Name: cercosporin-photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-annulations of azoalkenes under mild conditions
Uploaded: 2020-07-17T13:00:00
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Ringraziamo per il National Key R&D Program of China (2018YFA0901700), La Natural Science Foundation della provincia di Jiangsu (Grants No. BK20160167), il Thousand Talents Plan (Giovani Professionisti), i Fondi di Ricerca Fondamentali per le Università Centrali (JUSRP51712B), il National First-class Discipline Program of Light Industry Technology and Engineering (LITE2018-14) e la Fondazione Post-dottorato nella provincia di Jiangsu (2018K153C) per il sostegno di finanziamento.

N α-acyl-hydrazones sono stati preparati secondo una procedura pubblicata60.N Tutti i solventi e altri reagenti chimici sono stati ottenuti da fonti commerciali senza ulteriore purificazione. Per la prima volta abbiamo descritto la sintesi di -Halo-N-acyl-hydrazones e la biosintesi della cercosporina come fotocatalizzatore privo di metalli. Successivamente, abbiamo illustrato i protocolli delle reazioni cercosporina-fotocatalizzate per la sintesi di 1,2,3-thiad...

Gli eterocicli contenenti azoto sono motivi importanti per molti nuovi farmaci e sono stati tradizionalmente sintetizzati attraverso reazioni di cicloaddition termico. A causa di grande interesse, un nuovo metodo fotocatalitico per la sintesi di questi composti è altamente desiderato. Per sfruttare le eccellenti proprietà di fotosensibilità della cercosporina, abbiamo applicato la cercosporina come fotocatalizzatore senza metalli in due categorie di reazioni di annulazione per sintetizzare eterocicli contenenti azoto....

Gli eterocicli contenenti azoto hanno attirato molta attenzione poiché non sono solo scheletri importanti per una vasta gamma di prodotti naturali con bioattività, ma anche precursori sintetici per agrochimici e molecole di farmaci1,2. Tra i vari N-eterocicli, 1,2,3-thiadiazoles3,4 e 1,4,5,6-tetraidropiridazines5,6 sono le molecole più importanti, che sono utilizzati come intermedi versatili nella chimicasintetica( Figura 1 ). N Poiché la modifica dei loro gruppi funzionali induce sempre attività farmacologiche distintive, sono stati dedicati ampi sforzi allo sviluppo di strategie efficaci per la sintesi di eterocicli contenenti azoto e sono stati per lo più sintetizzati attraverso reazioni di cicloaddition termico7,8,9,10. Al giorno d'oggi, per soddisfare i requisiti di sviluppo sostenibile e chimica verde, la fotocatalisi ha esercitato grande importanza e vantaggi11,12,13,14, che comprende l'efficacia15,16,17,18,19 ed evitare reagenti stoicometrici per l'attivazione20,21. I potenti e versatili intermedi a quattro unità, azoalkenes (1,2-diaza-1,3-dienes)22,23,24,25,26, 27,,,27,29, sono stati impiegati come precursori nelle reazioni metalliche Ru(bpy)3Cl2-fotocatalizzato con alta efficienza per l'annlazione di halogeno hydrazine e chetocarbonyls30.27 Inoltre, è stato utilizzato anche nel sistema fotocatalizzato Eosin Y privo di metalli, ma che offre il prodotto desiderato solo nel 7% di resa. Dal momento che i fotocatalizzatori senza metallo mostrano un grande vantaggio rispetto ai fotocatalizzatori a base metallica di transizione, per quanto riguarda il fattore ambientale e i prezzi più economici18,19, è molto importante sviluppare nuovi sistemi fotocatalitici senza metallo per la sintesi di N-eterocicli.
Cercosporin31,32,33,34,35, ipocrellina36,37,38,3939,40, elsinomimo41 e freicromo42,43 ( Figura2) appartengono a pigmenti perylequinonoid (PQP) in natura e sono prodotti da funghi endofisici, che sono stati ampiamente studiati per quanto riguarda le loro proprietà fotofisiche e fotobiologiche, e applicate nella terapia fotodinamica e nella diagnosi fotofisica, a causa del loro forte assorbimento nella regione UV-vis e delle proprietà uniche della fotosensibilità36,44,45,46,47. Al momento dell'irradiazione, questi PQP possono essere spinti a eccitare lo stato e quindi generare specie attive attraverso il trasferimento di energia (EnT) e il trasferimento di elettroni (ET)35,38,44,48,49,50,51,52,53,54. Così, abbiamo immaginato che questi PQP naturali possono essere utilizzati come fotocatalizzatori "senza metalli" per guidare reazioni organiche, che raramente sono stati studiati55,56,57,58,59.
Qui, riportiamo il protocollo per la biosintesi della cercosporina dalla fermentazione liquida e poi lo applichiamo come fotocatalizzatore privo di metalli per la reazione di anntalizzazione [4/1] di azoalkenes e KSCN, così come la ciclodimerizzazione degli azoalkenes [4,2], che forniscono rispettivamente 1,2,3-thiadiazoles e 1,4,5,6- tetraidropirodazine con elevata efficienza in condizioni miti (Figura 3).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>2,4&#39;-Dibromoacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0500850050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2&#39;-bromo-4-chloroacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A0500400050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2-Bromo-4&#39;-fluoroacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A050037-5g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2-Bromoacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A0500870050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Bromobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>B0103390010</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Chlorobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0511130050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Fluorobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>B010461-5g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5 W blue LED</td>
			<td>PHILIPS</td>
			<td>29237328756</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzoyl hydrazine</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0500610250</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH2Cl2</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>80047360</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH3CN</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>S3485101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH3OH</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>100141190</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cs2CO3</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E060058-25g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>40065986</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>freeze dryer</td>
			<td>LABCONCO</td>
			<td>7934074</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HPLC</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>1260 Infinity II</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>KSCN</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E0104021000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Na2SO4</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>51024461</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>organic microfiltration membrane</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>92412511</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>S-7 medium</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Schlenk tub</td>
			<td>Synthware</td>
			<td>F891910</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>sephadex LH-20 column</td>
			<td>GE</td>
			<td>17009001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>shaker</td>
			<td>Lab Tools</td>
			<td>BSH00847</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>silica gel</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E011242-1kg</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tBuOK</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E0610551000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>vacuum bump</td>
			<td>Greatwall</td>
			<td>SHB-III</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>vacuum evaporator</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

cercosporin-photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-annulations of azoalkenes under mild conditions

L'interesse per gli eterocicli contenenti azoto si è rapidamente espanso nella comunità sintetica poiché sono motivi importanti per i nuovi farmaci. Tradizionalmente, sono stati sintetizzati attraverso reazioni di cicloaddition termico, mentre oggi, la fotocatalisi è preferita a causa delle condizioni lievi ed efficienti. Con questa attenzione, un nuovo metodo fotocatalitico per la sintesi di eterocicli contenenti azoto è altamente desiderato. Qui, riportiamo un protocollo per la biosintesi della cercosporina, che potrebbe funzionare come un fotocatalizzatore privo di metalli. Illustramo quindi i protocolli fotocatatalizzati con tossia per la sintesi di eterocicli contenenti azoto 1,2,3-thiadiazoli attraverso l'annulazione di azoalkenes con KSCN, e la sintesi di 1,4,5,6-tetraidroridazine [4,2] attraverso la ciclodimerizzazione degli azoalkeni con KSCN, e la sintesi di 1,4,5,6-tetraidroridazine [4,2] attraverso la ciclodimerizzazione degli azoalkeni con KSCN, e la sintesi di 1,4,5,6-tetraidroridazine [4,2] attraverso la ciclodimerizzazione degli azoalkeni con KSCN, e la sintesi di 1,4,5,6-tetraidroridazine [4,2] attraverso la ciclodimerizzazione degli azoalkeni con KSCN, e la sintesi di 1,4,5,6-tetraidroridazine [4,2] attraverso la ciclodimerizzazione degli azoalkeni con KSCN, e la sintesi di 1,4,5,6-tetraidroridazine [4,2] attraverso la ciclodimerizzazione degli Di conseguenza, c'è un nuovo ponte tra il metodo di fermentazione microbico e la sintesi organica in modo mite, economico, rispettoso dell'ambiente e sostenibile.

Sintesi di -Halo-N-acyl-hydrazones: Sono sintetizzati secondo il Protocollo 1.
Sintesi di cercosporina: È stato sintetizzato e purificato secondo il Protocollo 2. 1 : il nome del H NMR (400 MHz, CDCl3– ppm 14,82 (s, 2H, ArH), 7,06 (s, 2H, ArH), 5,57 (s, 2H, CH2), 4,20 (s, 6H, 2OCH3), 3,62-3,57 (m, 2H, CH2), 3,42-3,37 (m,...

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Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions

Sono state sviluppate nuove vie per la sintesi di eterocicli contenenti azoto utilizzando la cercosporina come fotocatalizzatore privo di metalli.

Cercosporin-Fotocalalyzed [4/1]- e [4-2]-Annulations of Azoalkenes In Condizioni lievi

The interest on nitrogen-containing heterocycles has expanded rapidly in the synthetic community since they are important motifs for new drugs. ...

Questo protocollo può essere utilizzato per la biosintesi delle cercosporine attraverso la fermentazione microbica, che a sua volta può essere utilizzata per sintetizzare eterocicli contenenti azoto in condizioni verdi e lievi. Un vantaggio di questa tecnica è che può essere utilizzata come ponte tra i metodi di fermentazione microbica e i processi sintetizzati organici. Gli eterocicli contenenti azoto non sono solo scheletri importanti per molti prodotti naturali con bioattività, ma sono precursori sintetici per molti prodotti agrochimici e farmaci.A dimostrare la procedura con Philippe Icyishaka sarà Yan Zhang, un tecnico del mio laboratorio. Per la preparazione alfa-halo-N-acil-idrazone, pesare 10 millimolare di chetone e 10 millimolare di benzoil idrazina in un pallone. Aggiungere 20 millilitri di metanolo al pallone e dotare il pallone di una barra di agitazione e di un tappo di gomma.Iniettare lentamente 250 microlitri di acido cloridrico nella miscela e incubare il pallone in aria a temperatura ambiente. Dopo un'ora, raccogliere il precipitato dopo la reazione per filtrazione e lavare il prodotto con acetone. Quindi asciugare il precipitato sotto vuoto e identificare il prodotto da NMR.Per preparare la cercosporina, caricare un pallone agitare da tre litri con un litro di mezzo S-7 e inoculare il ceppo che produce cercosporina nel pallone agitare. Coltura la miscela in condizioni di luce a 135 giri al minuto e 25 gradi Celsius per due settimane. Al termine dell'incubazione, utilizzare una pompa per vuoto per sottoformare il brodo di fermentazione alla filtrazione sottovuoto ed estrarre il pellet e il supernatante separatamente con tre volumi da 50 millilitri di diclorometano.Raccogliere il pellet per l'essiccazione in un essiccatore congelatore e combinare le fasi organiche. Lavare le fasi organiche con acqua da due a tre volte e concentrare la soluzione sotto vuoto. Riassociare il residuo con metanolo analitico e filtrare il prodotto attraverso una membrana di microfiltrazione organica di 18 micrometri.Quindi purificare la cercosporina con una colonna Sephadex LH-20 e identificare il prodotto da HPLC secondo protocolli standard. Per preparare 1, 2, 3-tiadiazolo, aggiungere l'intero volume dell'alfa-Halo-N-acil-hydrazone, un milligrammo di cercosporina, 27 milligrammi di tert-butossido di potassio e 39 milligrammi di tiocianato di potassio in un tubo Schlenk da 10 millimetri dotato di un tappo di gomma e una barra di agitazione. Eliminare il tubo di Schlenk con ossigeno tre volte prima di iniettare due millilitri di acetonitrile secco nel tubo.Sottosostire il tubo a un LED blu da cinque watt dal basso per 16 ore prima di lavarsi quattro volte con 15 millilitri di soluzione di cloruro di sodio saturo. Dopo l'ultimo lavaggio, unire la fase acquosa ed estrarre di nuovo la fase acquosa con quattro volumi da 15 millilitri di acetato di etile. Unire la fase organica e asciugare con solfato di sodio anidro.Rimuovere il solvente con un evaporatore sottovuoto. Per purificare il prodotto con cromatografia a strato sottile, disegnare una linea retta sulla piastra di silice e aggiungere il prodotto disciolto alla linea. Mettere la piastra di silice nel cilindro di cromatografia con 10 a uno PE a EA. Dopo, sciogliere la silice in DCM.Rimuovere la silice dal prodotto per filtrazione e asciugare il DCM con un evaporatore rotante. Quindi identificare il composto da NMR secondo il protocollo standard. Per preparare 1, 4, 5, 6-tetraidropiridazina, aggiungere l'intero volume dell'alfa-Halo-N-acil-hydrazone, 2,7 milligrammi di cercosporina e 195 milligrammi di carbonato di cesio in un tubo Schlenk da 10 millilitri dotato di tappo di gomma e una barra di agitazione.Eliminare il tubo di Schlenk tre volte con azoto e iniettare due millilitri di acetonitrile in acqua nel tubo. Sottosostire il tubo di Schlenk a un LED blu da cinque watt dal basso per 16 ore seguito da quattro lavaggi con 15 millilitri di cloruro di sodio saturo per lavaggio. Unire la fase acquosa ed estrarre di nuovo la fase acquosa con quattro volumi da 15 millilitri di acetato di etile.Unire la fase organica e asciugare con solfato di sodio anidro. Rimuovere il solvente con un evaporatore sottovuoto. Per purificare il prodotto con cromatografia a strato sottile, disegnare una linea retta sulla piastra di silice e aggiungere il prodotto disciolto alla linea.Mettere la piastra di silice nel cilindro di cromatografia con 10 a uno PE a EA. Dopo, sciogliere la silice in DCM. Rimuovere la silice dal prodotto con filtrazione e asciugare il DCM con un evaporatore rotante. Quindi identificare il composto da NMR secondo il protocollo standard.Questi risultati rappresentativi dimostrano come 4-aril-1, 2, 3-tiadiazoli e 1, 4, 5, 6-tetraidropiridazine possano essere comodamente sintetizzati da reazioni fotocatalitiche catalizzate da cercosporina da alfa-Halo-N-acil-idrazone. La procedura di acquisizione 4-aril-1, 2, 3-tiadiazoli è adatta per substrati che portano sia gruppi che donano elettroni che accettano elettroni nell'anello fenile, fornendo ai prodotti desiderati rese da moderate a buone. Ricorda sempre di usare azoto e ossigeno per due diverse categorie di reazioni.

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