Name: cercosporin-photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-annulations of azoalkenes under mild conditions
Uploaded: 2020-07-17T13:00:00
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Nous remercions pour le Programme national de R&D (2018YFA0901700), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (Grants No. BK20160167), le Plan des Mille Talents (Jeunes Professionnels), les Fonds de recherche fondamentale pour les universités centrales (JUSRP51712B), le Programme national de discipline de première classe de technologie et d’ingénierie de l’industrie légère (LITE2018-14) et la Fondation postdoctorale dans la province du Jiangsu (2018K153C) pour le soutien financier.

NOTE: α-Halo-N-acyl-hydrazones ont été préparés selon une procédure publiée60. Tous les solvants et autres réactifs chimiques ont été obtenus à partir de sources commerciales sans autre purification. Nous avons d’abord décrit la synthèse de α-Halo-N-acyl-hydrazones et la biosynthèse de la cercosporine comme un photocatalyste sans métal. Ensuite, nous avons illustré les protocoles des réactions cercosporine-photocatalyzées pour la synthèse d...

Les hétérocycles contenant de l’azote sont des motifs importants pour de nombreux nouveaux médicaments et étaient traditionnellement synthétisés par des réactions de cycloaddition thermique. En raison d’un grand intérêt, une nouvelle méthode photocatalytique pour la synthèse de ces composés est fortement souhaitée. Pour tirer parti des excellentes propriétés de photosensibilisation de la cercosporine, nous avons appliqué la cercosporine comme photocatalyste sans métal dans deux catégories de réacti...

Les hétérocycles contenant de l’azote ont attiré beaucoup d’attention puisqu’ils ne sont pas seulement des squelettes importants pour un large éventail de produits naturels présentant des bioactivités, mais aussi les précurseurs synthétiques pour les agrochimiques et les molécules de médicaments1,2. Parmi les différents N-hétérocycles, 1,2,3-thiadiazoles3,,4 et 1,4,5,6-tétrahydropyridazines5,6 sont les molécules les plus importantes, qui sont utilisées comme intermédiaires polyvalents dans la chimie synthétique (Figure 1). N Depuis que la modification de leurs groupes fonctionnels induit toujours des activités pharmacologiques distinctives, des efforts considérables ont été consacrés à l’élaboration de stratégies efficaces pour la synthèse des hétérocycles contenant de l’azote et ils ont été synthétisés principalement par des réactions thermiques de cycloaddition7,8,9,10. Aujourd’hui, pour répondre aux exigences du développement durable et de la chimie verte, la photocatalyse a exercé une grande importance et des avantages11,12,13,14, qui comprend l’efficacité15,16,17,18,19 et l’évitement des réactifs stoichiométriques pour l’activation20,21. Les intermédiaires à quatre unités puissants et polyvalents, azoalkenes (1,2-diaza-1,3-dienes)22,23,2424,25,26,27,28,2928,ont été employés comme précurseurs dans le métal à base de Ru(bpy)3Cl2-photocatalyzé réactions avec une grande efficacité pour l’annulation de l’hydra halogène et ketocarbons30. En outre, il a également été utilisé dans le système sans métal Eosin Y photocatalyzed, mais offrant le produit désiré dans seulement 7% de rendement. Puisque les photocatalyseurs sans métal montrent un grand avantage sur les photocatalyseurs à base de métal de transition, en ce qui concerne le facteur environnemental ainsi que les prix moins chers18,19, il est très important de développer de nouveaux systèmes photocatalytiques sans métal pour la synthèse de N-hétérocycles. N
Cercosporine31,32,33,34,35, hypocrelin36,37,38,39,40, elsinochrome41 et phleichrome42,43 ( Figure2) appartiennent à des pigments perylènequinon (PQP) dans la nature et sont produites par des champignons endophytiques, qui ont été largement étudiés en ce qui concerne leurs propriétés photophysiques et photobiologiques, et appliquées en thérapie photodynamique et diagnostic photophysique, en raison de leur forte absorption dans la région UV-vis et les propriétés uniques de la photosensibilisation36,44,45,46,47. Lors de l’irradiation, ces PQP peuvent être incités à l’état excité, puis générer des espèces actives par le transfert d’énergie (EnT) et le transfert d’électrons (ET)35,38,44,48,49,50,51,52,53,54. Ainsi, nous avons envisagé que ces PQP naturels peuvent être utilisés comme photocatalyseurs « ans métau » pour susciter des réactions organiques, qui ont rarement été étudiées55,56,57,58,59.
Ici, nous rapportons le protocole pour la biosynthèse de la cercosporine à partir de la fermentation liquide, puis l’appliquons comme photocatalyste sans métal pour la réaction d’annulation [4+1] des azoalkenes et du KSCN, ainsi que la cyclodimérisation [4+2] des azoalkenes, qui fournissent respectivement 1,2,3-thiadiazoles et 1,4,5,6- tétrahydropyridazines à haut rendement dans des conditions douces , respectivement (figure 3).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>2,4&#39;-Dibromoacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0500850050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2&#39;-bromo-4-chloroacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A0500400050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2-Bromo-4&#39;-fluoroacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A050037-5g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2-Bromoacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A0500870050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Bromobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>B0103390010</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Chlorobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0511130050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Fluorobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>B010461-5g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5 W blue LED</td>
			<td>PHILIPS</td>
			<td>29237328756</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzoyl hydrazine</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0500610250</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH2Cl2</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>80047360</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH3CN</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>S3485101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH3OH</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>100141190</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cs2CO3</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E060058-25g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>40065986</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>freeze dryer</td>
			<td>LABCONCO</td>
			<td>7934074</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HPLC</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>1260 Infinity II</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>KSCN</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E0104021000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Na2SO4</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>51024461</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>organic microfiltration membrane</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>92412511</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>S-7 medium</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Schlenk tub</td>
			<td>Synthware</td>
			<td>F891910</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>sephadex LH-20 column</td>
			<td>GE</td>
			<td>17009001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>shaker</td>
			<td>Lab Tools</td>
			<td>BSH00847</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>silica gel</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E011242-1kg</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tBuOK</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E0610551000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>vacuum bump</td>
			<td>Greatwall</td>
			<td>SHB-III</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>vacuum evaporator</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

cercosporin-photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-annulations of azoalkenes under mild conditions

L’intérêt pour les hétérocycles contenant de l’azote s’est rapidement accru dans la communauté synthétique puisqu’ils sont des motifs importants pour les nouveaux médicaments. Traditionnellement, ils ont été synthétisés par des réactions thermiques de cycloaddition, alors qu’aujourd’hui, la photocatalyse est préférée en raison des conditions douces et efficaces. Avec cette mise au point, une nouvelle méthode photocatalytique pour la synthèse des hétérocycles contenant de l’azote est très souhaitée. Ici, nous rapportons un protocole pour la biosynthèse de la cercosporine, qui pourrait fonctionner comme un photocatalyste sans métal. Nous illustrons ensuite les protocoles de cercosporine-photocatalyzé pour la synthèse des hétérocycles contenant de l’azote 1,2,3-thiadiazoles par l’annulation d’azoalkenes avec KSCN, et la synthèse de 1,4,5,6-tétrahydropyridazines [4+2] par cyclodimerisation des azoalkenes dans des conditions douces, respectivement. En conséquence, il existe un nouveau pont entre la méthode de fermentation microbienne et la synthèse organique d’une manière douce, rentable, respectueuse de l’environnement et durable.

Synthèse de α-Halo-N-acyl-hydrazones: Ils sont synthétisés conformément au Protocole 1.
Synthèse de la cercosporine: Il a été synthétisé et purifié selon le Protocole 2. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):δ ppm 14,82 (s, 2H, ArH), 7,06 (s, 2H, ArH), 5,57 (s, 2H, CH2), 4,20 (s, 6H, 2OCH3), 3,62-3,57 (m, 2H, CH2), 3,42-3,37...

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Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions

De nouvelles voies pour la synthèse des hétérocycles contenant de l’azote utilisant la cercosporine comme photocatalyste sans métal ont été développées.

Cercosporin-Photocatalyzé [4+1]- et [4+2]-Annulations d’Azoalkenes dans des conditions douces

The interest on nitrogen-containing heterocycles has expanded rapidly in the synthetic community since they are important motifs for new drugs. ...

Ce protocole peut être utilisé pour la biosynthèse des cercosporines par fermentation microbienne, qui à son tour peut être utilisée pour synthétiser les hétérocycles contenant de l’azote dans les conditions vertes et douces. Un avantage de cette technique est qu’elle peut être utilisée comme un pont entre les méthodes de fermentation microbienne et les processus synthétisés organiques. Les hétérocycles contenant de l’azote sont non seulement des squelettes importants pour de nombreux produits naturels avec des bioactivités, mais ils sont des précurseurs synthétiques pour de nombreux produits agrochimiques et médicaments.Yan Zhang, technicien de mon laboratoire, fera la démonstration de la procédure avec Philippe Icyishaka. Pour la préparation alpha-Halo-N-acyl-hydrazone, peser 10 millimlaires de cétone et 10 millimolaires d’hydrazine benzoyle dans un flacon. Ajouter 20 millilitres de méthanol au flacon et équiper le flacon d’une barre de remue-remuer et d’un bouchon en caoutchouc.Injectez lentement 250 microlitres d’acide chlorhydrique dans le mélange et incubez le flacon dans l’air à température ambiante. Après une heure, recueillir le précipité après la réaction par filtration, et laver le produit avec de l’acétone. Ensuite, séchez le précipité par vide, et identifiez le produit par NMR.Pour préparer la cercosporine, chargez un flacon de secousse de trois litres avec un litre de S-7 moyen, et inoculez la souche productrice de cercosporin dans le flacon de secousse. Culture du mélange dans des conditions légères à 135 révolutions par minute et 25 degrés Celsius pendant deux semaines. À la fin de l’incubation, utiliser une pompe à vide pour soumettre le bouillon de fermentation à la filtration sous vide, et extraire la pastille et le supernatant séparément avec trois volumes de 50 millilitres de dichloromethane.Recueillir les granulés pour les sécher dans un séchoir à congélateur et combiner les phases organiques. Laver les phases organiques avec de l’eau deux à trois fois et concentrer la solution sous vide. Redissolvez les résidus avec du méthanol analytique et filtrez le produit à travers une membrane de microfiltration organique de 18 micromètres.Puis purifier la cercosporine avec une colonne Sephadex LH-20, et d’identifier le produit par HPLC selon les protocoles standard. Pour préparer 1, 2, 3-thiadiazole, ajouter tout le volume de l’alpha-Halo-N-acyl-hydrazone, un milligramme de cercosporine, 27 milligrammes de tert-butoxyde de potassium, et 39 milligrammes de thiocyanate de potassium dans un tube Schlenk de 10 millimètres équipé d’un bouchon en caoutchouc et d’une barre d’agitation. Purger le tube schlenk avec de l’oxygène trois fois avant d’injecter deux millilitres d’acétylonitrile sec dans le tube.Soumettons le tube à une LED bleue de cinq watts par le bas pendant 16 heures avant de le laver quatre fois avec 15 millilitres de solution de chlorure de sodium saturé. Après le dernier lavage, mélanger la phase aqueuse et ré-extraire la phase aqueuse avec quatre volumes de 15 millilitres d’acétate d’éthyle. Mélanger la phase organique et sécher avec du sulfate de sodium anhydre.Retirer le solvant à l’évaporateur sous vide. Pour purifier le produit avec une chromatographie à couche mince, tracez une ligne droite sur la plaque de silice et ajoutez le produit dissous à la ligne. Mettez la plaque de silice dans le cylindre de chromatographie avec 10 à un PE à EA. Après, dissoudre la silice dans DCM.Retirer la silice du produit par filtration et sécher le DCM à l’aide d’un évaporateur rotatif. Identifiez ensuite le composé par NMR selon le protocole standard. Pour préparer 1, 4, 5, 6-tetrahydropyridazine, ajouter tout le volume de l’alpha-Halo-N-acyl-hydrazone, 2,7 milligrammes de cercosporine, et 195 milligrammes de carbonate de césium dans un tube Schlenk de 10 millilitres équipé d’un bouchon en caoutchouc et d’une barre d’agitation.Purger le tube schlenk trois fois avec de l’azote et injecter deux millilitres d’acétylonitrile dans l’eau dans le tube. Soumettons le tube Schlenk à une LED bleue de cinq watts par le bas pendant 16 heures suivie de quatre lavages avec 15 millilitres de chlorure de sodium saturé par lavage. Combinez la phase aqueuse et ré-extrayez la phase aqueuse avec quatre volumes de 15 millilitres d’acétate d’éthyle.Mélanger la phase organique et sécher avec du sulfate de sodium anhydre. Retirer le solvant à l’évaporateur sous vide. Pour purifier le produit avec une chromatographie à couche mince, tracez une ligne droite sur la plaque de silice et ajoutez le produit dissous à la ligne.Mettez la plaque de silice dans le cylindre de chromatographie avec 10 à un PE à EA. Après, dissoudre la silice dans DCM. Retirer la silice du produit par filtration et sécher le DCM à l’aide d’un évaporateur rotatif. Identifiez ensuite le composé par NMR selon le protocole standard.Ces résultats représentatifs démontrent comment les 4-aryl-1, 2, 3-thiadiazoles et 1, 4, 5, 6-tetrahydropyridazines peuvent être commodément synthétisés par des réactions photocatalytiques catalysées par cercosporin de l’alpha-Halo-N-acyl-hydrazone. La procédure d’acquisition 4-aryl-1, 2, 3-thiadiazoles convient aux substrats portant à la fois des groupes électrons-donneurs et électrons-acceptant dans l’anneau de phényle, fournissant les produits désirés avec des rendements modérés à bons. N’oubliez pas d’utiliser de l’azote et de l’oxygène pour deux catégories différentes de réactions.

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