Name: standardized histomorphometric evaluation of osteoarthritis in a surgical mouse model
Uploaded: 2020-05-06T13:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Standardized Histomorphometric Evaluation of Osteoarthritis in a Surgical Mouse Model at JoVE.com

Wir möchten die Unterstützung des Personals der Abteilung für Vergleichende Medizin und des Kerns der Molekular- und Histopathologie am Penn State Milton S. Hershey Medical Center würdigen. Finanzierungsquellen: NIH NIAMS 1RO1AR071968-01A1 (F.K.), ANRF Arthritis Research Grant (F.K.).

Zwölf Wochen alte männliche C57BL/6 Mäuse wurden von Jax Labs gekauft. Alle Mäuse wurden in Gruppen von 3–5 Mäusen pro Mikroisolatorkäfig in einem Raum mit einem 12 h hell/dunklen Zeitplan untergebracht. Alle tierischen Eingriffe wurden gemäß dem Leitfaden des National Institute of Health (NIH) für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt und vom Animal Care and Use Committee der Pennsylvania State University genehmigt.
1. Posttraumatisches Arthrose (PTOA) chir...

Jüngste Arthrose Forschung hat unser Verständnis des Crosstalk zwischen den verschiedenen Geweben innerhalb des Gelenks und die Rolle jedes Gewebes bei der Krankheitseinleitung oder Progression8,9,10,35,36verbessert. Daher ist es offensichtlich geworden, dass sich die Bewertung von OA nicht auf die Analyse des Knorpels beschränken sollte, sondern auch die A...

Eine der häufigsten Gelenkerkrankungen in den Vereinigten Staaten, OA ist durch fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels gekennzeichnet, vor allem in den Hüft- und Kniegelenken, was zu signifikanten Auswirkungen auf die Patientenmobilität und Lebensqualität1,2,3. Gelenkknorpel ist das spezialisierte Bindegewebe von Diarthrodialgelenken entwickelt, um Reibung zu minimieren, Bewegung zu erleichtern, und Gelenkkompressionaushalten 4. Gelenkknorpel besteht aus zwei Hauptkomponenten: Chondrozyten und extrazelluläre Matrix. Chondrozyten sind spezialisierte, metabolisch aktive Zellen, die eine primäre Rolle bei der Entwicklung, Wartung und Reparatur der extrazellulären Matrix4spielen. Chondrozytenhypertrophie (CH) ist eines der wichtigsten pathologischen Zeichen der OA-Entwicklung. Es zeichnet sich durch erhöhte Zellgröße, verminderte Proteoglykan-Produktion und erhöhte Produktion von Knorpelmatrix-abbauenden Enzymen aus, die schließlich zu Knorpeldegeneration5,6,7führen. Weiterhin spielen pathologische Veränderungen des subchondralen Knochens und des Synoviums des Gelenks eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Progression der OA8,9,10,11,12. Bis heute gibt es keine heilenden Therapien, die Knorpeldegeneration1,2,3,13,14hemmen. So gibt es umfangreiche laufende Forschung, die darauf abzielt, OA Pathologie zu verstehen und neue therapeutische Ansätze zu entdecken, die in der Lage sind, zu verlangsamen oder sogar zu stoppen OA. Dementsprechend besteht ein zunehmender Bedarf an einem quantitativen und reproduzierbaren Ansatz, der eine genaue Bewertung der OA-assoziierten pathologischen Veränderungen im Knorpel, Synovium und subchondralen Knochen des Gelenks ermöglicht.
Derzeit werden OA Schweregrad und Progression in erster Linie mit den OARSI oder Mankin Scoring-Systemen15bewertet. Diese Bewertungssysteme sind jedoch nur semiquantitativ und können durch die Subjektivität des Benutzers beeinflusst werden. Noch wichtiger ist, dass sie es versäumen, subtile Veränderungen, die während der Krankheit oder als Reaktion auf genetische Manipulation oder eine therapeutische Intervention auftreten, genau zu bewerten. Es gibt sporadische Berichte in der Literatur, die histomorphometrische Analysen des Knorpels, Synoviums oder subchondralen Knochens16,17,18,19,20,21beschreiben. Ein detailliertes Protokoll für eine rigorose und reproduzierbare histomorphometrische Analyse all dieser Gelenkkomponenten fehlt jedoch noch, was einen unerfüllten Bedarf vor Ort erzeugt.
Um pathologische Veränderungen in OA mit hilfe histomorphometrischer Analyse zu untersuchen, verwendeten wir ein chirurgisches OA-Mausmodell, um OA durch Destabilisierung des medialen Meniskus (DMM) zu induzieren. Unter den etablierten Modellen der murinen OA, DMM wurde für unsere Studie ausgewählt, weil es einen weniger traumatischen Mechanismus der Verletzung22,23,24,25,26umfasst. Im Vergleich zu Meniskal-Bänderverletzungen (MLI) oder vorderen Kreuzbandverletzungen (ACLI) fördert DMM eine allmählichere Progression von OA, ähnlich der OA-Entwicklung beim Menschen22,24,25,26. Mäuse wurden zwölf Wochen nach der DMM-Operation eingeschläfert, um Veränderungen im Gelenkknorpel, subchondralen Knochen und Synovium zu bewerten.
Ziel dieses Protokolls ist es, einen standardisierten, strengen und quantitativen Ansatz zur Bewertung gemeinsamer Änderungen zu etablieren, die OA begleiten.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>10% Buffered Formalin Phosphate</td>
			<td>Fisher Chemical</td>
			<td>SF100-20</td>
			<td>For sample fixation following harvest</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetic Acid, Glacial (Certified A.C.S.)</td>
			<td>Fisher Chemical</td>
			<td>A38S-212</td>
			<td>For Decalcification Buffer preparation and acetic acid solution preparation for staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cintiq 27QHD Creative Pen Display</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>https://www.wacom.com/en-es/products/pen-displays/cintiq-27-qhd-touch</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cintiq Ergo stand</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>https://www.wacom.com/en-es/products/pen-displays/cintiq-27-qhd-touch</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethylenediaminetetraacetic acid, tetrasodium salt dihydrate, 99%</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>AC446080010</td>
			<td>For Decalcification Buffer preparation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fast Green stain</td>
			<td>SIGMA Life Sciences</td>
			<td>F7258</td>
			<td>For sample staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fisherbrand Superfrost Plus Microscope Slides</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>12-550-15</td>
			<td>For sample section collection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HistoPrep Xylene</td>
			<td>Fisherbrand</td>
			<td>HC-700-1GAL</td>
			<td>For sample deparrafinization and staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Histosette II Tissue Cassettes - Combination Lid and Base</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>15-182-701A</td>
			<td>For sample processing and embedding</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HP Z440 Workstation</td>
			<td>HP</td>
			<td>Product number: Y5C77US#ABA</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Manual Rotary Microtome</td>
			<td>Leica</td>
			<td>RM 2235</td>
			<td>For sample sectioning</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Marking pens</td>
			<td>Leica</td>
			<td>3801880</td>
			<td>For sample labeling, cassettes and slides</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OLYMPUS BX53 Microscope</td>
			<td>OLYMPUS</td>
			<td>https://www.olympus-lifescience.com/en/microscopes/upright/bx53f2/</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OLYMPUS DP 73 Microscope Camera</td>
			<td>OLYMPUS</td>
			<td>https://www.olympus-lifescience.com/en/camera/color/dp73/</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging (discontinued)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ORION STAR A211 pH meter</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>STARA2110</td>
			<td>For Decalcification Buffer preparation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>OsteoMeasure Software</td>
			<td>OsteoMetrics</td>
			<td>https://www.osteometrics.com/index.htm</td>
			<td>For histomorphometric measurement and analysis</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Perfusion Two Automated Pressure Perfusion system</td>
			<td>Leica</td>
			<td>Model # 39471005</td>
			<td>For mouse knee harvest</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PRISM 7 Software</td>
			<td>GraphPad</td>
			<td>Institutional Access Account</td>
			<td>Statistical Analysis</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Safranin-O stain</td>
			<td>SIGMA Life Sciences</td>
			<td>S8884</td>
			<td>For sample staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ThinkBoneStage - Rotating Microscope Stage</td>
			<td>Think Bone Consulting Inc. - OsteoMetrics (supplier)</td>
			<td>http://thinkboneconsulting.com/index_files/Slideholder.php</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wacom Pro Pen Stylus</td>
			<td>Wacom</td>
			<td>https://www.wacom.com/en-es/products/pen-displays/cintiq-27-qhd-touch</td>
			<td>For histomorphometric analysis and imaging</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Weigerts Iron Hematoxylin A</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>5029713</td>
			<td>For hematoxylin staining</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Weigerts Iron Hematoxylin B</td>
			<td>Fisher</td>
			<td>5029714</td>
			<td>For hematoxylin staining</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

standardized histomorphometric evaluation of osteoarthritis in a surgical mouse model

Eine der häufigsten Gelenkerkrankungen in den Vereinigten Staaten, Arthrose (OA) ist durch fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels gekennzeichnet, vor allem in den Hüft- und Kniegelenken, was zu signifikanten Auswirkungen auf die Mobilität des Patienten und die Lebensqualität führt. Bis heute gibt es keine heilenden Therapien für OA, die in der Lage sind, die Knorpeldegeneration zu verlangsamen oder zu hemmen. Derzeit gibt es eine umfangreiche Reihe von laufenden Forschungen, um OA-Pathologie zu verstehen und neue therapeutische Ansätze oder Wirkstoffe zu entdecken, die OA effizient verlangsamen, stoppen oder sogar umkehren können. Daher ist es entscheidend, einen quantitativen und reproduzierbaren Ansatz zu haben, um OA-assoziierte pathologische Veränderungen im Gelenkknorpel, Synovium und subchondralen Knochen genau zu bewerten. Derzeit, OA Schweregrad und Progression werden in erster Linie mit der Osteoarthritis Research Society International (OARSI) oder Mankin Scoring Systeme bewertet. Trotz der Bedeutung dieser Bewertungssysteme sind sie semiquantitativ und können durch die Subjektivität des Benutzers beeinflusst werden. Noch wichtiger ist, dass sie es nicht schaffen, subtile, aber wichtige Veränderungen im Knorpel während der frühen Krankheitszustände oder frühen Behandlungsphasen genau zu bewerten. Das Protokoll, das wir hier beschreiben, verwendet ein computergestütztes und halbautomatisiertes histomorphometrisches Softwaresystem, um eine standardisierte, strenge und reproduzierbare quantitative Methodik für die Bewertung gemeinsamer Veränderungen in OA zu etablieren. Dieses Protokoll stellt eine leistungsstarke Ergänzung der bestehenden Systeme dar und ermöglicht eine effizientere Erkennung pathologischer Veränderungen im Gelenk.

DMM-induzierte OA führt zu Gelenkknorpeldegeneration und Chondrozytenverlust DMM-induzierte OA führte zu einem erhöhten OARSI-Score im Vergleich zu Scheinmäusen, die sich deutlich durch Oberflächenerosion und Knorpelverlust auszeichneten (Abbildung 1A,D). Das hier beschriebene Histomorphometrieprotokoll hat mehrere OA-assoziierte Veränderungen festgestellt, darunter eine Abnahme der gesamten Knorpelfläche und des unkalkulierten Knorpelbereichs (<st...

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Standardized Histomorphometric Evaluation of Osteoarthritis in a Surgical Mouse Model

Das aktuelle Protokoll legt eine strenge und reproduzierbare Methode zur Quantifizierung morphologischer Gelenkveränderungen fest, die mit Arthrose einhergehen. Die Anwendung dieses Protokolls kann bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs und der Bewertung therapeutischer Interventionen bei Arthrose von Nutzen sein.

Standardisierte histomorphometrische Bewertung von Osteoarthritis in einem chirurgischen Mausmodell

One of the most prevalent joint disorders in the United States, osteoarthritis (OA) is characterized by progressive degeneration of articular cartilage, ...

Unser Protokoll behebt den unerfüllten Bedarf an einer robusten und reproduzierbaren Methode zur quantitativen Analyse von Gelenkveränderungen in der Entwicklung und Progression von Arthrose. Unsere Technik skizziert spezifische und reproduzierbare Parameter für die quantitative Analyse von Veränderungen in mehreren Gelenkgeweben bei Arthrose. Da diese Technik eine quantitative Analyse von Arthrose ermöglicht, kann es verwendet werden, um die Auswirkungen spezifischer Behandlungen auf mehrere Gelenkgewebe zu vergleichen, um ihre therapeutische Wirksamkeit zu bewerten.Unser Protokoll kann auch auf andere Arthrose-Modelle oder Bereiche der Muskel-Skelett-Forschung angewendet werden, in denen Quantifizierung von Knorpel und Knochen erforderlich ist. Obwohl das System einfach und intuitiv ist, sind Trainingseinheiten immer noch notwendig, um zu üben, Messungen in wiederholter Weise zu erhalten, um Reproduzierbarkeit zu erreichen. Vengadeshprabhu Karuppagounder, ein Postdoktorand aus unserem Labor, wird nun unser Verfahren demonstrieren.Beginnen Sie mit dem Einschalten des Mikroskops, der Kamera, des Computers und des Touchscreen-Monitors. Wählen Sie das 4X-Ziel aus und klicken Sie auf das Softwaresymbol, um das Softwareprogramm zu starten. Platzieren Sie das Dia auf der Mikroskopbühne und zentrieren Sie die Probe innerhalb des Messfensters, um sicherzustellen, dass das Messraster auf die richtige Vergrößerung eingestellt ist, um dem Ziel zu entsprechen, dass sowohl die titorische als auch die femorale Gelenkoberfläche und der tibiale subchondrale Knochen in die von Interesse sindden Bildbereiche einbezogen werden.Wählen Sie dann im Menü Datei die Option Leseeinstellungen aus. Wählen Sie im Fenster Einstellungen die entsprechende Einstellungsdatei für die zu messenden Parameter aus. Um die gesamte Knorpelfläche zu messen, wählen Sie die Tib TC-Funktion aus und verfolgen Sie entlang der oberen Kante der tibialen Knorpeloberfläche, wo der Knorpel auf den Gelenkraum trifft, und entlang der chondro-osseösen Kreuzung, wo verkalkter Knorpel auf den subchondralen Knochen trifft.Um den verkalkten Knorpelbereich zu messen, wählen Sie die Tib CC-Funktion aus und verfolgen Sie eine Linie entlang der Gezeitenmarke, eine natürlich vorkommende Linie, die die verkalkten und unkalzinsierten Knorpelbereiche trennt, und entlang der chondro-osseous Kreuzung, wo der verkalkte Knorpel auf den subchondralen Knochen trifft. Um die unkalkulierte Knorpelfläche zu bestimmen, subtrahieren Sie die verkalkte Knorpelfläche von der gesamten Knorpelfläche. Um die Chondrozytenzahl zu bestimmen, erstellen Sie separate Zählfunktionen innerhalb der Einstellungen in der Histomorphometrie-Software, um die Matrix produzierende und Matrix nicht produzierende Chondrozyten zu unterscheiden.Verwenden Sie dann den Stift, um einen kleinen Punkt über jedem Chondrozyten zu machen, der den angegebenen Phänotyp ausdrückt, um die Anzahl der Matrix zu bestimmen, die Chondrozyten produziert oder nicht produziert. Um den gesamten tibialen Gelenkoberflächenparameter zu messen, verfolgen Sie eine Linie über die Oberfläche des tibialen Knorpels, um die einzelnen Vorhofflimmern sorgfältig zu definieren. Zeichnen Sie dann eine zweite Linie entlang der Gezeitenmarke, um als interne Kontrolle für die Ebene jedes Abschnitts zu dienen, und teilen Sie den parameter der tiialen Artikulenoberfläche durch den Gezeitenmarkierungsparameter, um den tibialen Gelenkoberflächenflimmerindex zu berechnen.Um den Subchondralmarkbereich zu messen, wählen Sie die Funktion Marrow Area aus. Zeichnen Sie dann Linien um den Parameter dieser Bereiche, um die Gesamtfläche des Knochenmarkraums innerhalb des tibialen subchondralen Knochens zu bestimmen. Um die gesamte subchondrale Fläche zu messen, wählen Sie die Subchondral Bone-Funktion aus und skizzieren Sie den Bereich zwischen der chondro-osseous Kreuzung in der oberen Grenze der Wachstumsplatte, die sich seitlich auf die Regionen der vorderen und hinteren Osteophyten erstreckt.Subchondraler Knochenmarkraumbereich wird dann von der gesamten subchondralen Fläche subchondral subtrahiert, um den subchondralen Knochenbereich zu berechnen. Um den Osteophytenbereich zu messen, wählen Sie die vordere Osteophytenfunktion aus und verfolgen Sie den vorderen Osteophyten der proximalen Tibia. Wählen Sie dann den hinteren Osteophyten aus und verfolgen Sie den hinteren Osteophyten der proximalen Tibia.Um die vordere femorale Synovialdicke zu messen, klicken Sie auf Anterior Femur Synovium Meniscus und ziehen Sie eine Linie von der inneren Einfügemarke des vorderen Synoviums auf dem Oberschenkelknochen in Richtung seines Befestigungspunkts am Meniskus und einer Linie von der äußeren Einfügung des Synoviums auf den Oberschenkelknochen in Richtung seiner Befestigung am Meniskus. Dividieren Sie dann den gesamten Synovialbereich durch den Synovialparameter, um die Synovialdicke zu berechnen. DMM induzierte Arthrose führt zu einem erhöhten Osteoarthritis Research Society International Score im Vergleich zu Scheinmäusen.Deutlich gekennzeichnet durch Oberflächenerosion und Knorpelverlust. Dieses Histomorphometrie-Protokoll kann verwendet werden, um mehrere Arthrose-assoziierte Veränderungen zu erkennen, einschließlich einer Abnahme des gesamten Knorpels und unkalkulierten Knorpelbereiche. Eine Verringerung der Gesamtenchdrozytenzahl und vor allem ein Verlust in der Anzahl der Matrix produzierenden Chondrozyten.Es werden auch Veränderungen der Gelenkoberfläche beobachtet, die auf die Schwere der Erosion hinweisen, einschließlich einer allgemeinen Zunahme des Fibrillationsindex. Osteoarthritis beinhaltet auch eine Zunahme des subchondralen Knochenbereichs und eine Verringerung des Bereichs des Knochenmarkraums bei DMM-Mäusen, die auf subchondrale Knochensklerose hinweisen. Sowohl die vorderen als auch die hinteren Osteophytenbereiche nahmen auch bei DMM-Mäusen zu, was auf eine laufende subchondrale Knochenumgestaltung hindeutet, die als Kompensatormechanismus dient, um Veränderungen der Gelenkbelastung an der Unfallstelle zu bewältigen.Die histomorphometrische Analyse des Synoviums zeigt eine Zunahme der Synovialdicke bei DMM-Mäusen. Ein typisches Ergebnis von Arthrose assoziiert Synovialentzündung und die Diffusion von entzündlichen Zytokinen in den Gelenkraum. Darüber hinaus wird keine signifikante Inter-User-Variabilität zwischen der histomorphometrischen Analyse des unkalkulierten Knorpelbereichs im Ergebnis der Osteoarthritis Research Society International beobachtet.Nach der histomorphometrischen Analyse können sequentielle Dias und Immunfluoreszenzfärbungen verwendet werden, um Veränderungen in der Proteinexpression zwischen Proben zu untersuchen.

Research

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Medicine

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