Name: a microwave-assisted direct heteroarylation of ketones using transition metal catalysis
Uploaded: 2020-02-16T13:00:00
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Il riconoscimento viene fatto ai donatori dell'American Chemical Society Petroleum Research Fund per il sostegno di questa ricerca (PRF 54968-UR1). Questo lavoro è stato sostenuto anche dalla National Science Foundation (CHE-1760393). Ringraziamo con gratitudine il Centro NKU per l'integrazione di scienza e matematica, il programma di ricerca internazionale NKU-STEM e il Dipartimento di Chimica e Biochimica per il sostegno finanziario e logistico. Ringraziamo anche il Laboratorio di Spettrometria di Massa della Scuola di Scienze Chimiche presso l'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign per aver ottenuto i dati HRMS.

Attenzione:
<ul><li>Le fiale di reazione a microonde devono essere azionate sotto 20 bar per il reattore a microonde dotato di un rotore 4 x 24MG5. Se la reazione utilizza solventi molto volatili, genera gas, o se i solventi si decompongono, è necessario calcolare la pressione a determinate temperature di reazione per assicurarsi che la pressione totale nella fiala sia inferiore a 20 bar.</li>
	<li>In questo protocollo vengono utilizzate tecniche standard di sintesi organica per scatola di guanti, cromatografia flas...

<ol>
	<li>Gedye, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+microwave+ovens+for+rapid+organic+synthesis.">The use of microwave ovens for rapid organic synthesis.</a> Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).</li><li>Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microwave-Assisted+Ring-Closing+Metathesis+Revisited.+On+the+Question+of+the+Nonthermal+Microwave+Effect.">Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect.</a> The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).</li><li>Amato, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Investigation+of+fluorinated+and+bifunctionalized+3-phenylchroman-4-one+(isoflavanone)+aromatase+inhibitors.">Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).</li><li>Bonfield, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+a+new+class+of+aromatase+inhibitors:+Design,+synthesis+and+inhibitory+activity+of+3-phenylchroman-4-one+(isoflavanone)+derivatives.">Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives.</a> Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).</li><li>Y&#305;lmaz, F., Mentese, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Rapid+Protocol+for+the+Synthesis+of+N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl]+benzamides+via+Microwave+Technique.">A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique.</a> Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).</li><li>Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microwave-Assisted+or+Cu-NHC-Catalyzed+Cycloaddition+of+Azido-Disubstituted+Alkynes:+Bifurcation+of+Reaction+Pathways.">Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways.</a> The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).</li><li>Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium-Catalyzed+Heteroarylation+and+Concomitant+ortho-Alkylation+of+Aryl+Iodides.">Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).</li><li>Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Novel+Phenol-Forming+Reaction+for+Preparation+of+Benzene,+Furan,+and+Thiophene+Analogs+of+CC-1065/Duocarmycin+Pharmacophores.">A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores.</a> Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).</li><li>Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Well-Defined,+Air-Stable+(NHC)Pd(Allyl)Cl+(NHC=N-Heterocyclic+Carbene)+Catalysts+for+the+Arylation+of+Ketones.">Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones.</a> Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).</li><li>Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+Monoarylation+of+Acetate+Esters+and+Aryl+Methyl+Ketones+Using+Aryl+Chlorides.">Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides.</a> Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).</li><li>Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+facile,+microwave-assisted,+palladium-catalyzed+arylation+of+acetone.">A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone.</a> Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).</li><li>Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium(0)-Catalyzed+Heteroarylation+of+2-+and+3-Indolylzinc+Derivatives.+An+Efficient+General+Method+for+the+Preparation+of+(2-Pyridyl)indoles+and+Their+Application+to+Indole+Alkaloid+Synthesis.">Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis.</a> The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).</li><li>Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+of+the+first+examples+of+the+imidazo[4,5-c]isoxazole+ring+system.">Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system.</a> Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).</li><li>Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=One-Pot+Synthesis+of+Azaindoles+via+Palladium-Catalyzed+&#945;-Heteroarylation+of+Ketone+Enolates.">One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed &#945;-Heteroarylation of Ketone Enolates.</a> The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).</li><li>Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium-Catalyzed+C-S+Bond+Formation+of+Stable+Enamines+with+Arene/Alkanethiols:+Highly+Regioselective+Synthesis+of+&#946;-Amino+Sulfides.">Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of &#946;-Amino Sulfides.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).</li><li>King, S. M., Buchwald, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+a+Method+for+the+N-Arylation+of+Amino+Acid+Esters+with+Aryl+Triflates.">Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates.</a> Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).</li><li>Ge, S., Hartwig, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nickel-catalyzed+asymmetric+alpha-arylation+and+heteroarylation+of+ketones+with+chloroarenes:+effect+of+halide+on+selectivity,+oxidation+state,+and+room-temperature+reactions.">Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions.</a> The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).</li><li>Quillen, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Palladium-Catalyzed+Direct+&#945;-C(sp3)+Heteroarylation+of+Ketones+under+Microwave+Irradiation.">Palladium-Catalyzed Direct &#945;-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation.</a> The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).</li><li>Kremsner, J. M., Kappe, C. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silicon+Carbide+Passive+Heating+Elements+in+Microwave-Assisted+Organic+Synthesis+-+SI.">Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).</li><li>Erythropel, H. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Green+ChemisTREE:+20+years+after+taking+root+with+the+12+principles.">The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles.</a> Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).</li><li>Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pd-catalyzed+reactions+promoted+by+ultrasound+and/or+microwave+irradiation.">Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation.</a> Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).</li><li>Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Triethylborane+as+an+efficient+promoter+for+palladium-catalyzed+allylation+of+active+methylene+compounds+with+allyl+alcohols.">Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols.</a> Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).</li></ol>

La metodologia qui descritta è stata sviluppata per accedere a preziosi elementi costitutivi della sintesi – composti eteroari. Rispetto alle precedenti relazioni di letteratura sull'eteroarylation, la scelta di questo attuale sistema catalitico ha mostrato diversi vantaggi significativi. In primo luogo, evita l'uso di gruppi di protezione, l'isolamento degli intermedi reattivi, il requisito di stoichiometria dei catalizzatori e i tempi di reazione estesi11,17...

Le microonde interagiscono con i materiali attraverso la conduzione ionica o la polarizzazione dipolare per fornire un riscaldamento rapido e omogeneo. Le reazioni organiche assistite da microonde hanno guadagnato una crescente popolarità nei laboratori di ricerca dopo la prima relazione per la rapida sintesi organica nel 19861. Anche se l'esatta natura del riscaldamento a microonde non è chiara e l'esistenza di un effetto microonde "non termico" è ancora in discussione, significativi miglioramenti del tasso per le reazioni organiche assistite da microonde sono stati osservati e segnalati2. Reazioni lente che normalmente richiedono ore o giorni per finire sono state segnalate per essere completato in pochi minuti sotto irradiazione a microonde3,4,5,6. Difficili reazioni organiche che richiedono un'elevata energia di attivazione come le ciclizzazioni e la costruzione di siti ostacolati sterically sono state segnalate per avere successo sotto l'irradiazione delle microonde con rendimenti di reazione migliorati e purezza7. In combinazione con altre caratteristiche come le reazioni senza solventi e le reazioni domino, la sintesi organica assistita da microonde offre vantaggi senza precedenti nella progettazione di reazioni eco-compatibili.
A differenza del suo equivalente di arylazione, che è stato ampiamente studiato, l'eteroarylation, in particolare sul zo-C(sp3) di composti carbonili, è stato raramente riportato nella letteratura8,9,10. Le poche pubblicazioni letterarie di eteroarylazione di composti carbonili avevano grandi limitazioni come una quantità stoichiometrica di catalizzatori, portata di substrato stretto e isolamento degli intermedi di reazione11,12,13. Ci sono diverse sfide per la diretta eteroarylazione dei chetoni rimangono da risolvere al fine di renderlo un approccio generale. In primo luogo, gli eteroatomi tendono a coordinarsi al catalizzatore metallico di transizione e causare avvelenamento da catalizzatore14,15. In secondo luogo, la z-H nel prodotto mono(etero)arylation è più acida di quelle nel materiale di partenza. Pertanto, tende a reagire ulteriormente per rendere i prodotti indesiderati (bishetero)arylation o (multietero)Arylation. In terzo luogo, composti carbonili spesso hanno un costo inferiore rispetto ai composti eteroari, quindi è pratico utilizzare composti carbonili in eccesso per guidare la reazione al completamento. Tuttavia, l'eccesso di composti carbonilici spesso causava l'autocondensazione, un problema frequentemente incontrato nella transizione con il metallo catalizzato , di composti carbonili.
In questa relazione, descriviamo il nostro recente studio sull'eteroarylazione diretta dei chetoni utilizzando un protocollo di reazione assistita da microonde. Per affrontare la prima sfida, sono stati utilizzati avvelenamento da catalizzatore discusso in precedenza, coordinando fortemente e legandosi sterically-ostacolati per ridurre al minimo l'avvelenamento da catalizzatore da eteroatomi. Si prevedeva anche che i ligandi ingombranti rallentassero le reazioni laterali come (bishetero)arylation o (multihetero)arylation16,17, la seconda sfida di cui sopra. Per minimizzare l'effetto della terza sfida, la formazione dei prodotti lato auto-condensazione chetoni, più di 2 equivalenti di base è stato impiegato per convertire i chetoni ai corrispondenti enotoramenti. Il lungo tempo di reazione e l'alta temperatura di reazione, insieme alle sfide specificamente associate all'eteroarylazione diretta dei chetoni, lo rendono un candidato adatto per la ricerca di sintesi organica a microonde.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chloroform-d (99.8+% atome D)</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>AC209561000</td>
			<td>contains 0.03 v/v% TMS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CombiFlash Rf Flash Chromatography system</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td></td>
			<td>automated flash chromatography system</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CombiFlash Solid load catridges (5 gram)</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td>69-3873-235</td>
			<td>disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CombiFlash prepacked column (4g)</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td>69-2203-304</td>
			<td>RediSep Rf silica 40-60 um, disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave Reactor - Multiwave Pro</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>108041</td>
			<td>Microwave Reactor</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>79114</td>
			<td>for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vials</td>
			<td>Wheaton&#174; glass</td>
			<td>224882</td>
			<td>disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vial seals, set</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>41186</td>
			<td>made of Teflon; disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vial screw cap</td>
			<td>Anton Paar</td>
			<td>41188</td>
			<td>made of PEEK; forever reusable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwave reaction vial stirring bar</td>
			<td>CTechGlass</td>
			<td>S00001-0000</td>
			<td>Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NaOtBu</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>703788</td>
			<td>stored in a glovebox under nitrogen atmosphere</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer</td>
			<td>Joel</td>
			<td></td>
			<td>500 MHz spectrometer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silica gel</td>
			<td>Teledyne Isco</td>
			<td>605394478</td>
			<td>40-60 microns, 60 angstroms</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>244511</td>
			<td>vigorously purged with argon for 2 h before use</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst</td>
			<td>STREM</td>
			<td>46-0327</td>
			<td>stored in a glovebox under nitrogen atmosphere</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>various ketones</td>
			<td>Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.</td>
			<td></td>
			<td>substrates for heteroarylation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>various heteroaryl halides</td>
			<td>Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.</td>
			<td></td>
			<td>substrates for heteroarylation</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a microwave-assisted direct heteroarylation of ketones using transition metal catalysis

L'eteroarylation introduce frammenti eteroanei a molecole organiche. Nonostante le numerose reazioni disponibili riportate per l'arylazione attraverso la catalisi metallica di transizione, la letteratura sull'eteroarylazione diretta è scarsa. La presenza di eteroatomi come azoto, zolfo e ossigeno spesso rende l'eteroarylation un campo di ricerca impegnativo a causa dell'avvelenamento da catalizzatore, della decomposizione del prodotto e del resto. Questo protocollo descrive in dettaglio un'eteroarylazione diretta di chetoni altamente efficiente sotto irradiazione a microonde. I fattori chiave per il successo dell'eteroroarylazione includono l'uso di XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base in eccesso per sopprimere le reazioni laterali e l'alta temperatura e pressione raggiunta in una fiala sigillata sotto l'irradiazione a microonde. I composti eteroristicalazione preparati con questo metodo erano completamente caratterizzati dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare protonica (1H NMR), dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare carbonizzata (13C NMR) e dalla spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS). Questa metodologia presenta diversi vantaggi rispetto ai precedenti letterari, tra cui un ampio ambito di substrato, tempi di reazione rapidi, procedure più ecologiche e semplicità operativa eliminando la preparazione di intermedi come l'etere silyl enol. Le possibili applicazioni per questo protocollo includono, ma non si limitano a, la sintesi orientata alla diversità per la scoperta di piccole molecole biologicamente attive, la sintesi domino per la preparazione di prodotti naturali e lo sviluppo del ligando per nuovi sistemi catalitici metallici di transizione.

L'eteroarylazione diretta di chetoni da z-C(sp3) può essere eseguita utilizzando questo efficiente protocollo assistito a microonde. Esempi selezionati di chetoni eteroaryl sintetizzati in questo studio sono mostrati Figura 1. In particolare, composto 1a è stato sintetizzato e isolato come un olio giallo pallido (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). I suoi spettri NMR da 1H e 13C sono illustrati nella Figura 2 per confermare la stru...

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A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Composti eterosuli sono molecole importanti utilizzate in sintesi organica, chimica medicinale e biologica. Un'eteroarylazione assistita a microonde con catalisi di palladio fornisce un metodo rapido ed efficiente per attaccare le moietà eteroaryl direttamente ai substrati chetoni.

Un'eteroarylazione diretta a microonde di chetoni utilizzando la catalisi metallica di transizione

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Questo protocollo utilizza l'irradiazione a microonde e un catalizzatore palladio per attaccare un frammento eteroaryl direttamente sul carbonio alfa di un chetone. Il principale vantaggio di questa tecnica è la rapida costruzione di un composto eteroaryl per lo screening della chimica medicinale, per lo sviluppo di catalizzatori e per la scoperta di reazioni organiche tandem. L'implicazione a lungo termine della nostra ricerca è la sintesi di un efficace inibitore dell'aromatasi da utilizzare come potenziale trattamento per il cancro al seno positivo al recettore ormonale.Gli errori molto probabilmente provengono da fuoriuscite durante l'utilizzo della scatola dei guanti, quindi il nostro consiglio è di prenderti il tuo tempo, poiché la reazione non richiede un ritmo veloce per avere successo. Trasporta i reagenti e le forniture necessari nella scatola dei guanti. All'interno della scatola del guanto arroccato, pesare 115 milligrammi di tert-butossido di sodio direttamente nel flaconcino di reazione a microonde da quattro millilitri.Utilizzare una pipetta di vetro per aggiungere un millilitro di toluene degassato nel flaconcino di reazione a microonde. Pesare nove milligrammi di XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst e aggiungerlo al flaconcino a microonde. Immergere la spatola nella soluzione nel flaconcino e ruotare per garantire il completo trasferimento del catalizzatore.Quindi, utilizzare una siringa microlitro adatta per aggiungere 64,4 microlitri di acetofenone nel flaconcino a microonde. Pesare 103 milligrammi di 3-iodopiridina e aggiungerlo nel flaconcino a microonde. Quindi, aggiungere un altro millilitro di toluene degassato in modo che la miscela di reazione totale sia di circa tre millilitri.Allineare attentamente la guarnizione e il cappuccio e metterli sul flaconcino di reazione a microonde. Vite stretta. Prendi le sostanze chimiche, le forniture e la spazzatura dalla scatola dei guanti.Prendere il flaconcino di reazione assemblato al reattore a microonde e posizionarlo sulla piastra di carburo di silicio sul rotore. Per flaconcini a reazione multipla, distanziarli uniformemente attraverso le quattro piastre in carburo di silicio sul rotore. Impostare il limite di temperatura del sensore a infrarossi su 113 gradi Celsius, corrispondente alla temperatura di reazione effettiva a 130 gradi Celsius.Programma la potenza e il tempo a microonde per ogni passaggio in base al manoscritto. Eseguire la reazione sotto l'irradiazione a microonde. Registrare il tempo e la temperatura di reazione effettivi.Dopo che la fiala di reazione a microonde si raffredda a temperatura ambiente, trasferire la miscela di reazione in un imbuto separatorio e risciacquare con una quantità minima di acetato di etile nell'imbuto. Aggiungere due millilitri di cloruro di ammonio saturo e dieci millilitri di acetato di etile all'imbuto separatore e agitare per mescolare. Posizionare l'imbuto separatore su un rack per accontentarsi di cinque minuti.Aprire la valvola per drenare lo strato acquoso, quindi separare lo strato organico superiore e salvarlo in un becher pulito e asciutto. Ripetere l'estrazione aggiungendo altri due volte dieci millilitri di acetato di etile e combinare gli strati organici. Dopo l'essiccazione e l'evaporazione rotativa, registrare la forma, il colore e la massa del prodotto grezzo.Verificare il prodotto finale utilizzando la cromatografia flash automatizzata. In primo luogo, sciogliere il prodotto grezzo in uno o due millilitri di acetone in un pallone a fondo rotondo, seguito dall'aggiunta di 1,5 grammi di gel di silice per fare un liquame. Eseguire l'evaporazione rotativa per circa cinque minuti, rimuovendo l'acetone con molta attenzione, in modo che il prodotto sia caricato sul gel di silice.Trasferire il gel di silice risultante su una cartuccia di caricamento della cromatografia flash vuota. Assemblare la cartuccia di carico, la colonna preconfezionata, il rack della provetta e le linee di solvente per il sistema MPLC automatizzato. Impostare il gradiente del solvente e altri parametri per il sistema MPLC ed eseguire la cromatografia flash.Unire le frazioni MPLC desiderate in un pallone a fondo rotondo ed evaporare il solvente su un apparecchio di evaporazione rotante per raccogliere il prodotto puro. Asciugare il prodotto purificato sotto vuoto elevato per almeno un'ora per rimuovere il solvente residuo. Quindi, pesare da cinque a 10 milligrammi del prodotto purificato finale.Sciogliere 0,75 millilitri di cloroformio deuterato o altro solvente deuterato appropriato. E prendete uno spettro NMR protonico. Utilizzando questo efficiente protocollo assistito da microonde, è stata eseguita l'eteroarilazione diretta alfa-carbonio dei chetoni.Ad esempio, il composto 1A è stato sintetizzato e isolato come composto giallo pallido. I suoi spettri di NMR protone e carbonio-13 sono mostrati qui. La presenza di un segnale singlet a due protoni a delta 4,26 ppm nello spettro protonico ha confermato il successo dell'accoppiamento carbonio-carbonio tra il chetone e l'alogenuro eteroaryl.La purificazione a base di acetato di etile e sistema di solventi esani ha permesso molto bene l'isolamento dei composti con un azoto. Quando questo metodo è stato utilizzato per composti con due o più atomi di azoto, il sistema di solventi al metanolo e al cloruro di metilene dovrebbe essere utilizzato per ottenere un'eluizione più rapida. La cosa più importante da ricordare è garantire il trasferimento accurato e completo di tutti i reagenti, in particolare del catalizzatore.Questa tecnica consente ai ricercatori di eseguire sintesi parallele per la scoperta di reagenti farmaceutici e di sviluppare un approccio domino per la sintesi naturale del prodotto.

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Microwave-assisted Intramolecular Dehydrogenative Diels-Alder Reactions for the Synthesis of Functionalized Naphthalenes/Solvatochromic Dyes

Di micro-onde intramolecolari Dehydrogenative Diels-Alder reazioni per la sintesi di naftaleni funzionalizzati / Colori Solvatochromic

Functionalized naphthalenes have applications in a variety of research fields ranging from the synthesis of natural or biologically active molecules to ...

Ricerca

Chimica

Microwave-assisted Functionalization of Poly(ethylene glycol) and On-resin Peptides for Use in Chain Polymerizations and Hydrogel Formation

Microwave-assisted Functionalization of Polyethylene glycol and On-resin Peptides for Use in Chain Polymerizations and Hydrogel Formation

Forno a microonde assistita Funzionalizzazione di poli (etilene glicole) e On-resina Peptidi per l&#39;uso a polimerizzazione a catena ed idrogel Formazione

One of the main benefits to using poly(ethylene glycol) (PEG) macromers in hydrogel formation is synthetic versatility. The ability to draw from a large ...

Preparation of Silica Nanoparticles Through Microwave-assisted Acid-catalysis

Microwave-assisted synthetic techniques were used to quickly and reproducibly produce silica nanoparticle sols using an acid catalyst with nanoparticle ...

Reverse Microemulsion-mediated Synthesis of Monometallic and Bimetallic Early Transition Metal Carbide and Nitride Nanoparticles

Reverse Sintesi Microemulsione mediata di Monometallic e bimetallico precoce transizione metallo carburo e nitruro di nanoparticelle

A reverse microemulsion is used to encapsulate monometallic or bimetallic early transition metal oxide nanoparticles in microporous silica shells. The ...

Rapid High-throughput Species Identification of Botanical Material Using Direct Analysis in Real Time High Resolution Mass Spectrometry

Rapid high-throughput Specie Identificazione del materiale botanico Utilizzando l&#39;analisi diretta in tempo reale ad alta risoluzione Spettrometria di Massa

We demonstrate that direct analysis in real time-high resolution mass spectrometry can be used to produce mass spectral profiles of botanical material, ...

One-pot Microwave-assisted Conversion of Anomeric Nitrate-esters to Trichloroacetimidates

One-pot assistita da microonde conversione di anomerica nitrato-esteri Trichloroacetimidates

The goal of the following procedure is to provide a demonstration of the one-pot conversion of a 2-azido-1-nitrate-ester to a trichloroacetimidate ...

Synthesis and Performance Characterizations of Transition Metal Single Atom Catalyst for Electrochemical CO2 Reduction

Synthesis and Performance Characterizations of Transition Metal Single Atom Catalyst for Electrochemical CO2 Reduction

Sintesi e caratterizzazione di prestazioni di catalizzatore singolo atomo del metallo di transizione per elettrochimica CO2 riduzione

This protocol presents both the synthesis method of the Ni single atom catalyst, and the electrochemical testing of its catalytic activity and selectivity ...

Separation of Aldehydes and Reactive Ketones from Mixtures Using a Bisulfite Extraction Protocol

Separazione di aldeidi e chetoni reattive da miscele utilizzando un protocollo di estrazione di bisolfito

The purification of organic compounds is an essential component of routine synthetic operations. The ability to remove contaminants into an aqueous layer ...

Reducing Willow Wood Fuel Emission by Low Temperature Microwave Assisted Hydrothermal Carbonization

Ridurre l'emissione di combustibile di salice a bassa temperatura a microonde assistito carbonizzazione Idrotermica

Biomass is a sustainable fuel, as its CO2 emissions are reintegrated in biomass growth. However, the inorganic precursors in the biomass cause a negative ...

Imine Metathesis by Silica-Supported Catalysts Using the Methodology of Surface Organometallic Chemistry

Metatesi imine da silice-supported Catalysts Utilizzando la metodologia della chimica dell'organimetallico di superficie

With this protocol, a well-defined singlesite silica-supported heterogeneous catalyst [(&#8801;Si-O-)Hf(=NMe)(&#951;1-NMe2)] is designed and prepared ...