת בארגז הכלים QSAR של ה-OECD שניתן ליישם באופן דומה והיא לרגישות העור.

Research

JoVE Journal

Bioengineering

Cellular Lipid Extraction for Targeted Stable Isotope Dilution Liquid Chromatography-Mass Spectrometry Analysis

ליפידים מיצוי נייד עבור דילול ממוקד איזוטופ יציב ניתוח כרומטוגרפיה נוזלית ספקטרומטריית-Mass

The metabolism of fatty acids, such as arachidonic acid (AA) and linoleic acid (LA), results in the formation of oxidized bioactive lipids, including ...

A Cre-Lox P Recombination Approach for the Detection of Cell Fusion In Vivo

A Cre-Lox P Recombination Approach for the Detection of Cell Fusion In Vivo

Cre-P לקס גישה רקומבינציה לצורך זיהוי של Fusion Cell In vivo</em

The ability of two or more cells of the same type to fuse has been utilized in metazoans throughout evolution to form many complex organs, including ...

Patient-specific Modeling of the Heart: Estimation of Ventricular Fiber Orientations

דוגמנות מטופל ספציפי של לב: אומדן של אורינטציות סיבי חדרית

Patient-specific  simulations of heart (dys)function aimed at personalizing cardiac therapy are hampered  by the absence of in vivo imaging technology for ...

Characterization of Complex Systems Using the Design of Experiments Approach: Transient Protein Expression in Tobacco as a Case Study

אפיון של מערכות מורכבות באמצעות העיצוב של גישת ניסויים: ביטוי חלבון חלוף בטבק כמקרה מבחן

Plants provide multiple benefits for the production of biopharmaceuticals including low costs, scalability, and safety. Transient expression offers the ...

Production, Characterization and Potential Uses of a 3D Tissue-engineered Human Esophageal Mucosal Model

ייצור, אפיון ופוטנציאל שימושים של הוושט רירי דגם אדם מהונדס-רקמות 3D

The incidence of both esophageal adenocarcinoma and its precursor, Barrett&#8217;s Metaplasia, are rising rapidly in the western world. Furthermore ...

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

A Combined 3D Tissue Engineered In Vitro/In Silico Lung Tumor Model for Predicting Drug Effectiveness in Specific Mutational Backgrounds

רקמת 3D משולב תכנון הנדסי<em&gt; במבחנה</em&gt; /<em&gt; סיליקו</em&gt; דגם גידול ריאות לניבוי יעילות טיפול תרופתי רקעים מוטציוני ספציפיים

In the present study, we combined an in vitro 3D lung tumor model with an in silico model to optimize predictions of drug response based on a specific ...

Labeling of Blood Vessels in the Teleost Brain and Pituitary Using Cardiac Perfusion with a DiI-fixative

הוספת תוויות של כלי דם במוח Teleost ואת בלוטת היותרת שימוש בפרזיה לב עם DiI-fixative

Blood vessels innervate all tissues in vertebrates, enabling their survival by providing the necessary nutrients, oxygen, and hormonal signals. It is one ...

Simultaneous Quantification of Selected Kynurenines Analyzed by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry in Medium Collected from Cancer Cell Cultures

כימות בו זמני של קינורנינים נבחרים שנותחו על ידי ספקטרומטריית כרומטוגרפיה-מסה נוזלית במדיום שנאסף מתרביות תאים סרטניים

The kynurenine pathway and the tryptophan catabolites called kynurenines have received increased attention for their involvement in immune regulation and ...

A MRI-Based Toolbox for Neurosurgical Planning in Nonhuman Primates

ארגז כלים מבוסס MRI לתכנון נוירוכירורגי בפרימטים לא אנושיים

In this paper, we outline a method for surgical preparation that allows for the practical planning of a variety of neurosurgeries in NHPs solely using ...

A Micropatterning Assay for Measuring Cell Chirality

בדיקת מיקרו-פטרנינג למדידת כיראליות תאים

Chirality is an intrinsic cellular property, which depicts the asymmetry in terms of polarization along the left-right axis of the cell. As this unique ...