Name: design of a biocompatible drug-eluting tracheal stent in mice with laryngotracheal stenosis
Uploaded: 2020-01-21T13:30:00
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国家卫生研究院耳聋和其他通信障碍研究所，奖励编号为1K23DC014082和1R21DC017225（亚历山大·希勒尔）。这项研究还得到了三科学会和美国外科医生学会（亚历山大·希勒尔）、美国医学会基金会、伊利诺伊州芝加哥（Madhavi Duvvuri）和T32 NIDCD培训赠款（凯文·莫茨）的财政支持。

注：此处描述的所有方法均获得约翰霍普金斯大学动物护理和使用委员会 （MO12M354） 的批准。
1. 在PLLA-PCL中制备拉帕霉素
<ol><li>准备两个玻璃瓶（带盖）70：30 PLLA-PCL 聚合物溶液（固有粘度 1.3±1.8 DL/G;材料表）溶液，一个小瓶含有1.0%的拉帕霉素，另一个没有拉帕霉素。<ol>
<li>在玻璃瓶中加入6毫克的拉帕霉素至600毫克70：30 PLLA-PCL，使含有1.0%的拉帕霉素含有聚合?...

<ol>
	<li>Minnigerode, B., Richter, H. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pathophysiology+of+subglottic+tracheal+stenosis+in+childhood.">Pathophysiology of subglottic tracheal stenosis in childhood.</a> Progress in Pediatric Surgery. 21, 1-7 (1987).</li><li>Wynn, T. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fibrotic+disease+and+the+T(H)1/T(H)2+paradigm.">Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm.</a> Nature Reviews Immunology. 4 (8), 583-594 (2004).</li><li>Kaplan, M. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Systemic+Toxicity+Following+Administration+of+Sirolimus+(formerly+Rapamycin)+for+Psoriasis.">Systemic Toxicity Following Administration of Sirolimus (formerly Rapamycin) for Psoriasis.</a> Archives of Dermatology. 135 (5), 553-557 (1999).</li><li>Kalra, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=New-Generation+Coronary+Stents:+Current+Data+and+Future+Directions.">New-Generation Coronary Stents: Current Data and Future Directions.</a> Currrent Atherosclerosis Reports. 19 (3), 14 (2017).</li><li>Chao, Y. K., Liu, K. S., Wang, Y. C., Huang, Y. L., Liu, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biodegradable+cisplatin-eluting+tracheal+stent+for+malignant+airway+obstruction:+in+vivo+and+in+vitro+studies.">Biodegradable cisplatin-eluting tracheal stent for malignant airway obstruction: in vivo and in vitro studies.</a> Chest. 144 (1), 193-199 (2013).</li><li>Duvvuri, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Engineering+an+immunomodulatory+drug-eluting+stent+to+treat+laryngotracheal+stenosis.">Engineering an immunomodulatory drug-eluting stent to treat laryngotracheal stenosis.</a> Biomaterials Science. 7 (5), 1863-1874 (2019).</li><li>Mugru, S. D., Colt, H. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Complications+of+silicone+stent+insertion+in+patients+with+expiratory+central+airway+collapse.">Complications of silicone stent insertion in patients with expiratory central airway collapse.</a> Annals of Thoracic Surgery. 84 (6), 1870-1877 (2007).</li><li>Hillel, A. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+in+situ,+in+vivo+murine+model+for+the+study+of+laryngotracheal+stenosis.">An in situ, in vivo murine model for the study of laryngotracheal stenosis.</a> JAMA Otolaryngolology Head Neck Surgery. 140 (10), 961-966 (2014).</li><li>Can, E., Udenir, G., Kanneci, A. I., Kose, G., Bucak, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Investigation+of+PLLA/PCL+blends+and+paclitaxel+release+profiles.">Investigation of PLLA/PCL blends and paclitaxel release profiles.</a> AAPS PharmSciTech. 12 (4), 1442-1453 (2011).</li><li>Wang, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Paclitaxel+Drug-eluting+Tracheal+Stent+Could+Reduce+Granulation+Tissue+Formation+in+a+Canine+Model.">Paclitaxel Drug-eluting Tracheal Stent Could Reduce Granulation Tissue Formation in a Canine Model.</a> Chinese Medical Journal (Engl). 129 (22), 2708-2713 (2016).</li><li>Sigler, M., Klotzer, J., Quentin, T., Paul, T., Moller, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stent+implantation+into+the+tracheo-bronchial+system+in+rabbits:+histopathologic+sequelae+in+bare+metal+vs.+drug-eluting+stents.">Stent implantation into the tracheo-bronchial system in rabbits: histopathologic sequelae in bare metal vs. drug-eluting stents.</a> Molecularand Cellular Pediatrics. 2 (1), 10 (2015).</li><li>Robey, T. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Use+of+internal+bioabsorbable+PLGA+"finger-type"+stents+in+a+rabbit+tracheal+reconstruction+model.">Use of internal bioabsorbable PLGA "finger-type" stents in a rabbit tracheal reconstruction model.</a> Archives of Otolaryngology Head Neck Surgery. 126 (8), 985-991 (2000).</li></ol>

成功构建和使用体内药物脱脂支架最关键的步骤是：1） 确定理想药物洗脱率的最佳 PLLA-PCL 比率，2） 确定要洗脱的药物的适当浓度，3） 塑造支架在体内使用血管周围，在LTS感应后，在未造成致命气道阻塞的情况下，将支架横向输送到小鼠体内。
虽然在气道病的动物模型中使用支架进行药物输送的方法有多种，但在病害鼠模型中开发能够药物输送的生物相容支架是首次。在?...

喉管狭窄狭窄 （LTS） 是气管的病理性收缩，最常见的原因是异位后插管损伤。细菌殖民化、异体对气管切开术或内切管的反应，以及患者特异性因素的组合导致异常炎症反应。这种不适应的免疫反应导致胶原蛋白在气管沉积，导致气管的亮度变窄，随后的狭窄1，2。由于目前治疗这种疾病主要是外科手术，开发一种替代的基于医学的治疗模式，针对导致过度胶原蛋白沉积的异常炎症和亲纤维化途径。拉帕霉素，抑制mTOR信号复合物，已被证明具有免疫抑制作用以及强大的抗纤维细胞效果。然而，当雷帕霉素是系统施用，常见的副作用（例如，高脂血症，贫血，血小板减少症）可以明显3。我们的方法的目的是开发一种本地药物输送工具，用于气道，以减轻这些系统影响。我们的评估侧重于调查药物输送结构的局部免疫反应及其抑制成纤维细胞功能和改变局部免疫微环境的能力。疾病特定结果包括评估纤维化标志物的体内测试。
生物降解药物脱毒支架已用于多种器官系统（包括气道4）的疾病动物模型。为了管理气道狭窄或坍塌，以前的研究已经使用了药物涂层硅胶和镍基支架5。PLLA-PCL结构被选择为这种特殊的方法，因为它的药物洗脱配置文件和机械强度在生理条件下在3周内，这已经证明在以前的出版研究6。PLLA-PCL也是一种生物相容性和可生物降解的材料，已经获得FDA4的批准。在大型动物模型（如兔子和狗）中研究了与生相容的支架，以驱除顺铂和MMC。然而，在这些动物模型中，支架没有被放置在动物疾病模型中，并且被植入转子。这项研究为评估一种生物相容性药物脱毒支架提供了一种独特的方法，该支架在小鼠模型中被横向放置，用于气道损伤和喉部狭窄。一种在局部免疫调节药物上洗脱，并可在鼠模型中小型化研究的生物相容性支架，对于临床前转化研究很有价值。以前尝试用支架与其他材料结构产生强大的异物反应恶化潜在的炎症，区分LTS7。据我们所知，这种方法是首次在LTS的鼠模型中研究支架药物输送系统的免疫调节和抗纤维化效果。鼠模型本身为研究免疫调节药物对气管的影响提供了几个优点。可以研究转基因小鼠和健康及患病小鼠的实验组，从而产生实验性可重复性，提高成本效益。此外，将支架横向输送到小鼠气管中，模拟了这种支架在人类中的临床交付，进一步突出了这种方法的转化优势。最后，PLLA-PCL支架与药物的生产相对容易，允许修改，提供替代药物治疗，旨在减少气管的疤痕形成。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>1. For stent</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>22-gauge angiocatheter</td>
			<td>Jelco</td>
			<td>4050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>270997-100ML</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glycerol</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>56-81-5</td>
			<td>Available from other vendors as well.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PDLGA</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>739955-5G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PLLA-PCL (70 : 30)</td>
			<td>Evonik Industries AG</td>
			<td>65053</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rapamycin</td>
			<td>LC Laboratories</td>
			<td>R-5000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2. Animal surgery</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wire brush</td>
			<td>Mill-Rose Company</td>
			<td>320101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3. For immunohistochemistry staining</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Antigen retrival buffer</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab93678</td>
			<td>Available from other vendors as well; acidic pH needed</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DAPI</td>
			<td>Cell Signaling</td>
			<td>8961S</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DMEM</td>
			<td>ThermoFisher Scientific</td>
			<td>11965-092</td>
			<td>Available from other vendors as well.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FBS (Fetal Bovine Serum)</td>
			<td>MilliporeSigma</td>
			<td>F4135-500ML</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Goat anti-rabbit-488 antibody</td>
			<td>Lif technology</td>
			<td>a11008</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Goat anti-rat-633 antibody</td>
			<td>Lif technology</td>
			<td>a21094</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hydrophilic plus slide</td>
			<td>BSB7028</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PBS</td>
			<td>ThermoFisher Scientific</td>
			<td>100-10023</td>
			<td>Available from other vendors as well.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rabbit anti-CD3 antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab5690</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rat antiF4/80 antibody</td>
			<td>Biolengend</td>
			<td>123101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Zeiss LSM 510 Meta Confocal Microscope</td>
			<td>Zeiss</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4. For quantative PCR</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>0.5mm glass beads</td>
			<td>OMNI International</td>
			<td>19-645</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bead Mill Homoginizer</td>
			<td>OMNI International</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gene Specific Forward/Reverse Primers</td>
			<td>Genomic Resources Core Facility</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nanodrop 2000 spectrophotometer</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Power SYBR Green Mastermix</td>
			<td>Life Technologies</td>
			<td>4367659</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>RNeasy mini kit</td>
			<td>Qiagen</td>
			<td>80404</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>StepOnePlus Real Time PCR system</td>
			<td>Life Technologies</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

design of a biocompatible drug-eluting tracheal stent in mice with laryngotracheal stenosis

喉管狭窄狭窄 （LTS） 是一种病理性狭窄下眼底和气管，导致外胸阻塞和呼吸明显急促。LTS 的起因是气管中异物的粘膜损伤，导致组织损伤和局部炎症反应，导致病理疤痕组织的沉积。由于缺乏有效的医疗疗法，LTS的治疗是外科手术。这种方法的目的是构建一个生物相容的支架，可以小型化，放入带有LTS的小鼠中。我们证明，PLLA-PCL（70%多L-乳酸酯和30%多氯酰丙酮）结构具有最佳的生物力学强度，具有生物相容性，对体内放置支架可行，并且能够脱脂药物。该方法为测试各种免疫调节剂提供药物输送系统，以局部抑制炎症，减少气道纤维化。制造支架需要 28-30 小时，可轻松复制，允许对大型组组进行实验。在这里，我们结合药物雷帕霉素在支架中，以测试其有效性，以减少纤维化和胶原蛋白沉积。结果表明，PLLA-PCL帐篷具有可靠的拉帕霉素释放，在生理条件下机械稳定，且具有生物相容性，在气管中引起炎症反应小。此外，拉帕霉素-脱脂PLLA-PCL支架减少了体内气管的疤痕形成。

本研究中使用的可生物降解PLLA-PCL支架结构中装有拉帕霉素，能够在生理条件下以一致和可预测的方式消除拉帕霉素（图1）。图 2显示了围绕 22 G 血管仪铸造的 PLLA-PCL 支架，用于 LTS 的鼠模型。为了确定气管中拉帕霉素洗脱对衰减纤维化是否有效，可以通过基因表达分析、流细胞测定、免疫荧光和ELISA来评估纤维化相关基因表达和急性炎症标记的测量变...

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Design of a Biocompatible Drug-Eluting Tracheal Stent in Mice with Laryngotracheal Stenosis

喉管狭窄狭窄源于病理性疤痕沉积，严重缩小气管气道，缺乏有效的医疗疗法。使用PLLA-PCL（70%多L-乳酸酯和30%多氯环）支架作为局部药物输送系统，可以研究旨在减少气管疤痕增殖的潜在疗法。

与拉林戈切尔·斯泰斯·斯泰斯特的小鼠中生物相容性药物-脱酸支架的设计

Laryngotracheal stenosis (LTS) is a pathologic narrowing of the subglottis and trachea leading to extrathoracic obstruction and significant shortness of ...

该协议使我们能够调查药物释放支架在小动物模型的幼虫狭窄，使我们能够利用转基因动物在成本效益的方式。药物-止风气道支架的转口放置使动物从开放切口到气管，代表更临床相关的喉角狭窄模型。该技术有助于对治疗喉管狭窄的当地药物输送策略进行临床前研究。该技术为小型动物模型药物-止风气道支架的转化研究提供了一个可行有效的平台，可应用于大型动物模型的未来研究以及临床应用。技术，特别是横部插管、气管损伤诱导、气道支架放置步骤。这种技术上具有挑战性的手术的视觉演示至关重要，因为许多细节无法用语言充分描述。要制作含有聚合物溶液的 1%拉帕霉素，在玻璃瓶中加入 6 毫克拉帕霉素至 600 毫克 70-30 PLLA-PCL。在烟罩下，在拉帕霉素中加入六毫升二氯甲烷，补充和控制小瓶，并在每个小瓶中加入120微升甘油。然后盖住小瓶，让 PLLA-PCL 溶液在室温下均质6至12小时。为了创建一个粘液气道支架，使用无菌材料和技术，在减缓导管旋转的同时，将一毫升拉帕霉素补充的PLLA-PCL溶液涂抹在22表氟乙烯丙烯的静脉导管上。应用所有溶液后，用血管导管的尖端朝下支撑模制血管导管，并在真空罩中的玻璃培养皿边缘支撑导管的螺旋。在室温下真空下 24 小时后，轻轻扭动和滑动干燥支架结构中的导管，并圆周检查支架中是否有在铸造过程中可能造成的任何缺陷。为了帮助可视化，在支架的长度下画一条细黑线是有帮助的。用细直剪刀修剪铸造支架的每一端，使边缘轴向，并使用剪刀将每个支架切割成三毫米轴向段。然后将每个三毫米支架加载到新的 22 量轨静脉导管上。对于喉角狭窄诱导，在确认对趾捏缺乏反应后，将第一只小鼠放在手术平台上，在中心切口周围将一小块线圈在平台顶部。用胶带将四肢固定到桌子上，并在鼠标颈部进行1.5厘米的中线垂直切口。分割覆盖胸腺，将两个所得叶横向化，以可视化气管。将上部附件的上部胸腺和胸腺肌肉双边分割，并通过喉部转经 22 量表血管导管进入气管。使用小钳子，对小鼠的前部施加压力，以帮助正确放置导管。正确放置的血管导管可以通过气管以白色来可视化。为了诱发伤害，请通过插入的血管导管通过布洛霉素涂层的钢丝刷，然后慢慢取走导管，使只有钢丝刷留在气管内。使用精细钳子，在气管上施加反压，用刷子机械地扰乱气管流明，然后再将导管重新插入刷上的气管。在插入和拆卸刷之前，再取出钢丝刷并重新应用 Bleomycin，就像刚才演示的一样。在上次使用 Bleomcin 后，从气管中取出导管。对于 PLLA-PCL 的转口放置，请确保在每个支架中加入一条细黑色垂直线，并跨地插入鼠标与预加载血管导管。支架应通过转式切口在气管内可视化。当支架就位时，使用细钳通过切口牢固而轻轻地抓住气管，将支架固定到位并拆下导管。尽可能小心地放置支架至关重要。气管压力太大会导致支架坍塌，导致气道阻塞，动物死亡。用组织胶水或可吸收的4-0色缝合线关闭切口，让鼠标通过监测恢复，然后再将动物返回到其家庭笼子。在适当的实验终点点，将感兴趣的鼠标放在手术平台上的超端位置，并使用精细弯曲的虹膜剪刀重新打开切口。如所示，暴露气管，并使用剪刀将外气管分到支架水平以下。接下来，将近侧气管分在喉部下方和支架上方，将分裂的气管与后食道分开。然后从气管上取下支架，将气管固定为10%正式素24小时。本研究中使用的可生物降解雷帕霉素加载 PLLA-PCL 支架结构能够在生理条件下以一致和可预测的方式使用拉帕霉素。在此图像中，可以在气管内原位观察小型生物相容支架，如通过半透明小鼠气管可视化的支架上的黑色标记所示。21天后，黑色染料标记可用于确认气管内支架位置的维持。使用免疫荧光染色对急性和慢性炎症标志物进行生物相容性测试表明，PLLA-PCL支架结构不是由在无损伤的情况下放置后存在的最小数量的免疫细胞所决定的免疫反应。以微妙和创伤的方式操纵气道对于手术的成功至关重要。过度的力、多重插管和支架坍塌可导致动物死亡。使用拉帕霉素-止动支架进行治疗后，可以通过定量实时PCR评估存活率、基因表达，进行包括流细胞学、ELISA和免疫细胞化学在内的免疫测定。由于该技术为小鼠模型中的药物洗脱提供了一个成功的平台，因此为未来研究幼虫狭窄局部应用疗法铺平了道路。二氯甲烷是一种腐蚀性液体。请务必始终使用烟罩、个人防护设备和非腐蚀性材料

Research

JoVE Journal

Bioengineering

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在一个容器的支架部署在监测的墙力学

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科研

生物工程

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小鼠模型中生物合成组织工程气管移植的育苗与植入

Treatment options for congenital or secondary long segment tracheal defects have historically been limited due to an inability to replace functional ...