Name: growth of human and sheep corneal endothelial cell layers on biomaterial membranes
Uploaded: 2020-02-06T14:30:00
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Obrigado a Noémie Gallorini por sua ajuda durante a preparação da Figura 7. Este trabalho foi apoiado por uma subvenção do projeto concedida à DH pelo Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália (Project Grant 1099922), e por fundos suplementares recebidos da Fundação Queensland Eye Institute.

Córneas humanas com consentimento de doadores para pesquisa foram obtidas do Queensland Eye Bank e usadas com aprovação ética do Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Hospital Do Sul e do Serviço de Saúde do Metro South (HREC/07/QPAH/048). Córneas de ovelhas foram obtidas de animais eutanizados no Herston Medical Research Facility da Universidade de Queensland um acordo de compartilhamento de tecidos.
1. Preparação de ferramentas de dissecção
<ol><li>Esterilizar dois pares de f?...

<ol>
	<li>G&#252;ell, J. L., El Husseiny, M. A., Manero, F., Gris, O., Elies, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Historical+Review+and+Update+of+Surgical+Treatment+for+Corneal+Endothelial+Diseases.">Historical Review and Update of Surgical Treatment for Corneal Endothelial Diseases.</a> Ophthalmology and Therapy. 3, 1-15 (2014).</li><li>Tan, D. T. H., Dart, J. K. G., Holland, E. J., Kinoshita, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Corneal+transplantation.">Corneal transplantation.</a> The Lancet. 379 (9827), 1749-1761 (2012).</li><li>Soh, Y. Q., Peh, G. S. L., Mehta, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Translational+issues+for+human+corneal+endothelial+tissue+engineering.">Translational issues for human corneal endothelial tissue engineering.</a> Journal of Tissue Engineering and Regnerative Medicine. 11 (9), 2425-2442 (2017).</li><li>Senoo, T., Joyce, N. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cell+Cycle+Kinetics+in+Corneal+Endothelium+from+Old+and+Young+Donors.">Cell Cycle Kinetics in Corneal Endothelium from Old and Young Donors.</a> Investigative Ophthalmology, Visual Science. 41 (3), 660-667 (2000).</li><li>Roy, O., Leclerc, V. B., Bourget, J. M., Th&#233;riault, M., Proulx, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Understanding+the+process+of+corneal+endothelial+morphological+change+in+vitro.">Understanding the process of corneal endothelial morphological change in vitro.</a> Investigative Ophthalmology, Visual Science. 56, 1228-1237 (2015).</li><li>Harkin, D. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mounting+of+Biomaterials+for+Use+in+Ophthalmic+Cell+Therapies.">Mounting of Biomaterials for Use in Ophthalmic Cell Therapies.</a> Cell Transplantation. 26 (11), 1717-1732 (2017).</li><li>Trepat, X., Chen, Z., Jacobson, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cell+migration.">Cell migration.</a> Comprehensive Physiology. 2 (4), 2369-2392 (2012).</li><li>Walshe, J., Harkin, D. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Serial+explant+culture+provides+novel+insights+into+the+potential+location+and+phenotype+of+corneal+endothelial+progenitor+cells.">Serial explant culture provides novel insights into the potential location and phenotype of corneal endothelial progenitor cells.</a> Experimental Eye Research. 127, 9-13 (2014).</li><li>Al Abdulsalam, N. K., Barnett, N. L., Harkin, D. G., Walshe, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cultivation+of+corneal+endothelial+cells+from+sheep.">Cultivation of corneal endothelial cells from sheep.</a> Experimental Eye Research. 173, 24-31 (2018).</li><li>Parekh, M., Ferrari, S., Sheridan, C., Kaye, S., Ahmad, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Concise+Review:+An+Update+on+the+Culture+of+Human+Corneal+Endothelial+Cells+for+Transplantation.">Concise Review: An Update on the Culture of Human Corneal Endothelial Cells for Transplantation.</a> Stem Cells Translational Medicine. 5 (2), 258-264 (2016).</li><li>Peh, G. S., Toh, K. P., Wu, F. Y., Tan, D. T., Mehta, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cultivation+of+human+corneal+endothelial+cells+isolated+from+paired+donor+corneas.">Cultivation of human corneal endothelial cells isolated from paired donor corneas.</a> PLoS One. 6 (12), 28310 (2011).</li></ol>

Um desafio técnico significativo associado ao estabelecimento e à expansão das células endoteliais da córnea humana está impedindo que a EMT ocorra nas culturas. A EMT pode ser acionada em células endoteliais da córnea por perda de contato celular-célula, mas a maioria dos protocolos de cultura celular para essas células envolvem dissociação enzimática a células únicas durante o isolamento e subcultura10. Aqui apresentamos um protocolo alternativo de cultura celular para células en...

A córnea é um tecido transparente que está situado na frente do olho. É composto por três camadas principais: uma camada epitelial na superfície externa, uma camada de estroma médio e uma camada interna chamada endotelio córnea. O endotelio córnea é uma monocamada de células que fica em uma membrana do porão chamada membrana de Descemet e mantém a transparência da córnea regulando a quantidade de fluido que entra no estrume do humor aquoso subjacente. Muito fluido dentro do estrume causa inchaço na córnea, opacidade e perda de visão. O endotelo é, portanto, vital para manter a visão.
O endotelo córnea pode se tornar disfuncional por uma série de razões, incluindo envelhecimento, doença e lesão, e o único tratamento atual é a cirurgia de transplante. Durante esta cirurgia, o endotelo e a membrana de Descemet são removidos da córnea do paciente e substituídos por um enxerto de endotelio e a membrana de Descemet obtida de uma córnea doadora. Muitos enxertos de endotelio também contêm uma fina camada de tecido estrônio para ajudar no manuseio e afixação à córneahospedeira 1.
Em todo o mundo, a demanda por tecido doador de córnea para cirurgias de transplante é maior do que a quantidade que pode ser fornecida pelos bancos oculares2. Por isso, houve um impulso para desenvolver transplantes de endotelio de córnea projetados por tecido que poderiam ser usados para aliviar essa carência3. A lógica para isso baseia-se no fato de que, atualmente, o endotelo de uma córnea individual só pode ser transferido para um único paciente, no entanto, se as células endoteliais da córnea foram expandidas e cultivadas pela primeira vez em andaimes biomateriais na cultura tecidual, elas poderiam ser usadas para tratar vários pacientes.
Os principais desafios que precisam ser enfrentados antes que transplantes de endotelio de córnea projetados por tecido se tornem uma opção viável para os cirurgiões incluem: (1) estabelecer técnicas para expandir células endoteliais da córnea de alta qualidade e para a produção de maduros e camadas funcionais de células endoteliais in vitro, e (2) estabelecendo técnicas para o cultivo das células em andaimes biomateriais para produzir enxertos projetados por tecido que são iguais, ou melhores do que, os enxertos derivados da córnea doador que são usados atualmente.
As células endoteliais da córnea têm um potencial proliferativo muito baixo in vivo, mas podem ser estimuladas a dividir in vitro4. No entanto, eles têm uma forte tendência a se submeter à transição epitelial in vitro para messínquimal (EMT), que reduz sua capacidade de formar uma camada endólial madura e funcional. Os gatilhos conhecidos para EMT em células endoteliais da córnea incluem exposição a certos fatores de crescimento e perda do contato celular-célula5. É, portanto, quase inevitável que as culturas de células endoteliais da córnea que são enzimáticamente dissociadas durante a subcultura sofrerão mudanças associadas à EMT. Aqui, apresentamos um método de cultura celular para células endoteliais de córneas humanas ou ovelhas que foi projetada para minimizar a interrupção dos contatos entre células durante estágios de isolamento, expansão e subcultura, para reduzir o potencial para a EMT. Além disso, demonstramos como enxertos projetados por tecido que se assemelham ao endotelo derivado de córnea/enxertos de tecido estrônico da Descemet podem ser produzidos pelo cultivo de camadas de células cultivadas em ambos os lados de uma membrana biomaterial em um dispositivo de montagem personalizado.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Attachment factor</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>S006100</td>
			<td>A 1X sterile solution containing gelatin that is used to coat tissue culture surfaces. Store at 4 &#176;C.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bovine pituitary extract</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>13028014</td>
			<td>A single vial contains 25 mg. Freeze in aliquots.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Calcium chloride</td>
			<td>Merck</td>
			<td>C5670</td>
			<td>Dissolve in HBSS to make a 1 mM stock solution. Filter sterilise.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Centrifuge tube, 50 ml</td>
			<td>Labtek</td>
			<td>650.550.050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chondroitin sulphate</td>
			<td>LKT Laboratories</td>
			<td>C2960</td>
			<td>This is bovine chondroitin sulphate. Dissolve in HBSS to make a 0.08 g/mL stock solution. Filter sterilise and freeze in aliquots.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dispase II</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>17105-041</td>
			<td>Dissolve in DPBS to make a 2 mg/mL stock solution. Filter sterilise and freeze in aliquots.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethanol</td>
			<td>Labtek</td>
			<td>EA043</td>
			<td>100% undenatured ethanol should be diluted to 70% in deionised water for sterilising instruments and surfaces.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Foetal bovine serum</td>
			<td>GE Healthcare Australia Pty Ltd</td>
			<td>SH30084.03</td>
			<td>This is a HyClone brand of foetal bovine serum.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Coverglass No. 1, &#216; 13 mm</td>
			<td>Proscitech</td>
			<td>G401-13</td>
			<td>Place sterilised cover slips into 24-well plates for tissue culture.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HBSS</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>14025-092</td>
			<td>Hank&#39;s balanced salt solution, 1X, containing calcium chloride and magnesium chloride.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>L-ascorbic acid 2-phosphate</td>
			<td>Merck</td>
			<td>A8960</td>
			<td>Dissolve in HBSS to make a 150 mM stock solution. Filter sterilise.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro-Boyden chamber</td>
			<td>CNC Components Pty. Ltd.</td>
			<td>Upper ring: QUT-0002-0006, Base ring: QUT-0002-0007</td>
			<td>Both components are made from polytetrafluoroethelyne (PTFE).</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>O-ring for micro-Boyden chamber</td>
			<td>Ludowici Sealing Solutions</td>
			<td>RSB012</td>
			<td>Composed of silicon rubber.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Opti-MEM 1 (1X) + GlutaMAX-1</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>51985-034</td>
			<td>A reduced serum medium containing glutamine.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DPBS</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>14190-144</td>
			<td>Dulbecco&#39;s phosphate buffered saline, 1X, without calcium chloride and magnesium chloride.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Pen Strep</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>15140-122</td>
			<td>A 100X antibiotic solution containing 10,000 Units/mL penicillin and 10,000 &#181;g/mL streptomycin.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Petri dish</td>
			<td>Sarstedt</td>
			<td>82.14473.001</td>
			<td>Sterile Petri dish, 92 X 16 mm, for tissue dissections.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tissue culture plate, 24 well</td>
			<td>Corning Incorporated</td>
			<td>Costar 3524</td>
			<td>A plate containing 24 wells, each with a surface area of 2 cm2.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tissue culture plate, 6 well</td>
			<td>Corning Incorporated</td>
			<td>Costar 3516</td>
			<td>A plate containing 6 wells, each with a surface area of 9 cm2.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TrypLE Select</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>12563-011</td>
			<td>A 1X enzyme solution for dissociating cells.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Versene</td>
			<td>Gibco</td>
			<td>15040-066</td>
			<td>A 1X EDTA solution for dissociating cells.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Watchmaker forceps</td>
			<td>Labtek</td>
			<td>BWMF4</td>
			<td>Number 4 watchmaker forceps work well for removing strips of endothelium/Descemet&#39;s membrane from corneas.</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

growth of human and sheep corneal endothelial cell layers on biomaterial membranes

As culturas de células endoteliais da córnea tendem a se submeter à transição epitelial-mesenquimal (EMT) após a perda do contato celular-célula. O EMT é deletério para as células, pois reduz sua capacidade de formar uma camada madura e funcional. Aqui, apresentamos um método para estabelecer e subculir culturas de células endoteliais de córnea humanas e ovelhas que minimizam a perda do contato celular-célula. Explantas de endotelio córnea/membrana descemet são retiradas de córneas doadoras e colocadas na cultura tecidual em condições que permitem que as células migrem coletivamente para a superfície cultural. Uma vez estabelecida uma cultura, as explantas são transferidas para placas novas para iniciar novas culturas. Dispase II é usado para levantar suavemente aglomerados de células das placas de cultura do tecido para subculturing. Culturas de células endoteliais da córnea que foram estabelecidas usando este protocolo são adequadas para transferência para membranas biomateriais para produzir camadas celulares projetadas por tecido para transplante em ensaios em animais. Um dispositivo personalizado para suportar membranas biomateriais durante a cultura tecidual é descrito e um exemplo de um enxerto projetado por tecido composto por uma camada de células endoteliais da córnea e uma camada de células estrôquias córneas em ambos os lados de uma membrana do tipo I de colágeno é apresentada.

O método para isolar e expandir células endoteliais córneas de córneas humanas ou ovelhas é resumido na Figura 1 e Figura 2. A maioria das explantas derivadas das córneas de 1 a 2 anos de idade doadores ou doadores humanos com menos de 30 anos de idade se ligarão às placas de cultura do tecido revestido do Fator anexo dentro de uma semana, no entanto, não é incomum descobrir que até um terço das explantas não se apegam dentro deste período. Essas e...

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Growth of Human and Sheep Corneal Endothelial Cell Layers on Biomaterial Membranes

Este protocolo descreve os passos críticos necessários para estabelecer e cultivar culturas de células endoteliais da córnea a partir de explantas de tecido humano ou ovino. Também é apresentado um método para subculindo células endoteliais córneas em biomateriais membranrosas.

Crescimento de Camadas de Células Endoteliais De Córnea Humana e Ovelha em Membranas Biomateriais

Corneal endothelial cell cultures have a tendency to undergo epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) after loss of cell-to-cell contact. EMT is ...

Este protocolo de cultura celular foi projetado para evitar que as células endoteliais da córnea submetam a transição epitelial para mesenquimal durante o isolamento, expansão e subcultura. Culturas celulares são estabelecidas a partir de explanações de tecido córnea, que podem ser reutilizadas para garantir um fornecimento contínuo de células primárias de um doador. Comece revestindo os poços de uma placa de cultura de tecido de seis poços com fator de fixação usando as instruções do fabricante.Em seguida, adicione um mililitro de cultura média a cada bem codificado. Coloque o lado endotélio da córnea em uma placa de Petri estéril no palco de um microscópio dissecando. Ajuste a iluminação para que a superfície da córnea esteja bem iluminada com contraste suficiente para destacar a camada endotelial, e ajuste o zoom para que a borda e algum endotélio córnea central esteja à vista.Use fórceps esterilizados para levantar suavemente e rasgar a membrana de Descemet longe do estroma subjacente. Coloque a tira de membrana em um dos poços preparados da placa de cultura, certificando-se de substituir imediatamente a tampa da placa para reduzir o risco de contaminação. Remova as tiras da membrana de Descemet da periferia extrema do endotélio primeiro, e das regiões centrais mais tarde, colocando todas as tiras de uma córnea em um único poço.Quando terminar, incubar as explantas em uma incubadora de cultura celular umidificada fixada a 37 graus Celsius e 5% de dióxido de carbono. Monte a câmara superior da câmara micro Boyden colocando um anel O vermelho em seu centro. Use uma trefina de 18 milímetros de diâmetro para perfurar um disco de uma folha de material material em uma placa de corte PTFE.Em seguida, coloque o disco sobre o anel O vermelho na câmara superior da câmara de Micro Boyden. Enrosque a câmara inferior na câmara superior, fixando o disco do material biológico no meio. E mergulhe a câmara micro Boyden montada em 70% de etanol por uma hora para esterilizá-la.Após o mergulho, mergulhe completamente a câmara em HBSS estéril por 10 minutos para remover o etanol. Em seguida, lave a câmara em meio de cultura por 10 minutos. E transferir para o meio de cultura dentro de um poço de uma placa de seis poços, certificando-se de que a câmara superior é orientada para cima.Ajuste o nível do meio para que entre em contato com a superfície inferior da membrana biomaterial, mas não flua para a câmara superior. Pipeta 100 microliters de suspensão celular na membrana na câmara micro Boyden, e incuba-lo na incubadora de cultura tecidual por quatro horas, antes de adicionar meio para submergir completamente a câmara. A maioria das explanações derivadas das córneas de ovelhas de um a dois anos de idade ou doadores humanos com menos de 30 anos de idade ligados a placas de cultura de tecido codificado por fator de apego dentro de uma semana.Depois de seis semanas, muitas pequenas células bem embaladas estavam presentes ao lado da explanta. Pequenas células bem embaladas dentro das culturas de células endoteliais da córnea são resistentes à digestão com triplo, enquanto as células fibroblásticas maiores são mais sensíveis a ela. Essa diferença foi explorada para remover seletivamente grandes células das culturas antes de transferir as células menores para novas placas.Foram realizadas análises de farinha de farinha imonal em culturas de células endoteliais da córnea para localizar o ZO-1, uma proteína de junção apertada, e n-cadherina, uma proteína de junção de adesão. Os mesmos anticorpos foram usados tanto para ovelhas quanto para células humanas, e ambas as proteínas foram detectadas nas membranas plasmáticas de células de ambas as espécies. A câmara micro Boyden feita sob medida permitiu que ambos os lados de uma membrana fossem usados como superfícies de cultura celular simultaneamente.Uma visão transversal de uma construção celular projetada por tecido mostra uma única camada de células endoteliais córneas em uma superfície, e uma cultura multicamadas de células estrobomais córneas na outra. Ao tentar este protocolo, é importante evitar raspar o endotélio com seus fórceps quando você está descascando a membrana de Descemet longe da córnea. Após este procedimento, a integridade de uma camada de célula endotelial da córnea em uma membrana pode ser verificada medindo sua resistência elétrica.

Research

JoVE Journal

Bioengineering

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