Name: cercosporin-photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-annulations of azoalkenes under mild conditions
Uploaded: 2020-07-17T13:00:00
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Agradecemos pelo Programa Nacional de P&D da China (2018YFA0901700), Fundação de Ciência Natural da Província de Jiangsu (Grants No. BK20160167), o Plano mil talentos (Jovens Profissionais), os Fundos Fundamentais de Pesquisa para as Universidades Centrais (JUSRP51712B), o Programa Nacional de Disciplina de Primeira Classe de Tecnologia e Engenharia da Indústria leve (LITE2018-14) e a Fundação de Pós-Doutorado na Província de Jiangsu (2018K153C) para o apoio financeiro.

NOTA: α-Halo-N-acyl-hydrazones foram preparados de acordo com um procedimento publicado60.N Todos os solventes e outros reagentes químicos foram obtidos de fontes comerciais sem maior purificação. Primeiro descrevemos a síntese de α-Halo-N -acyl-hydrazones e a biossíntese de cercosporina como um fotocatalyst sem metal.N Em seguida, ilustramos os protocolos das reações de cercosporina-fotocatalisada para a síntese de 1,2,3-thiadiazoles e 1,4,5,6-tetrahy...

Heterociclos contendo nitrogênio são motivos importantes para muitas novas drogas e foram tradicionalmente sintetizados através de reações de cicrqueza térmica. Devido ao grande interesse, um novo método fotocatalítico para a síntese desses compostos é altamente desejado. Para aproveitar as excelentes propriedades de fotosensibilização da cercosporina, aplicamos a cercosporina como um fotocatalyst sem metal em duas categorias de reações de anulação para sintetizar heterociclos contendo nitrogênio.
<p...

Heterociclos contendo nitrogênio têm chamado muita atenção, pois não são apenas esqueletos importantes para uma ampla gama de produtos naturais com bioatividades, mas também os precursores sintéticos de agroquímicos e moléculas de drogas1,,2. Entre os vários N-heterociclos, 1,2,3-thiadiazoles3,4 e 1,4,5,6-tetrahidrogas5,6 são as moléculas mais importantes, que são utilizadas como intermediários versáteis na química sintética(Figura 1).4 Uma vez que a modificação de seus grupos funcionais sempre induz atividades farmacológicas distintas, esforços extensivos têm sido dedicados ao desenvolvimento de estratégias eficazes para a síntese de heterociclos contendo nitrogênio e foram principalmente sintetizados através de reações de carga cicrtura térmica7,,8,,9,,10. Atualmente, para atender aos requisitos de desenvolvimento sustentável e química verde, a fotocatálise tem exercido grande importância e vantagens11,12,,13,,14, que inclui efetividade15,,16,,17,,18,,19 e evitar reagentes estequiométricos para a ativação20,,21. Os poderosos e versáteis intermediários de quatro unidades, azoalkenes (1,2-diaza-1,3-dienes)22,23,24,25,26,27,28,29, foram empregados como precursores em reações de ru(bpy)3Cl2com alta eficiência para a anulação de hidrazina halogeno e cetocarbonyls30. Além disso, também foi usado no sistema fotocatalisado Eosin Y sem metal, mas proporcionando o produto desejado em apenas 7% de rendimento. Uma vez que os fotocatalysts sem metal mostram grande vantagem sobre os fotocatalístes baseados em metal de transição, em relação ao fator ambiental, bem como os preços mais baratos18,19, é altamente importante desenvolver novos sistemas fotocatalíticos sem metal para a síntese de N-heterociclos. N
Cercosporin31,32,33,34,35, hipocrelina36,37,38,39,40, elsinocromo41 e phleicromo42,43 ( Figura2) pertencem a pigmentos perilenoquinonóides (PQPs) na natureza e são produzidos por fungos endofitos, que têm sido amplamente investigados em relação às suas propriedades fotofísicas e fotobiológicas, e aplicadas em terapia fotodinâmica e diagnóstico fotofísico, devido à sua forte absorção na região UV-vis e propriedades únicas de fotosensibilização36,,44,,45,,46,,47. Após a irradiação, esses PQPs podem ser levados ao estado animado e, em seguida, gerar espécies ativas através da transferência de energia (Ed) e transferência de elétrons (ET)35,38,44,,48,,49,,50,,51,,52,,53,54. Assim, imaginamos que esses PQPs naturais podem ser utilizados como fotocatalíspes "livres de metal" para conduzir reações orgânicas, que raramente foram investigadas55,56,,57,58,,59.
Aqui, relatamos o protocolo para a biossíntese de cercosporina a partir da fermentação líquida e, em seguida, aplicamos-no como um fotocatalyst livre de metal para a reação de anulação [4+1] de azoalkenes e KSCN, assim como a ciclodimerização [4+2] de azoalkenes, que fornecem 1,2,3-thiadiazoles e 1,4,5,6- tetrahidropyridazinas com alta eficiência em condições leves, respectivamente (Figura 3).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>2,4&#39;-Dibromoacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0500850050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2&#39;-bromo-4-chloroacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A0500400050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2-Bromo-4&#39;-fluoroacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A050037-5g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2-Bromoacetophenone</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>A0500870050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Bromobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>B0103390010</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Chlorobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0511130050</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4-Fluorobenzhydrazide</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>B010461-5g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5 W blue LED</td>
			<td>PHILIPS</td>
			<td>29237328756</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzoyl hydrazine</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>D0500610250</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH2Cl2</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>80047360</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH3CN</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>S3485101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CH3OH</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>100141190</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cs2CO3</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E060058-25g</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethyl acetate</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>40065986</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>freeze dryer</td>
			<td>LABCONCO</td>
			<td>7934074</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HPLC</td>
			<td>Agilent</td>
			<td>1260 Infinity II</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>KSCN</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E0104021000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Na2SO4</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>51024461</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>organic microfiltration membrane</td>
			<td>SINOPHARM</td>
			<td>92412511</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>S-7 medium</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Schlenk tub</td>
			<td>Synthware</td>
			<td>F891910</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>sephadex LH-20 column</td>
			<td>GE</td>
			<td>17009001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>shaker</td>
			<td>Lab Tools</td>
			<td>BSH00847</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>silica gel</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E011242-1kg</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>tBuOK</td>
			<td>ENERGY</td>
			<td>E0610551000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>vacuum bump</td>
			<td>Greatwall</td>
			<td>SHB-III</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>vacuum evaporator</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

cercosporin-photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-annulations of azoalkenes under mild conditions

O interesse pelos heterociclos contendo nitrogênio tem se expandido rapidamente na comunidade sintética, uma vez que são motivos importantes para novas drogas. Tradicionalmente, foram sintetizados através de reações de cicrqueitura térmica, enquanto hoje, a fotocatálise é preferida devido às condições leves e eficientes. Com este foco, um novo método fotocatalítico para a síntese de heterociclos contendo nitrogênio é altamente desejado. Aqui, relatamos um protocolo para a biossíntese da cercosporina, que poderia funcionar como um fotocatalyst sem metal. Em seguida, ilustramos protocolos fotocatalisados de cercosporina para a síntese de heterociclos contendo nitrogênio 1,2,3-thiadiazoles através da anulação de azoalkenes com KSCN, e síntese de 1,4,5,6-tetrahydropyridazinas [4+2] através da ciclodimerização de azoalkenes em condições leves, respectivamente. Como resultado, há uma nova ponte entre o método de fermentação microbiana e a síntese orgânica de forma leve, econômica, ambientalmente amigável e sustentável.

Síntese de α-Halo-N-acyl-hydrazones: Eles são sintetizados de acordo com o Protocolo 1.
Síntese de cercosporina: Foi sintetizado e purificado de acordo com o Protocolo 2. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 14.82 (s, 2H, ArH), 7.06 (s, 2H, ArH), 5.57 (s, 2H, CH2), 4.20 (s, 6H, 2OCH3), 3.62-3.57 (m, m, m, m, m, m, 57 (m, m, m, m, m, m...

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Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions

Novas rotas para a síntese de heterociclos contendo nitrogênio utilizando cercosporina como fotocatalyst sem metal foram desenvolvidas.

Cercosporina-Fotocatalyzed [4+1]- e [4+2]-Anulações de Azoalkenes em Condições Leves

The interest on nitrogen-containing heterocycles has expanded rapidly in the synthetic community since they are important motifs for new drugs. ...

Este protocolo pode ser usado para a biossíntese de cercosporinas através da fermentação microbiana, que por sua vez pode ser usada para sintetizar heterociclos contendo nitrogênio em condições verdes e leves. Uma vantagem dessa técnica é que ela pode ser usada como uma ponte entre os métodos de fermentação microbiana e os processos sintetizados orgânicos. Heterociclos contendo nitrogênio não são apenas esqueletos importantes para muitos produtos naturais com bioatividades, mas são precursores sintéticos para muitos agrotóxicos e drogas.Demonstrando o procedimento com Philippe Icyishaka estará Yan Zhang, um técnico do meu laboratório. Para a preparação alfa-Halo-N-acyl-hydrazone, pese 10 milimonas de cetona e 10 milimilas de hidrazina benzoila em um frasco. Adicione 20 mililitros de metanol ao frasco, e equipe o frasco com uma barra de mexida e uma rolha de borracha.Injete lentamente 250 microliters de ácido clorídrico na mistura, e incubar o frasco no ar à temperatura ambiente. Após uma hora, colete o precipitado após a reação por filtragem e lave o produto com acetona. Em seguida, seque o precipitado por vácuo e identifique o produto por NMR.Para preparar a cercosporina, carregue um frasco de shake de três litros com um litro de meio S-7 e inocula a tensão produtora de cercosporin no frasco de shake. Cultue a mistura em condições leves a 135 revoluções por minuto e 25 graus Celsius por duas semanas. No final da incubação, use uma bomba de vácuo para submeter o caldo de fermentação à filtragem de vácuo, e extrair a pelota e o supernatante separadamente com três volumes de 50 mililitros de diclorometano.Colete a pelota para secar em um secador de congelador e misture as fases orgânicas. Lave as fases orgânicas com água duas a três vezes, e concentre a solução sob vácuo. Redissolve o resíduo com metanol analítico, e filtre o produto através de uma membrana de microfiltração orgânica de 18 micrômetros.Em seguida, purifique a cercosporina com uma coluna Sephadex LH-20, e identifique o produto pelo HPLC de acordo com os protocolos padrão. Para preparar 1, 2, 3-thiadiazole, adicione todo o volume do alfa-Halo-N-acyl-hydrazone, um miligrama de cercosporina, 27 miligramas de tert-butoxida de potássio, e 39 miligramas de tiocianato de potássio em um tubo Schlenk de 10 milímetros equipado com uma rolha de borracha e uma barra de agitação. Purgue o tubo Schlenk com oxigênio três vezes antes de injetar dois mililitros de acetonitrilo seco no tubo.Submeta o tubo a um LED azul de cinco watts da parte inferior por 16 horas antes de lavar quatro vezes com 15 mililitros de solução de cloreto de sódio saturado. Após a última lavagem, misture a fase aquosa e re-extraia a fase aquosa com quatro volumes de 15 mililitros de acetato etílico. Misture a fase orgânica e seque com sulfato de sódio anidro.Remova o solvente com um evaporador a vácuo. Para purificar o produto com cromatografia de camada fina, desenhe uma linha reta na placa de sílica e adicione o produto dissolvido à linha. Coloque a placa de sílica no cilindro de cromatografia com 10 a 1 PE para EA. Depois, dissolva a sílica em DCM.Retire a sílica do produto por filtragem e seque o DCM com um evaporador rotativo. Em seguida, identifique o composto por NMR de acordo com o protocolo padrão. Para preparar 1, 4, 5, 6-tetrahydropyridazine, adicione todo o volume da alfa-Halo-N-acyl-hydrazone, 2,7 miligramas de cercosporina e 195 miligramas de carbonato de césio em um tubo Schlenk de 10 mililitros equipado com uma rolha de borracha e uma barra de agitação.Purgue o tubo schlenk três vezes com nitrogênio, e injete dois mililitros de acetonitrilo na água no tubo. Sujeito o tubo Schlenk a um LED azul de cinco watts da parte inferior por 16 horas seguido por quatro lavagens com 15 mililitros de cloreto de sódio saturado por lavagem. Combine a fase aquosa e re-extraia a fase aquosa com quatro volumes de 15 mililitros de acetato etílico.Misture a fase orgânica e seque com sulfato de sódio anidro. Remova o solvente com um evaporador a vácuo. Para purificar o produto com cromatografia de camada fina, desenhe uma linha reta na placa de sílica e adicione o produto dissolvido à linha.Coloque a placa de sílica no cilindro de cromatografia com 10 a 1 PE para EA. Depois, dissolva a sílica em DCM. Retire a sílica do produto com filtragem e seque o DCM com um evaporador rotativo. Em seguida, identifique o composto por NMR de acordo com o protocolo padrão.Esses resultados representativos demonstram como 4-aryl-1, 2, 3-thiadiazoles e 1, 4, 5, 6-tetrahydropyridazinas podem ser convenientemente sintetizadas por reações fotocatálicas catalisadas de cercosporina de alfa-Halo-N-acyl-hydrazone. O procedimento de aquisição de 4-aryl-1, 2, 3 thiadiazoles é adequado para substratos que possuem grupos que doam elétrons e aceitam elétrons no anel fenil, fornecendo os produtos desejados com rendimentos moderados a bons. Lembre-se sempre de usar nitrogênio e oxigênio para duas categorias diferentes das reações.

Research

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