Name: reduced complications after arterial reconnection in a rat model of orthotopic liver transplantation
Uploaded: 2020-11-07T13:00:00
Duration: 8 min 39 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Reduced Complications after Arterial Reconnection in a Rat Model of Orthotopic Liver Transplantation at JoVE.com

Cette recherche a été financée par des fonds du programme de transplantation multiorganique de l’UHN et par le soutien de la Toronto General et de la Toronto Western Foundation.

Les auteurs n’ont rien à révéler.

Les modèles de transplantation hépatique chez les petits animaux sont importants pour comprendre l’immunité de transplantation et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques32. Le modèle idéal de transplantation de foie de petit animal reproduit toutes les étapes de la procédure humaine, y compris l’anastomose artérielle. Il peut être difficile d’interpréter les résultats du modèle OLT rat, comme la plupart des versions n’intègrent pas une étape d’anastomose HA, ce qui conduit à des taux plus élevés de complications et de morbidité42. Certaines procédures de reconstruction ont utilisé l’artère rénale, qui nécessite l’ablation du rein27. Ce protocole évite l’ablation des organes, car il est au-delà de ce qui se produit dans la procédure humaine.
Les reconstructions artérielles peuvent également être effectuées en manipulant l’aorte de rat31. Cependant, ces méthodes exigent la dissection étendue et le serrage de l’aorte. Si le temps de pince est prolongé, alors le rat receveur aura de mauvais résultats liés à l’ischémie distale43. Chez l’homme, une technique chirurgicale LT implique la ligature et la division de l’artère gastro-diodenale bénéficiaire (GDA). Cependant, les caractéristiques physiologiques et anatomiques des rongeurs rendent la transplantation utilisant cette technique plus difficile physiologiquement et peuvent conduire à des complications (c.-à-d. la nécrose du pancréas et du canal biliaire35 et la fuite de bile44). La reconnexion artérielle dans ce protocole est destinée à contourner ce défi, maintenir le flux sanguin des conduits, et d’améliorer les résultats du receveur.
L’utilisation d’une manche et d’une technique de stenting pour la reconstruction du rat HA a été décrite précédemment27. Dans cette technique, un stent est employé comme guide, et l’artère est reconstruite du tronc coeliaque de donneur au HA commun de destinataire. Le destinataire ha commun est ensuite disséqué, et le destinataire GDA est attaché27. En conséquence, l’approvisionnement en sang à la partie inférieure de la BD destinataire et la tête du pancréas peut devenir compromise. On croit que la circulation collatérale vers cette région fournit souvent un flux sanguin inadéquat vers le canal biliaire. Par exemple, ce protocole teste le GDA du destinataire d’abord avec un clip microvasculaire, puis divise le BD destinataire. Avec le GDA serré, le BD divisé ne saigne pas. Après avoir enlevé la pince GDA, on observe un saignement vif de la BD. Ce protocole, qui maintient un bon flux vers le canal biliaire du destinataire divisé, protège la physiologie du tissu hépatique receveur en fournissant la perfusion sanguine hépatique adéquate et en empêchant les lésions hépatiques hypoxiques post-OLT.
Du côté du donneur, le stent HA est inséré dans le tronc coeliaque pendant la préparation de greffe avec facilité en créant un patch du tronc coeliaque, de l’artère gastrique gauche, et de l’artère splénique. Le stent peut être inséré par l’ouverture large, ce qui est moins difficile que d’essayer d’insérer le stent dans le tronc coeliaque seul. Il a été constaté que 24 G est une taille idéale à utiliser pour le stent HA. La longueur du stent doit être de 1,0 à 1,5 mm de long, car elle agit comme une porte ouverte pour permettre à l’HA appropriée du receveur d’être facilement tirée dans l’HA commune du donneur. Avec une attention particulière à l’endroit où la suture 10-0 éthilon est placé, le sang qui coule à travers cette connexion ne touchera jamais le stent directement, et ha propre du destinataire le protégera de l’intérieur, réduisant le risque de complications. Fait important, l’HA du donneur n’est jamais serré afin d’éviter le vasospasme. Le succès de la reconstruction artérielle est évalué en laissant le donneur GDA ouvert. L’anastomose réussie a commet des résultats dans le bon flux sanguin du GDA de donneur une fois que la reconstruction est terminée.
Dans ce protocole, semblable à d’autres, la reconnexion SHVC est l’étape la plus lente et dicte finalement la durée de la phase anhépatique. Comme la durée du temps anhépatique augmente, le risque de lésions ischémiques et le dysfonctionnement du foie augmentede 45. Un autre composant critique des modèles de rat OLT est la taille de la greffe, stents, et les poignets. Si la greffe est trop petite, la greffe peut se tordre ou se retourner, obstruant les connexions vasculaires. La taille des stents et des poignets peut nécessiter des ajustements en fonction de l’âge, du sexe, du poids et de la souche du rat. La taille des poignets utilisés ici a été choisie comme précédemment décrit28, et une taille de manchette qui a contrôlé pour la taille de rat a été utilisé. Il n’y avait aucun signe de détresse ou de complications (c.-à-d. congestion hépatique, œdème, ascite, ou splénomégalie) au cours de la période de suivi (à ce jour: médiane = 133 jours après l’opération, minimum = 115 jours après l’opération, maximum = 161 jours après l’opération). D’autres études visant à déterminer la taille appropriée du PV et de l’IHVC pour diverses souches de rats tenant compte de l’âge et du sexe sont justifiées.
Ce protocole OLT de rat modifié utilise des poignets imprimés en 3D pour le PV et l’IHVC, comme décrit précédemment39,40. Les méthodes existantes pour connecter le PV et l’IHVC incluent une technique de microsuture32,la technique de manchette46,et la technique d’attelle microsuture-temporaire47. La technique de manchette imprimée en 3D a été choisie, car elle permet de standardiser la taille du brassard en fonction de la souche de rat et est facile à préparer et à utiliser. De grandes quantités de poignets avec les mêmes dimensions peuvent être imprimées à la fois. La surface extérieure de la manchette a deux rainures pour aider à fixer les liens et éviter le glissement. Une queue est également incorporée dans la conception de manchette pour permettre la manipulation plus facile de la manchette. Dans l’ensemble, on croit que l’incorporation de poignets imprimés en 3D entraîne des taux de réussite élevés et une reproductibilité de la procédure OLT en raccourcissant le temps anhépatique. Il est déterminé que cette technique raccourcit également la courbe d’apprentissage chirurgical.
En conclusion, le protocole décrit a établi un modèle qui est plus semblable à la transplantation humaine de foie en incorporant une étape de reconnexion artérielle. Ce protocole peut être adapté pour étudier de nombreux aspects immunologiques et chirurgicaux de la transplantation hépatique et peut servir de modèle pour tester de nouvelles interventions thérapeutiques pertinentes à la transplantation.

Le fardeau mondial des maladies du foie continue d’augmenter, avec une augmentation de 30% des décès liés aux maladies du foie de 2005 à 20131,2. La transplantation hépatique est souvent le seul recours pour les patients atteints d’une maladie du foie en phase terminale. Le foie est le deuxième organe solide le plus fréquemment transplanté, et le nombre de greffes de foie effectuées dans le monde a augmenté de 7,25% de 2015 à 20161,2. Malgré sa prévalence, les taux de survie post-transplantation ont stagné3,4,5. Le taux de survie des patients à 15 ans serait de 53 %, et le taux de survie des patients à 20 ans pourrait être aussi bas que 21 %3,,5. Bien qu’il existe de nouvelles initiatives d’immunobiologie passionnantes qui peuvent mener à de nouveaux traitements et à l’amélioration des résultats cliniques, il n’existe pas encore de modèle fiable pour les petits animaux pour les tester.
Le modèle OLT de rat a été largement employé dans l’étude de la transplantation de foie, y compris le rejet6,7,8,9,10, tolérance immunisée11, greffe ischémie-reperfusion blessure12, immunosuppression13, et blessure d’arbre biliaire14,15,16,17. Cependant, un inconvénient du modèle dans sa forme actuelle est sa morbidité et sa mortalité postopératoires élevées18,19. Il s’agit d’un inconvénient sérieux qui est en contradiction avec l’opération humaine, et il compromet la capacité de tirer des conclusions cliniquement pertinentes à partir du modèle20.
En outre, une grande proportion de cette morbidité peut être attribuée à une reconnexion18de l’artère hépatique absente ou imparfaite (HA). Bien qu’une étape critique dans la transplantation humaine de foie, les difficultés techniques tendent à compromettre la reconnexion d’HA dans le modèle olt de rat. En conséquence, l’anastomose des canaux biliaires (BD) est ténue et entraîne des taux élevés de fuite de bile et de nécrose BD21. Au-delà de l’incidence élevée des complications biliaires22, une absence d’afflux artériel altère la physiologie du foie de greffe post-transplantation23, avec l’hypoxie dans la greffe du foie du donneur24 et les dommages au foie observés dans les lobes enflammés19,25,26. Rat OLT sans reconnexion artérielle tend également à promouvoir la fibrose27. Le protocole OLT de rat décrit ci-dessous aborde ces issues en incorporant une étape simple de reconstruction d’HA avec une méthode d’OLT de rat précédemment éditée,ayant pour résultat la conservation du parenchyme de foie et les taux améliorés de survie.
La transplantation hépatique comporte trois phases : (1) extraction de la greffe de foie du donneur, (2) préparation de la greffe de foie de donneur, et (3) remplacement du foie de destinataire avec la greffe de foie. La procédure implique la manipulation de cinq structures anatomiques : la vena cava inférieure suprahépatique (SHVC), la veine de portail (PV), la vena cava inférieure infrahépatique (IHVC), l’artère hépatique (HA) et le canal biliaire (BD).
OLT dans le rat a d’abord été introduit par Lee et al. en utilisant l’anastomose microsuture de la SHVC, PV et IHVC, et une technique de traction pour le BD29. Ce modèle a ensuite été amélioré grâce à l’utilisation de la technique à deux poignets en 197930. Depuis lors, plusieurs techniques alternatives ont été proposées, la majorité se concentrant sur l’anastomose veineuse et l’utilisation d’une technique à deux poignets avec quelques modifications31. Bien que l’anastomose HA ait été décrite précédemment dans le modèle OLT de rat utilisant des techniques telles que la microsuture, la manchette, et les manches intraluminales26,31,32,33,34, ces techniques exigent souvent des qualifications microchirurgicales fortement formées, modifient sensiblement la physiologie de rat, et sont entravées par la thrombose et/ou les complications biliaires27,35.,
En outre, le choix de la procédure chirurgicale peut également influencer le temps anhépatique (temps de serrage PV à la reperfusion de greffe par le PV reconstitué), qui est critique pour le succès de la transplantation hépatique de rat. Plus précisément, des taux de survie élevés sont observés avec des temps anhépatiques de 15-20 min36, et 30 min est la limite supérieure pour le succès37,38. Par conséquent, le but de cette méthode est de mettre en œuvre un modèle de rat chirurgical moins invasif et plus facilement adoptable OLT qui est en mesure de reconnecter l’artère hépatique, promouvoir la perfusion efficace du foie transplanté, maintenir le flux vers le canal biliaire receveur, et de préserver l’état physiologique du receveur.
Voici toutes les étapes de ce protocole révisé, y compris la manipulation du tronc coeliaque du foie donneur ainsi que l’utilisation de 1) un stent de 1,5 mm pour effectuer une connexion extraluminale manche avec le destinataire HA approprié, 2) une suture en cours d’exécution pour la reconstruction SHVC, 3) deux manchettes en plastique imprimées en 3D pour pv et IHVC reconstruction39,40, 4) une reconnexion de manche microvasculaire pour le HA18,27,41 et 5) une technique de stenting BD précédemment décrite28. Deux étapes supplémentaires sont également incluses: une chasse d’eau froide via le PV, et un régime antibiotique qui est basé sur les résultats précédents17. Ce protocole optimisé d’OLT minimise les complications et la morbidité périopératoires et modèle plus étroitement la procédure chirurgicale d’opération employée dans la transplantation humaine de foie.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>10-0 Ethilon</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>2830G</td>
			<td>10-0 Ethilon Black 1X5&#34; BV100-4 Taper</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10mL Syringe</td>
			<td>BD</td>
			<td>B302995</td>
			<td>Luer-Lok Tip, Sterile, Disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1mL Syringe</td>
			<td>BD</td>
			<td>B309628</td>
			<td>Luer-Lok Tip, Sterile, Disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>20mL Syringe</td>
			<td>BD</td>
			<td>B301031</td>
			<td>Luer-Lok Tip, Sterile, Disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D Printed Cuff for IHVC</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Custom</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D Printed Cuff for PV</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Custom</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D Printed Holder for IHVC</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Custom</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D Printed Holder for PV</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Custom</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3mL Syringe</td>
			<td>BD</td>
			<td>B309657</td>
			<td>Luer-Lok Tip, Sterile, Disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-0 Sofsilk</td>
			<td>Coviden</td>
			<td>GS-835</td>
			<td>Wx coded braided silk, 30&#34;, Suture 1-Needle 26 mm Length 1/2 Circle Taper Point Needle</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5-0 Monocryl</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>Y433H</td>
			<td>Undyed Monofilament 1X27&#34; TF</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5mL Syringe</td>
			<td>BD</td>
			<td>B309646</td>
			<td>Luer-Lok Tip, Sterile, Disposable</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>7-0 Silk</td>
			<td>Teleflex Medical</td>
			<td>103-S</td>
			<td>Black</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>8-0 Prolene</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>2775G</td>
			<td>8-0 Prolene Blue 1X24&#34; BV130-5 EVP Double Armed</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Barraquer Micro Needle Holder Without Catch</td>
			<td>Aesculap Surgical Instruments</td>
			<td>FD231R</td>
			<td>Curved 120 mm, 4 3/4&#8243;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Barraquer Needle Holder, Extra Fine Jaws 8.0mm, Curved With Out Lock</td>
			<td>Rumex International Co.</td>
			<td>8-025T</td>
			<td>Small Size, Titanium</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Barraquer Needle Holder, Fine Jaws 12.0mm, Curved With Out Lock</td>
			<td>Rumex International Co.</td>
			<td>8-021T</td>
			<td>Small Size, Titanium</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Insyte Autoguard BC 22 GA x 1.00 IN</td>
			<td>BD Angiocath / Autoguard</td>
			<td>382523</td>
			<td>22 G x 1.00&#34; (0.9 mm x 25 mm) Wingless catheter, 37 mL/min</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BDPrecisionGlide Single-use Needles: Regular Bevel - Regular Wall.</td>
			<td>BD</td>
			<td>B305106</td>
			<td>PrecisionGlide stainless-steel needles with translucent, color-coded, polypropylene hubs. 22 G</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Precisionglide Syringe Needle 21G</td>
			<td>BD</td>
			<td>305167</td>
			<td>Gauge 21, length 1.5 inch, hypodermic needle</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BD Precisionglide Syringe Needle 30G</td>
			<td>BD</td>
			<td>305128</td>
			<td>Gauge 30, length 1 inch, hypodermic needle</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Betadine Solution by Purdue Products LP</td>
			<td>Purdue Products Lp</td>
			<td>67618-150-17</td>
			<td>10% povidone&#8211;iodine topical solution USP</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bupivacaine Injection BP 0.5%</td>
			<td>SteriMax Inc.</td>
			<td>DIN:02443694</td>
			<td>0.5% (100mg/20mL)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Curved Tying Forceps</td>
			<td>Duckworth &#38; Kent</td>
			<td>2-501E</td>
			<td>6mm tying platforms, straight shafts, flat handle, length 88mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DC Temperature Controller</td>
			<td>FHC Inc.</td>
			<td>40-90-8D</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DK Iris Scissors (Curved)</td>
			<td>Duckworth &#38; Kent</td>
			<td>1-211B</td>
			<td>Blunt tips, cut length 4mm, tip to pivot length 11mm, round handle, length 107mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol, 200 proof (100%), USP, Decon Labs</td>
			<td>Decon Labs, Inc.</td>
			<td>2716</td>
			<td>Dilute to 70% with d2H2O</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine Adjustable Wire Retractor</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>17004-05</td>
			<td>Maximum spread: 3.5cm, Depth 5cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Harvard Apparatus Isoflurane Funnel-Fill Vaporizer</td>
			<td>Harvard Appartus Limited</td>
			<td>34-1040SV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heparin LEO(heparin sodium)</td>
			<td>LEO Pharma Inc.</td>
			<td>DIN:00453811</td>
			<td>10,000 i.u./10 mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ice-Pak</td>
			<td>Cryopak</td>
			<td>FIP88016</td>
			<td>4.00 in. x 7.00 in., thickness 1.50 inch</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane United States Pharmacopeia (USP) 99.9%</td>
			<td>Piramal Healthcare Limited</td>
			<td>DIN: 02231929</td>
			<td>250 mL, Inhalation Anesthetic, NDC 66794-017-25</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Khaw Transconjunctival Adjustable Suture Control Forceps</td>
			<td>Duckworth &#38; Kent</td>
			<td>2-502N</td>
			<td>5mm highly polished tying platforms, straight shafts, flat handle, length 84mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lactate Ringer&#39;s Injected USP, 1000mL</td>
			<td>Baxter Co.</td>
			<td>DIN: 00061085</td>
			<td>JB2324</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>McPherson Tying Forceps</td>
			<td>Duckworth &#38; Kent</td>
			<td>2-500E</td>
			<td>6mm tying platforms, straight shafts, flat handle, length 90mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metzenbaum Scissors - 14.5 cm</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14024-14</td>
			<td>Straight Sharp/Blunt</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro Kitzmiller Clamp</td>
			<td>Scanlan</td>
			<td>3003-630</td>
			<td>Jaw length 23mm, Length 11cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microscope-Leica M525 F20</td>
			<td>Leica Microsystems</td>
			<td></td>
			<td>No catalog number</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Non-woven Gauze Sponges</td>
			<td>Fisherbrand</td>
			<td>22-028-556</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Olsen-Hegar with Suture Cutter</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12002-14</td>
			<td>15 mm cutting edge, 2mm jaw surface - 14cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OptixCare Eye Lube, 25gm</td>
			<td>OptixCare</td>
			<td>ES-KE8O-69U1</td>
			<td>Formerly Optixcare Surgical Eye Lubricant</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Piperacillin sodium salt</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>P8396</td>
			<td>Penicillin analog</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Puritan 3&#34; Standard Cotton Swab w/Wooden Handle</td>
			<td>Puritan Medical Products Company LLC</td>
			<td>803-WC</td>
			<td>Regular Cotton Tipped Applicator with Wooden Handle</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Round Handled Needle Holder Straight w/ Lock</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12075-12</td>
			<td>Round handles allow easy fingertip adjustments - 12.5cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Shea Scissors Curved Blunt</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14105-12</td>
			<td>Transplant scissors with light and delicate pattern - 12cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Micro Serrefines Curved - 4mm</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>18055-06</td>
			<td>Jaw length 4mm, Jaw width 0.75mm, Total length 16mm, Jaw pressure 125g</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Micro Serrefines Curved - 6mm</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>18055-05</td>
			<td>Jaw length 6mm, Jaw width 1mm, Total length 17mm, Jaw pressure 100g</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stainless Steel Micro Serrefines Straight - 6mm</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>18055-03</td>
			<td>Jaw length 6mm, Jaw width 1mm, Total length 15mm, Jaw pressure 100g</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical Platform</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Custom, magnetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SurgiVet Vaporstick Anesthesia Machine</td>
			<td>General Anesthetic Services, Inc</td>
			<td>V7015</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>T/Pump Localized Therapy</td>
			<td>Stryker</td>
			<td></td>
			<td>TP700 Series</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vacuum-Pressure Pump</td>
			<td>Barnant Co.</td>
			<td>400-1901</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vannas Scissors with Microserrations Straight</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>15070-08</td>
			<td>Cutting edge: 5mm, Tip diameter: 0.1mm - 8.5cm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vetergesic Buprenorphine</td>
			<td>Ceva Animal Health Ltd</td>
			<td>NAC No.:12380352</td>
			<td>0.324 mg/ml buprenorphine hydochloride Solution for Injection for Dogs and Cats</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vetroson V-10 Bipolar Electrosurgical Unit</td>
			<td>Summit Hill Laboratories</td>
			<td></td>
			<td>No catalog number</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

reduced complications after arterial reconnection in a rat model of orthotopic liver transplantation

Le modèle de transplantation orthotopique de foie de rat (OLT) est un outil puissant pour étudier le rejet aigu et chronique. Cependant, il ne s’agit pas d’une représentation complète de la transplantation humaine du foie en raison de l’absence de reconnexion artérielle. Décrit ici est une procédure de transplantation modifiée qui inclut l’incorporation de l’artère hépatique (HA) reconnexion, conduisant à une amélioration marquée des résultats de greffe. Avec un temps anhépatique moyen de 12 min et 14 s, la reconnexion d’HA entraîne une perfusion améliorée du foie transplanté et une augmentation de la survie à long terme de receveur de 37,5% à 88.2%. Ce protocole comprend l’utilisation de poignets imprimés en 3D et de supports pour connecter la veine du portail et le vena cava inférieur infrahepatique. Il peut être mis en œuvre pour l’étude de multiples aspects de la transplantation hépatique, de la réponse immunitaire et l’infection aux aspects techniques de la procédure. En incorporant une méthode simple et pratique pour la reconnexion artérielle à l’aide d’une technique microvasculaire, ce protocole olt de rat modifié imite étroitement les aspects de la transplantation hépatique humaine et servira de modèle de recherche précieux et cliniquement pertinent.

Tout en établissant un modèle d’ANAstomosis rat OLT non-HA en utilisant un protocole précédemment décrit28, notre équipe a observé des taux de survie de 50% et 37,5% à 21 jours et 60 jours après l’opération, respectivement. Bien que des taux élevés de survie à long terme sans anastomose ha ont été rapportés par certains groupes28, ces premiers résultats mettent en évidence les inconvénients de ne pas avoir d’afflux artériel. En revanche, la procédure optimisée de reconnexion de l’HA a considérablement augmenté la survie à long terme de 37,5 % à 88,2 % (p = 0,015) (figure 6).
L’analyse histologique d’un sous-ensemble représentatif d’animaux transplantés sans reconnexion d’HA (aux jours 6 et 13 après opération) a montré des signes de lésion hépatique hypoxique avec la nécrose centrilbulaire (figure 7). Une nécrose hépatique étendue a été associée à des niveaux extrêmement élevés d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransferase (AST) chez ces animaux (figure 7). En revanche, les rats transplantés avec la reconnexion d’HA n’ont montré aucun signe de dommages de foie, et l’analyse histologique a indiqué une structure normale de parenchyme de foie avec l’acini organisé, les lobules (par exemple, les triades centrales de veine et de portail avec la veine hépatique), les artères, et le canal biliaire (figure 7).
Bien que le temps anhépatique moyen au cours de 23 opérations distinctes ait été acceptable (12 min et 14 s [± 78 s],il est toujours possible que la survie dans le modèle de reconnexion non-HA puisse éventuellement être améliorée avec une pratique accrue. Cependant, il convient de noter que trois des quatre animaux transplantés sans reconnexion ha (qui ont été suivis pour la survie à long terme) ont été euthanasiés en raison de la détresse les jours 56, 96, et 111 après l’opération. En outre, l’analyse histologique des foies a révélé des changements réactifs après une lésion du foie hypoxique, y compris la prolifération marquée des canaux biliaires, la fibrose périportale et l’inflammation, et le parenchyme hépatique déformé (Figure supplémentaire 2). La présence des dispositifs morphologiques des dommages hypoxiques de foie corroborent les résultats que la reconnexion d’HA est importante pour la perfusion efficace de foie et la fonction normale.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig1.jpg"> Figure 1 : Représentation schématique de la conception de manchette imprimée en 3D pour la veine de portail et le vena cava inférieur infrahepatique. La première cravate est serrée dans la rainure (ii) la plus proche de la poignée (iii), et la deuxième cravate est serrée dans la rainure (i) la plus éloignée de la poignée. Les diamètres extérieurs sont (iv) 2,38 mm pour la veine du portail (PV) et 2,15 mm pour la vena cava inférieure infrahépatique (IHVC). Les diamètres intérieurs sont (v) 1,74 mm pour le PV et 1,38 mm pour l’IHVC. Les longueurs sont (vi) 2,60 mm pour le PV et 2,15 mm pour l’IHVC (spécifications exactes pour tous les matériaux imprimés en 3D peuvent être trouvés dans les matériaux supplémentaires). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig1large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig2.jpg"> Figure 2 : Insertion de stent d’artère hépatique dans la greffe. (A) L’extrémité d’ouverture du tronc coeliaque (i) est élargie en coupant l’artère splénique à l’artère gastrique gauche, ce qui expose la bifurcation de l’HA commune. ii) L’endoprothèse BD est attaché avant l’extraction du foie de rat donneur. iii) Le brassard PV et (iv) le brassard IHVC sont insérés et attachés en pliant les extrémités des navires au-dessus du brassard. (B) (i) Pour insérer le stent HA, l’HA commune exposée est étirée plusieurs fois avec des forceps. (C) (i) Le stent HA est placé solidement dans l’HA commune et à égalité avec 8-0 prolene. (D) (i) Le stent HA est rincé avec (ii) la solution de lactate de Ringer (BD = canal biliaire, IHVC = infrahepatique inférieure vena cava, HA = artère hépatique). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig2large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig3.jpg"> Figure 3 : Connexion de vena cava inférieure infrahépatique à l’aide d’un support imprimé en 3D. (A) Le (i) PV est connecté en utilisant la même technique que la connexion IHVC. La greffe est (ii) serrée au-dessus de la manchette (iii) IHVC. L’ouverture IHVC destinataire est (iv) suturée sur les côtés de l’ouverture à un support imprimé en 3D pour le garder tendu ouvert. Une soie lâche (v) 7-0 est attachée autour du destinataire IHVC. (B) Le brassard de la greffe IHVC est (i) inséré dans le récepteur IHVC. La cravate lâche est maintenant serrée. (C) La pince est enlevée, et (i) le support imprimé 3D est détaché avec des ciseaux. (D) Une soie supplémentaire (i) 7-0 est attachée autour de la connexion si elle n’est pas sécurisée, mais généralement une cravate est suffisante (PV = veine portail, IHVC = infrahepatic inférieure vena cava). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig3large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig4.jpg"> Figure 4 : Connexion microvasculaire de l’artère hépatique. (A) (i) L’endoprothèse BD n’est pas connecté au destinataire. ii) Le stent HA est placé dans la greffe, qui est liée à l’HA approprié du receveur (iv). (iii) Le PV est connecté. (B) 10-0 ethilon avec une (i) aiguille incurvée est tiré à travers le stent HA sur les côtés de l’extrémité d’ouverture ha destinataire. (C) L’éthilon 10-0 est ramené par l’endoprothèse HA; par conséquent, l’HA approprié du destinataire est tiré à travers le stent comme une manche. (D) (i) Une égalité avec 10-0 ethilon est faite une fois que l’HA approprié du destinataire est tiré dans le stent à la partie qui passe d’abord par le stent HA. (E) Illustré ici est un schéma de l’anastomose HA décrit dans (B), (C), et (D) (BD = canal biliaire, HA = artère hépatique, PV = veine portail). *L’extrémité d’ouverture du tronc coeliaque est élargie en coupant l’artère splénique à l’artère gastrique gauche. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig4large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig5.jpg"> Figure 5 : Connexion des canaux biliaires à l’aide de deux endoprothèses. (A) (i) Le stent de greffe BD est inséré dans le BD destinataire à l’aide du (ii) stent lâchement attaché à l’ouverture de la BD du destinataire. iii) Le PV est lié avant la connexion BD, qui est située derrière le BD. (B) Le stent à la fin de la BD du destinataire est enlevé et utilisé comme une ouverture élargie à (i) insérer le stent BD attaché à la greffe. (C) La cravate qui est lâchement sécurisant le stent destinataire est maintenant utilisé pour attacher la connexion, et (i) une autre soie 7-0 est utilisé pour garder fermement le stent en place pour éviter de glisser ou de torsion de l’endoprothèse. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig5large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig6.jpg"> Figure 6 : Survie en pourcentage de transplantation. Transplantation orthotopique du foie de rat sans reconnexion d’HA (n = 8) et avec reconnexion d’HA (n = 17). Les animaux sont suivis de près après la transplantation pour des signes d’insuffisance hépatique et/ou d’infection pendant au moins 60 jours. Les rats qui n’ont montré aucune complication après la chirurgie ont été considérés comme des survivants (*p = 0,015, tel que calculé par l’estimation Kaplan-Meier [test de rang long]). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig6large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/60628/60628fig7.jpg"> Figure 7 : Évaluation histopathologique du foie. Les sections représentatives d’hématoxyline et d’éosine tachées chez les animaux (A) sans et (B) avec reconnexion d’artère hépatique (HA) aux jours 6 et 13 après greffe de foie (LTx). (C) Parenchyme normal de foie montrant la triade de portail (veine de portail, artère, et canal biliaire), lobules comprenant la veine centrale, et acini. Les hépatocytes à côté de la triade du portail sont des hépatocytes de zone 1; les hépatocytes à côté de la veine centrale dans les lobules sont des hépatocytes de zone 3; et les hépatocytes entre les zones 1 et 3 sont des hépatocytes de zone 2 (ALT = alanine aminotransférase, AST = aspartate aminotransferase, CV = veine centrale). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628fig7large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Supplementary Figure 1" src="/files/ftp_upload/60628/60628suppfig1.jpg"> Figure supplémentaire 1 : Dimensions du stent et de la manchette. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628suppfig1large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.</a>
<img alt="Supplementary Figure 2" src="/files/ftp_upload/60628/60628suppfig2.jpg"> Figure supplémentaire 2 : Évaluation histopathologique de foie montrant la perturbation du parenchyme de foie. Représentant hématoxyline et éosine-taché sections chez les animaux sans reconnexion HA aux jours 54, 96, et 111 après LTx. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/60628suppfig2large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a>
Matériel supplémentaire 1: Porta manchette 200g - support 2.0. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary1.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 2: Cava manchette 200g - support 2.0. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary2.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 3 : Rétractateur de foie 200g. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary3.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 4: Support arrière - 1.2. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary4.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 5: Cava 150g - 2.1. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary5.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 6: Porta 1.4.1. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary6.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 7 : Bras de titulaire McGil. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary7.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 8: Support mini bras LAB. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary8.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 9 : Pièce souple de support et de bras 1.3. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary9.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>
Matériel supplémentaire 10: Base de titulaire - 3.1. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/60628/supplementary10.stl" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir ce fichier (cliquez avec le bouton droit pour télécharger).</a>

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Reduced Complications after Arterial Reconnection in a Rat Model of Orthotopic Liver Transplantation

Le but de cette étude est de modifier le modèle de greffe du foie orthotopique de rat pour mieux représenter la transplantation de foie humain et améliorer la survie des receveurs. La méthode présentée rétablit l’afflux artériel hépatique en reliant l’artère hépatique commune du foie de donneur à l’artère hépatique appropriée du foie de destinataire.

Complications réduites après reconnexion artérielle dans un modèle de rat de transplantation orthotopique de foie

The rat orthotopic liver transplantation (OLT) model is a powerful tool to study acute and chronic rejection. However, it is not a complete representation ...

Rat modèle orthotopique de transplantation hépatique est un outil puissant pour étudier de multiples aspects de la transplantation hépatique. D’une réponse immunitaire sur l’infection, aux aspects techniques de la procédure. Les principaux avantages de cette technique sont qu’elle peut réduire les complications, mieux représenter la transplantation hépatique comely, et améliorer la survie du receveur.Ce protocole modifié de transplantation orthotopique de foie de rat imite étroitement des aspects de la transplantation humaine de foie et servira de modèle de recherche variable et médicalement pertinent. Nous espérons qu’à travers la démonstration visuelle, les spectateurs peuvent apprendre tous les détails et raccourcir la courbe d’apprentissage pour maîtriser les compétences en microchirurgie requises pour cette technique. Après avoir injecté 300 unités internationales d’héparine de sodium dans le cava vena inférieur intrahépatique d’un rat anesthésié de 12 à 14 semaines, faire une incision de cinq millimètres sous la bifurcation du canal biliaire et insérer le stent du canal biliaire dans le canal biliaire commun.Fixez le stent avec une ligature de soie 7-0, un millimètre au-dessus de l’incision, et une ligature 10 millimètres au-dessous de la bifurcation. Couper le canal biliaire entre les deux traverses et exposer l’artère hépatique appropriée. Divisez l’artère gastroduodénanale entre deux ligatures de soie 7-0, et exposez l’artère gastrique gauche, l’artère splénique et le tronc coeliaque.Puis couper l’artère gastrique gauche, artère splénique, et le tronc coeliaque entre les liens de l’artère. Utilisez une seringue de 20 millilitres munie d’une aiguille de calibre 21,5 pour injecter lentement 20 millilitres de solution lactate de 4 degrés Celsius Ringer dans la veine du portail. Pour préparer le foie donneur, coupez la bifurcation du tronc coeliaque, de l’artère splénique et de l’artère gastrique gauche pour former une manchette artérielle plus grande et insérez l’enfilent artélial de 1,5 millimètre de longueur 24 dans l’artère hépatique commune du donneur par l’intermédiaire du brassard.Ensuite, fixez le stent avec un 8-0 ligature en polypropylène et rincer le stent avec la solution lactate de Ringer. Après avoir exposé la veine portail d’un receveur de rat de 12 à 14 semaines, divisez le canal biliaire receveur à 0,5 centimètres au-dessous d’une bifurcation de carrelage, et insérez un stent de canal biliaire dans le canal biliaire commun distal. Exposez les artères hépatiques gauches, moyennes et droites et attachez les vaisseaux distal à la bifurcation de l’artère hépatique.Couper les artères près du foie au-dessus des traverses et placer un long morceau mince de gaze derrière le cava vena inférieur super hépatique. Placez un porte-vena intrahépatique imprimé en 3D derrière le cava de vena intrahépatique et utilisez une suture de monofilament non absorbable Tenno pour coudre ensemble les extrémités de la poignée imprimée en 3D. Attachez lâchement une ligature de soie 7-0 au-dessous du support imprimé 3D entre le cava intrahépatique de vena et la veine de portail, et serrez le cava intrahepatic de vena juste au-dessus de la veine rénale droite au-dessous du support imprimé de cava 3D.Serrez la veine portail juste au-dessus de la veine pylorique et au-dessous du support PV imprimé 3D. À l’aide d’une seringue de trois millilitres avec une aiguille de calibre 27 attachée, rincer deux millilitres de la solution lactate de 37 degrés Celsius Ringer via la bifurcation de la veine portail, et serrer le cava vena super hépatique au-dessus du foie avec une pince Kitzmiller. Ensuite, coupez sous la pince aussi près du foie que possible et coupez au-dessus des supports imprimés 3D pour la veine portail et le cava de vena inter hépatique pour enlever le foie destinataire.Pour la transplantation hépatique du donneur, orientez soigneusement le foie du donneur dans la cavité corporelle du receveur de manière à ce qu’une anastomose supérieure puisse être créée. Insérez le brassard de veine portail du donneur dans la veine du portail receveur et serrez la cravate en soie 7-0. Retirez la pince atraumatique du cava de vena super hépatique et retirez le clip microvasculaire pour la veine portail.Après avoir réinfusé le foie avec du sang chaud, insérez le brassard de vena cava intrahépatique du donneur dans le cava de vena intrahépatique receveur et fixez le vaisseau avec la cravate en soie 7-0. Retirez ensuite le clip de cava de vena intrahépatique du donneur avant d’enlever le clip du destinataire. Pour effectuer une anastomose artérielle, coupez la partie du tronc coeliaque du donneur qui s’étend au-delà du stent, et serrez l’artère hépatique appropriée du destinataire.Coupez la cravate à l’extrémité et tout tissu supplémentaire entourant le vaisseau. Et utilisez la solution lactate de Ringer pour rincer les lumens des extrémités du donneur et du vaisseau receveur. À l’aide d’une aiguille incurvée, placez une suture d’éthilon de 10 à 0 à travers l’aspect gauche de l’artère hépatique du donneur, 2,5 millimètres au-dessus de l’orifice distal de l’enfilage, et jusqu’à l’extrémité du stent.Transfixer l’artère hépatique appropriée du receveur 0,5 millimètre sous l’orifice du navire du côté gauche du navire, vers le côté droit de l’artère. Placez la suture suivante à travers la paroi droite de l’artère hépatique donneur de l’intérieur vers l’extérieur, à une distance de l’orifice stent identique au point d’origine, et tirez vers le haut sur les deux extrémités de l’enfilament non absorbable 10-0 pour glisser l’artère hépatique appropriée destinataire vers le haut, et dans l’entrailles hépatique d’artère. Puis attacher le monofilament 10-0 nonabsorbable avec lui-même sur l’artère hépatique donneur.Rincer les canaux biliaires du receveur et du donneur, et insérer les canaux biliaires donneurs stent dans le canal biliaire receveur. Serrez ensuite la cravate qui était précédemment placée autour du canal biliaire du receveur. Dans cette expérience représentative, le modèle orthotopique de greffe orthotopique d’anastomosis d’artère non hépatique a démontré 50 et 37.5%taux de survie, à 21 jours et 60 jours, après opération respectivement.En revanche, la procédure optimisée de reconnexion de l’artère hépatique a considérablement augmenté la survie à long terme. L’analyse histologique d’un sous-ensemble représentatif des animaux transplantés sans reconnexion hépatique d’artère a indiqué des signes des dommages hypoxiques de foie avec la nécrose lobulaire centrale, aux jours six et treize post-greffe. La nécrose étendue de foie a été associée aux niveaux énormément élevés des transferts d’immuno d’alanine et du transferase d’aminé d’aspartate dans ces animaux.En revanche, les rats transplantés avec la reconnexion hépatique d’artère n’ont montré aucun signe des dommages de foie et l’analyse histologique a indiqué une structure normale de parenchyme de foie, avec l’acini organisé, les lobules, les artères et les canaux biliaires. En outre, l’analyse histologique des foies des rats modèles non hépatiques de reconnection d’artère a indiqué des changements réactifs après des dommages hypoxiques de foie. Y compris la prolifération des canaux biliaires du marché, la fibrose péri portail et l’inflammation, et le parenchyme du foie déformé.Ce protocole peut être adapté pour étudier de nombreux aspects immunologiques et chirurgicaux de la transplantation hépatique et peut servir de modèle pour tester de nouvelles interventions thérapeutiques pertinentes à la transplantation.

Research

JoVE Journal

Medicine

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