Name: a microwave-assisted direct heteroarylation of ketones using transition metal catalysis
Uploaded: 2020-02-16T13:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis at JoVE.com

Erkenning wordt gedaan aan de donoren van de American Chemical Society Petroleum Research Fund voor de ondersteuning van dit onderzoek (PRF # 54968-UR1). Dit werk werd ook ondersteund door de National Science Foundation (CHE-1760393). We erkennen dankbaar het NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, NKU-STEM International Research Program en de afdeling Chemie en Biochemie voor financiële en logistieke ondersteuning. We danken ook de School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory aan de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign voor het verkrijgen van HRMS-gegevens.

Voorzichtigheid:
<ul><li>Microgolfreactieflesjes moeten worden bediend onder 20 bar voor de magnetronreactor uitgerust met een 4 x 24MG5 rotor. Als de reactie zeer vluchtige oplosmiddelen gebruikt, gas genereert of als oplosmiddelen ontbinden, is het noodzakelijk om de druk bij bepaalde reactietemperaturen te berekenen om ervoor te zorgen dat de totale druk in het flesje minder dan 20 bar bedraagt.</li>
	<li>Standaardtechnieken in organische synthese voor handschoenenkastjes, flashchromatografie en nucleaire magnetis...

<ol>
	<li>Gedye, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+microwave+ovens+for+rapid+organic+synthesis.">The use of microwave ovens for rapid organic synthesis.</a> Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).</li><li>Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microwave-Assisted+Ring-Closing+Metathesis+Revisited.+On+the+Question+of+the+Nonthermal+Microwave+Effect.">Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect.</a> The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).</li><li>Amato, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Investigation+of+fluorinated+and+bifunctionalized+3-phenylchroman-4-one+(isoflavanone)+aromatase+inhibitors.">Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).</li><li>Bonfield, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+a+new+class+of+aromatase+inhibitors:+Design,+synthesis+and+inhibitory+activity+of+3-phenylchroman-4-one+(isoflavanone)+derivatives.">Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).</li><li>Y&#305;lmaz, F., Mentese, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Rapid+Protocol+for+the+Synthesis+of+N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl]+benzamides+via+Microwave+Technique.">A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique.</a> Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).</li><li>Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microwave-Assisted+or+Cu-NHC-Catalyzed+Cycloaddition+of+Azido-Disubstituted+Alkynes:+Bifurcation+of+Reaction+Pathways.">Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways.</a> The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).</li><li>Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium-Catalyzed+Heteroarylation+and+Concomitant+ortho-Alkylation+of+Aryl+Iodides.">Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).</li><li>Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Novel+Phenol-Forming+Reaction+for+Preparation+of+Benzene,+Furan,+and+Thiophene+Analogs+of+CC-1065/Duocarmycin+Pharmacophores.">A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores.</a> Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).</li><li>Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Well-Defined,+Air-Stable+(NHC)Pd(Allyl)Cl+(NHC=N-Heterocyclic+Carbene)+Catalysts+for+the+Arylation+of+Ketones.">Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones.</a> Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).</li><li>Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+Monoarylation+of+Acetate+Esters+and+Aryl+Methyl+Ketones+Using+Aryl+Chlorides.">Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides.</a> Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).</li><li>Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+facile,+microwave-assisted,+palladium-catalyzed+arylation+of+acetone.">A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone.</a> Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).</li><li>Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium(0)-Catalyzed+Heteroarylation+of+2-+and+3-Indolylzinc+Derivatives.+An+Efficient+General+Method+for+the+Preparation+of+(2-Pyridyl)indoles+and+Their+Application+to+Indole+Alkaloid+Synthesis.">Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis.</a> The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).</li><li>Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+of+the+first+examples+of+the+imidazo[4,5-c]isoxazole+ring+system.">Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system.</a> Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).</li><li>Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=One-Pot+Synthesis+of+Azaindoles+via+Palladium-Catalyzed+&#945;-Heteroarylation+of+Ketone+Enolates.">One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed &#945;-Heteroarylation of Ketone Enolates.</a> The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).</li><li>Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium-Catalyzed+C-S+Bond+Formation+of+Stable+Enamines+with+Arene/Alkanethiols:+Highly+Regioselective+Synthesis+of+&#946;-Amino+Sulfides.">Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of &#946;-Amino Sulfides.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).</li><li>King, S. M., Buchwald, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+a+Method+for+the+N-Arylation+of+Amino+Acid+Esters+with+Aryl+Triflates.">Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates.</a> Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).</li><li>Ge, S., Hartwig, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nickel-catalyzed+asymmetric+alpha-arylation+and+heteroarylation+of+ketones+with+chloroarenes:+effect+of+halide+on+selectivity,+oxidation+state,+and+room-temperature+reactions.">Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions.</a> The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).</li><li>Quillen, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium-Catalyzed+Direct+&#945;-C(sp3)+Heteroarylation+of+Ketones+under+Microwave+Irradiation.">Palladium-Catalyzed Direct &#945;-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation.</a> The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).</li><li>Kremsner, J. M., Kappe, C. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silicon+Carbide+Passive+Heating+Elements+in+Microwave-Assisted+Organic+Synthesis+-+SI.">Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).</li><li>Erythropel, H. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Green+ChemisTREE:+20+years+after+taking+root+with+the+12+principles.">The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles.</a> Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).</li><li>Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pd-catalyzed+reactions+promoted+by+ultrasound+and/or+microwave+irradiation.">Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation.</a> Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).</li><li>Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Triethylborane+as+an+efficient+promoter+for+palladium-catalyzed+allylation+of+active+methylene+compounds+with+allyl+alcohols.">Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols.</a> Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).</li></ol>

De hierbeschreven methodologie is ontwikkeld om toegang te krijgen tot waardevolle synthesebouwstenen – heterole verbindingen. Vergeleken met precedentliteratuurrapporten over heteroaryatie, toonde de keuze van dit huidige katalytische systeem verschillende belangrijke voordelen. Ten eerste vermijdt het het gebruik van beschermende groepen, de isolatie van reactieve tussenproducten, het stoichiometry-vereiste van katalysatoren en de verlengde reactietijden11,17...

Microgolven interageren met materialen door middel van ionische geleiding of dipolaire polarisatie om snelle en homogene verwarming te bieden. Microgolfondersteunde organische reacties hebben steeds populairder geworden in onderzoekslaboratoria na het eerste rapport voor snelle organische synthese in 19861. Hoewel de exacte aard van microgolfverwarming niet duidelijk is en het bestaan van een "niet-thermisch" microgolfeffect nog steeds ter discussie staat, zijn er aanzienlijke tariefverbeteringen voor microgolfondersteunde organische reacties waargenomen en gerapporteerd2. Trage reacties die normaal gesproken uren of dagen in beslag nemen, zijn gemeld binnen enkele minuten te zijn voltooid onder microgolfbestraling3,4,5,6. Moeilijke organische reacties die hoge activeringsenergie vereisen, zoals cyclizations en de bouw van sterically belemmerde locaties, bleken succesvol te zijn onder microgolfbestraling met verbeterde reactieopbrengsten en zuiverheid7. In combinatie met andere functies, zoals oplosmiddelvrije reacties en dominoreacties, biedt microgolfondersteunde organische synthese ongeëvenaarde voordelen in het ontwerp van milieuvriendelijke reacties.
In tegenstelling tot het arylation-equivalent, dat op grote schaal is bestudeerd, is de heteroaryatie, met name op de α-C(sp3) van carbonylverbindingen, zelden gemeld in de literatuur8,9,10. De weinige literatuurrapporten van α-heteroarylation van carbonylverbindingen hadden grote beperkingen, zoals een stoichiometrische hoeveelheid katalysatoren, smalle substraatscope en isolatie van reactietussenproducten11,12,13. Er zijn verschillende uitdagingen voor de directe α-heteroarylation van ketonen die nog moeten worden opgelost om er een algemene aanpak van te maken. Ten eerste hebben heteroatomen de neiging om te coördineren met de overgang metalen katalysator en katalysator vergiftigingveroorzaken 14,15. Ten tweede is de α-H in het mono(hetero)arylation product zuurder dan die in het uitgangsmateriaal. Zo reageert het meestal verder om de ongewenste (bishetero)arylation of (multihetero)arylation producten te maken. Ten derde, carbonyl verbindingen hebben vaak een lagere kosten dan heterole verbindingen, dus het is praktisch om overtollige carbonyl verbindingen te gebruiken om de reactie te rijden tot voltooiing. Echter, overtollige carbonyl verbindingen zou vaak leiden tot zelfcondensatie, een vaak ondervonden probleem in de overgang metaal-gekatalyseerde α-heteroarylation van carbonyl verbindingen.
In dit rapport beschrijven we onze recente studie over de directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen met behulp van een microgolf-ondersteunde reactieprotocol. Om de eerste uitdaging aan te pakken, werden hierboven besproken katalysatorvergiftiging, sterk coördinerend en sterically belemmerdligands gebruikt om de katalysatorvergiftiging door heteroatomen te minimaliseren. Van omvangrijke liganden werd ook verwacht dat ze de nevenreacties zoals (bishetero)arylation of (multihetero)arylation16,17, de tweede hierboven genoemde uitdaging zouden vertragen. Om het effect van de derde uitdaging, de vorming van de keton zelfcondensatiezijproducten, te minimaliseren, werden meer dan 2 equivalenten van basis gebruikt om ketonen om te zetten in hun overeenkomstige enolates. De lange reactietijd en de hoge reactietemperatuur, samen met de uitdagingen die specifiek verband houden met de directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen, maken het een geschikte kandidaat voor microgolf-ondersteunde organische synthese onderzoek.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chloroform-d (99.8+% atome D)</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>AC209561000</td>
			<td>contains 0.03 v/v% TMS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CombiFlash Rf Flash Chromatography system</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td></td>
			<td>automated flash chromatography system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CombiFlash Solid load catridges (5 gram)</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td>69-3873-235</td>
			<td>disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CombiFlash prepacked column (4g)</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td>69-2203-304</td>
			<td>RediSep Rf silica 40-60 um, disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave Reactor - Multiwave Pro</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>108041</td>
			<td>Microwave Reactor</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>79114</td>
			<td>for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vials</td>
			<td>Wheaton&#174; glass</td>
			<td>224882</td>
			<td>disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vial seals, set</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>41186</td>
			<td>made of Teflon; disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vial screw cap</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>41188</td>
			<td>made of PEEK; forever reusable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vial stirring bar</td>
			<td>CTechGlass</td>
			<td>S00001-0000</td>
			<td>Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NaOtBu</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>703788</td>
			<td>stored in a glovebox under nitrogen atmosphere</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer</td>
			<td>Joel</td>
			<td></td>
			<td>500 MHz spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td>605394478</td>
			<td>40-60 microns, 60 angstroms</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>vigorously purged with argon for 2 h before use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst</td>
			<td>STREM</td>
			<td>46-0327</td>
			<td>stored in a glovebox under nitrogen atmosphere</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>various ketones</td>
			<td>Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.</td>
			<td></td>
			<td>substrates for heteroarylation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>various heteroaryl halides</td>
			<td>Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.</td>
			<td></td>
			<td>substrates for heteroarylation</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a microwave-assisted direct heteroarylation of ketones using transition metal catalysis

Heteroarylation introduceert heteroaryaire fragmenten aan organische moleculen. Ondanks de talrijke beschikbare reacties die via overgangsmetaalkatalyse voor arylation worden gemeld, is de literatuur over directe heteroarylation schaars. De aanwezigheid van heteroatomen zoals stikstof, zwavel en zuurstof maken eradeditie vaak tot een uitdagend onderzoeksveld als gevolg van katalysatorvergiftiging, productafbraak en de rest. Dit protocol beschrijft een zeer efficiënte directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen onder microgolfbestraling. Belangrijke factoren voor een succesvolle heteroarylation zijn het gebruik van XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overtollige basis om bijwerkingen te onderdrukken en de hoge temperatuur en druk bereikt in een verzegelde reactie flacon onder microgolfbestraling. De door deze methode bereide heteroarylation compounds werden volledig gekenmerkt door protonennucleaire magnetische resonantiespectroscopie(1H NMR), koolstofnucleaire magnetische resonantiespectroscopie(13C NMR) en hoge resolutie massaspectrometrie (HRMS). Deze methodologie heeft verschillende voordelen ten opzichte van literatuurprecedenten, waaronder brede substraatscope, snelle reactietijd, groenere procedure en operationele eenvoud door de voorbereiding van tussenproducten zoals silyl enolether te elimineren. Mogelijke toepassingen voor dit protocol zijn, maar zijn niet beperkt tot, diversiteit-georiënteerde synthese voor de ontdekking van biologisch actieve kleine moleculen, domino synthese voor de voorbereiding van natuurlijke producten en ligand ontwikkeling voor nieuwe overgang metaal katalytische systemen.

De directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen kan worden uitgevoerd met behulp van dit efficiënte microgolf-ondersteunde protocol. Geselecteerde voorbeelden van heteroaryl ketonen die in deze studie zijn gesynthetiseerd, worden weergegeven in figuur 1. In het bijzonder werd samengestelde 1a gesynthetiseerd en geïsoleerd als een lichtgele olie (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). De 1H- en 13C NMR-spectra zijn weergegeven in figuur 2</str...

Watch this Scientific Journal Video about A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis at JoVE.com

A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Heteroaryaire verbindingen zijn belangrijke moleculen die worden gebruikt in organische synthese, medicinale en biologische chemie. Een microgolf-ondersteunde heteroarylation met behulp van palladium katalyse biedt een snelle en efficiënte methode om heteroaryl moieties direct aan ketonsubstraten te bevestigen.

Een microgolf-ondersteunde directe heteroarylation van ketonen met behulp van Transition Metal Katalyse

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Dit protocol maakt gebruik van microgolf bestraling en een palladium katalysator om een heteroaryl fragment direct hechten op de alfa koolstof van een keton. Het belangrijkste voordeel van deze techniek is de snelle constructie van een heteroaryl verbinding voor medicinale chemie screening, voor katalysator-assisterende ontwikkeling, en voor tandem organische reactie ontdekking. De lange termijn implicatie van ons onderzoek is de synthese van een effectieve aromatase remmer te worden gebruikt als een potentiële behandeling voor hormoon receptor-positieve borstkanker.Fouten zouden waarschijnlijk afkomstig zijn van morsen tijdens het gebruik van het handschoenenkastje, dus ons advies is om uw tijd te nemen, omdat de reactie niet vereist een snel tempo om succesvol te zijn. Vervoer de benodigde reagentia en benodigdheden in het handschoenenkastje. In het geperkte handschoenenkastje weegt u 115 milligram natriumtert-butoxide rechtstreeks in de vier milliliter magnetronreactie flacon.Gebruik een glazen pipet om een milliliter ontgast tolueen toe te voegen aan de magnetron reactie flacon. Weeg negen milligram XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst af en voeg het toe aan de magnetronflans. Dompel de spatel in de oplossing in de flacon en wervel om de volledige overdracht van de katalysator te garanderen.Gebruik vervolgens een geschikte microliterspuit om 64,4 microliter acetophenon toe te voegen aan de magnetronfolie. Weeg 103 milligram 3-iodopyridine af en voeg het toe aan de magnetron flacon. Voeg vervolgens nog een milliliter ontgast tolueen toe, zodat het totale reactiemengsel ongeveer drie milliliter is.Line-up van de afdichting en de dop zorgvuldig en leg ze op de magnetron reactie flacon. Schroef strak. Haal de chemicaliën, voorraden en afval uit het handschoenenkastje.Neem de geassembleerde reactiefolie naar de magnetronreactor en plaats deze op de siliciumcarbideplaat op de rotor. Voor meerdere reactiefolies, ruimte ze gelijkmatig over de vier silicium carbide platen op de rotor. Stel de temperatuurlimiet van de infraroodsensor in op 113 graden Celsius, wat overeenkomt met de werkelijke reactietemperatuur op 130 graden Celsius.Programmeer de microgolfkracht en de tijd voor elke stap volgens het manuscript. Voer de reactie onder microgolf bestraling. Nota van de werkelijke reactietijd en temperatuur.Nadat de magnetronreactie flacon koelt op de omgevingstemperatuur, breng het reactiemengsel over in een separatory trechter en spoel met een minimale hoeveelheid ethylacetaat in de trechter. Voeg twee milliliter verzadigd ammoniumchloride en tien milliliter ethylacetaat toe aan de separatoire trechter en schud om te mengen. Plaats de separatory trechter op een rek om vijf minuten te regelen.Open de klep om de waterige laag af te voeren, scheid vervolgens de bovenste organische laag en bewaar deze in een schone, droge beker. Herhaal de extractie door nog twee keer tien milliliter ethylacetaat toe te voegen en de organische lagen te combineren. Na het drogen en roterende verdamping, registreert u de vorm, kleur en massa van het ruwe product.Controleer het eindproduct met behulp van geautomatiseerde flashchromatografie. Los het ruwe product eerst op in één tot twee milliliter aceton in een ronde fles, gevolgd door toevoeging van 1,5 gram silicagel om een drijfmest te maken. Voer roterende verdamping gedurende ongeveer vijf minuten uit en verwijder aceton zeer zorgvuldig, zodat het product op de silicagel wordt geladen.Breng de resulterende silicagel over naar een lege flashchromatografiebeladingscartridge. Monteer de laadcartridge, voorverpakte kolom, reageerbuisrek en oplosmiddellijnen voor het geautomatiseerde MPLC-systeem. Stel het oplosmiddelverloop en andere parameters voor het MPLC-systeem in en voer de flashchromatografie uit.Combineer de gewenste MPLC-fracties in een ronde kolf en verdamp het oplosmiddel op een roterend verdampingsapparaat om het zuivere product te verzamelen. Droog het gezuiverde product minstens een uur onder hoog vacuüm om het resterende oplosmiddel te verwijderen. Weeg vervolgens vijf tot 10 milligram van het uiteindelijke gezuiverde product.Los het op van 0,75 milliliter gedeutereerd chloroform of ander geschikt gedeuterd oplosmiddel. En neem een proton NMR spectrum. Met behulp van dit efficiënte microgolfondersteunde protocol werd de directe alfa-koolstofheteroarylation van ketonen uitgevoerd.Bijvoorbeeld, samengestelde 1A werd gesynthetiseerd en geïsoleerd als een lichtgele verbinding. De proton en carbon-13 NMR spectra worden hier getoond. De aanwezigheid van een twee-proton singlet signaal bij delta 4.26 ppm in het proton spectrum bevestigde de succesvolle koolstof-koolstof koppeling tussen de keton en de heteroaire halide.De zuivering op basis van ethylacetaat en hexaan oplosmiddel systeem toegestaan de isolatie van de verbindingen met een stikstof zeer goed. Wanneer deze methode werd gebruikt voor verbindingen met twee of meer stikstofatomen, moeten de methanol en methyleenchlorideoplosmiddelsysteem worden gebruikt om sneller elutie te krijgen. Het belangrijkste om te onthouden is om de nauwkeurige en volledige overdracht van alle reagentia, met name de katalysator te waarborgen.Deze techniek stelt de onderzoekers in staat om parallelle synthese uit te voeren voor de ontdekking van farmaceutische reagentia en om domino-benadering voor natuurlijke productsynthese te ontwikkelen.

Research

Education

JoVE Journal

JoVE Core

Chemistry

Cell Biology

Organic Chemistry

Unit 1

Aldehydes and Ketones

Biochemistry of the Cell

SCIENTISTS IN ACTION

Microwave-assisted Intramolecular Dehydrogenative Diels-Alder Reactions for the Synthesis of Functionalized Naphthalenes/Solvatochromic Dyes

Microgolf-geassisteerde Intramoleculaire dehydrogenerende Diels-Alder reacties voor de synthese van gefunctionaliseerde naftalenen / Solvatochromic Kleurstoffen

Functionalized naphthalenes have applications in a variety of research fields ranging from the synthesis of natural or biologically active molecules to ...

Microwave-assisted Functionalization of Poly(ethylene glycol) and On-resin Peptides for Use in Chain Polymerizations and Hydrogel Formation

Microwave-assisted Functionalization of Polyethylene glycol and On-resin Peptides for Use in Chain Polymerizations and Hydrogel Formation

Microgolven Functionalisering van poly (ethyleenglycol) en On-hars Peptiden voor gebruik in Chain Polymerisaties en Hydrogel Vorming

One of the main benefits to using poly(ethylene glycol) (PEG) macromers in hydrogel formation is synthetic versatility. The ability to draw from a large ...

Preparation of Silica Nanoparticles Through Microwave-assisted Acid-catalysis

Microwave-assisted synthetic techniques were used to quickly and reproducibly produce silica nanoparticle sols using an acid catalyst with nanoparticle ...

Reverse Microemulsion-mediated Synthesis of Monometallic and Bimetallic Early Transition Metal Carbide and Nitride Nanoparticles

Reverse-micro-emulsie gemedieerde synthese van monometallische en bimetaal Vroege Transition Metal Carbide en nitride Nanodeeltjes

A reverse microemulsion is used to encapsulate monometallic or bimetallic early transition metal oxide nanoparticles in microporous silica shells. The ...

Rapid High-throughput Species Identification of Botanical Material Using Direct Analysis in Real Time High Resolution Mass Spectrometry

Rapid High-throughput Species Identificatie van Botanical Material gebruik van Direct Analysis in Real Time met hoge resolutie massaspectrometrie

We demonstrate that direct analysis in real time-high resolution mass spectrometry can be used to produce mass spectral profiles of botanical material, ...

One-pot Microwave-assisted Conversion of Anomeric Nitrate-esters to Trichloroacetimidates

One-pot magnetron-bijgewoonde conversie van anomere nitraat-esters naar Trichloroacetimidates

The goal of the following procedure is to provide a demonstration of the one-pot conversion of a 2-azido-1-nitrate-ester to a trichloroacetimidate ...

Synthesis and Performance Characterizations of Transition Metal Single Atom Catalyst for Electrochemical CO2 Reduction

Synthesis and Performance Characterizations of Transition Metal Single Atom Catalyst for Electrochemical CO2 Reduction

Synthese and Characterizations van de prestaties van overgangsmetalen enkel atoom katalysator voor elektrochemische CO2 reductie

This protocol presents both the synthesis method of the Ni single atom catalyst, and the electrochemical testing of its catalytic activity and selectivity ...

Separation of Aldehydes and Reactive Ketones from Mixtures Using a Bisulfite Extraction Protocol

Scheiding van aldehyden en ketonen reactieve van mengsels met een bisulfiet extractie Protocol

The purification of organic compounds is an essential component of routine synthetic operations. The ability to remove contaminants into an aqueous layer ...

Reducing Willow Wood Fuel Emission by Low Temperature Microwave Assisted Hydrothermal Carbonization

Vermindering van wilg hout brandstof emissie door lage temperatuur magnetron bijgestaan hydrothermale carbonisatie

Biomass is a sustainable fuel, as its CO2 emissions are reintegrated in biomass growth. However, the inorganic precursors in the biomass cause a negative ...

Imine Metathesis by Silica-Supported Catalysts Using the Methodology of Surface Organometallic Chemistry

Imine-meta thesis door silica-ondersteunde katalysatoren met behulp van de methodologie van de Oppervlakteorganometaalchemie

With this protocol, a well-defined singlesite silica-supported heterogeneous catalyst [(&#8801;Si-O-)Hf(=NMe)(&#951;1-NMe2)] is designed and prepared ...