Name: use of capillary aerosol generator in continuous production of controlled aerosol for non-clinical studies
Uploaded: 2022-04-12T13:00:00
Duration: 8 min 33 s
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1. Assemblage du système CAG
<ol><li>Assemblage de CAG<ol>
<li>Placez le capillaire dans la rainure capillaire des blocs chauffants en aluminium, l’extrémité de sortie dépassant d’environ 5 mm.</li>
		<li>Serrez légèrement les vis des deux moitiés des blocs chauffants en aluminium.</li>
		<li>Assemblez les éléments chauffants (a) et le thermocouple (b) dans les blocs chauffants en aluminium (c), les fils dépassant à travers le capuchon arrière en aluminium (d) (Figure 4A).</li>
		<li>Assurez-vous que les fils des éléments chauffants sont connectés à un adaptateur et assurez-vous qu’ils sont droits.</li>
		<li>Assemblez le tube intérieur en PEEK (g) avec le tube SS extérieur (e). Assurez-vous que les raccords encaissables de 2 x 4 mm (f) sont bien fixés sur le tube SS extérieur (e) (Figure 4B).</li>
		<li>Placez les joints toriques (3 x 30 mm) sur les deux rainures du tube intérieur en PEEK (g) et insérez le tube intérieur en PEEK (g) dans le tube extérieur SS (e) à partir de l’extrémité avant.</li>
		<li>Placez les éléments chauffants en aluminium assemblés sur le support arrière SS (i), avec le capuchon arrière en aluminium faisant face au support arrière SS, et faites glisser l’ensemble tube intérieur PEEK/extérieur SS sur les éléments chauffants en aluminium pour s’adapter parfaitement au support arrière SS (i) (Figure 4C).</li>
		<li>Placez le capuchon avant en aluminium (h) sur l’élément chauffant en aluminium, à l’intérieur du tube intérieur en PEEK. Assurez-vous que le capillaire dépasse légèrement du capuchon avant en aluminium. Installez les trois vis de plomb SS (j) autour du support arrière SS et serrez fermement.</li>
		<li>Placez l’adaptateur PEEK (k) sur l’avant du tube intérieur EN PEEK. Assurez-vous que l’adaptateur PEEK s’adapte à la rainure avant du tube intérieur en PEEK. Placez le planificateur de 25 mm (l) sur l’adaptateur PEEK et à travers les trois vis de dérivation SS. Serrez les écrous à la main sur la planificateur de manière à ce que l’adaptateur PEEK soit serré (Figure 4D).</li>
		<li>Connectez les éléments chauffants au régulateur de température et le capillaire à la pompe péristaltique et à la solution liquide d’essai.</li>
		<li>Connectez l’air comprimé pour le flux d’air chauffé au CAG via les raccords push-in de 2 x 4 mm (Figure 4B, [f]).</li>
		<li>Assemblez le CAG à la pièce de verre et connectez le refroidissement CAG et les premiers flux d’air de dilution (air traité; Graphique 3). Ajouter une deuxième entrée de débit de dilution si nécessaire ainsi que des orifices d’échantillonnage d’aérosol et une jonction en T réglementaire (Figure 5).</li>
	</ol>
</li>
	<li>Procédure de nettoyage CAG<ol>
<li>Retirez le CAG de la configuration de l’ensemble de verre CAG et nettoyez le verre avec des lingettes sèches jusqu’à ce que le verre soit visiblement sec.</li>
		<li>Observez la sortie capillaire de l’ACG pour l’obstruction. Si un dépôt de particules peut être observé à la sortie du capillaire, changez le capillaire. De même, lorsque vous remarquez une réduction de l’apport d’aérosols, remplacez le capillaire par un nouveau.</li>
		<li>Démontez le CAG en suivant les étapes 1.1.9 à 1.1.1.</li>
		<li>Réassemblez le CAG en suivant les étapes 1.1.1 à 1.1.9 une fois le capillaire changé.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. Calcul de la concentration et de la dilution des aérosols CAG
<ol><li>Calcul théorique du TDF<ol>
<li>Calculer le TDF en fonction de la concentration de la formulation liquide (appelée solution mère/concentration ici) et du LFR : <img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq01.jpg" style="margin: auto;"> TDF : débit d’air de dilution total (L/min) Stock C : concentration des stocks 2 %, p/p) LFR : Débit de liquide (g/min) Cible C : concentration cible (μg/L)</li>
		<li>En utilisant une solution contenant 2 % (p/p) de nicotine, avec une concentration cible d’aérosol de nicotine à 15 μg/L et un LFR de 0,35 g/min, supposons que le rendement à 100 % sera le suivant : <img alt="Equation 2" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq02.jpg" style="margin: auto;"> <img alt="Equation 3" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq03.jpg" style="margin: auto;">
</li>
	</ol>
</li>
	<li>Calcul théorique du LFR<ol>
<li>Calculer le LFR en fonction de la concentration de la solution mère liquide et du TDF : <img alt="Equation 4" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq04.jpg" style="margin: auto;"> LFR : débit de liquide (g/min) Cible C : concentration cible (μg/L) TDF : débit d’air de dilution total (L/min) Stock C : concentration des stocks (%, p/p)</li>
		<li>En utilisant une solution contenant 2 % (p/p) de nicotine, avec une concentration cible d’aérosol de nicotine à 15 μg/L et un TDF de 300 L/min, supposons qu’un rendement de 100 % sera le suivant : <img alt="Equation 5" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq05.jpg" style="margin: auto;"> <img alt="Equation 11" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq11.jpg" style="margin: auto;">
</li>
	</ol>
</li>
	<li>Calcul du rendement réel (%) sur la base de données expérimentales<ol>
<li>Sur la base des calculs théoriques ci-dessus, effectuer les premières séries d’ingénierie pour quantifier la concentration réelle de constituants de l’aérosol (CActual) et obtenir le rendement réel (AY) de l’aérosol CAG. Effectuez un réglage plus fin de la concentration d’aérosol en utilisant les mêmes calculs pour l’ajustement du TDF ou du LFR. <img alt="Equation 6" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq06.jpg" style="margin: auto;"> AY: rendement réel (%) CRéel : concentration réelle des constituants de l’aérosol (μg/L) TDF : débit d’air de dilution total (L/min) Stock C : concentration des stocks (%, p/p) LFR : débit de liquide (g/min)</li>
		<li>L’utilisation d’une solution contenant 2 % (p/p) de nicotine, avec une concentration mesurée en aérosol de nicotine de 15 μg/L, un TDF de 320 L/min et un LFR de 0,35 g/min, entraînera l’AY nicotinique suivant : <img alt="Equation 7" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq07.jpg" style="margin: auto;"> <img alt="Equation 8" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq08.jpg" style="margin: auto;">
</li>
	</ol>
</li>
</ol>3. Génération d’aérosols CAG
<ol><li>Début de la génération d’aérosols<ol>
<li>Peser et enregistrer la valeur du liquide d’essai, de l’agitateur magnétique et de la bouteille à 0,01 g près. Les formulations liquides sont préparées avec les composants décrits dans le tableau 1.</li>
		<li>Fournissez les paramètres de débit d’air respectifs (±5 %) (Figure 5) : Air comprimé pour le débit chauffé : 2 L/min Débit de refroidissement: 10 L / min Premier débit de dilution : 150 L/min Deuxième débit de dilution : 160 L/min Débit de déchets : 172 L/min</li>
		<li>Réglez le point de consigne de contrôle de la température sur le régulateur de température numérique à 250 °C et commencez le chauffage du CAG.</li>
		<li>Placez la solution mère liquide avec une barre d’agitation magnétique sur un agitateur magnétique. Placez le tube d’entrée de la pompe péristaltique dans la solution d’essai.</li>
		<li>Allumez la pompe péristaltique et réglez le débit sur le LFR ±5% (g / min).</li>
		<li>Lorsque la température du CAG atteint 250 ± 1 °C, commencez la génération d’aérosols en démarrant la pompe péristaltique pour fournir le liquide d’essai au CAG.</li>
		<li>Vérifiez si l’aérosol est généré près de la pointe capillaire et enregistrez le temps nécessaire pour calculer le débit massique. Si aucun aérosol n’est généré, vérifiez à nouveau tout l’équipement et les réglages. Si aucun aérosol n’est généré, il est fort probable que le capillaire soit bloqué et doive être remplacé.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Pendant la génération d’aérosols<ol>
<li>Vidangez le liquide qui se condense dans la configuration en verre toutes les 60 minutes, pour assurer une génération d’aérosols constante et stable.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Arrêt de la génération d’aérosols<ol>
<li>Retirez le tube de la bouteille de la solution d’essai et remplacez le liquide d’essai par de l’eau désionisée et enregistrez le temps de calcul du débit massique.</li>
		<li>Attendez que la vapeur d’eau sorte du capillaire, éteignez le régulateur de température et maintenez la pompe péristaltique allumée pendant au moins 10 minutes pour rincer et nettoyer le capillaire.</li>
		<li>Peser et enregistrer la valeur du liquide d’essai et de la bouteille à 0,01 g près et calculer le débit massique à l’aide de l’équation suivante: <img alt="Equation 9" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq09v2.jpg" style="margin: auto;">
</li>
		<li>Éteignez l’air comprimé utilisé comme flux chauffé.</li>
		<li>Si nécessaire, retirez le CAG de la configuration de l’assemblage et nettoyez le tube de verre avec des lingettes sèches et remontez le CAG.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. Détermination analytique des constituants
REMARQUE: L’échantillonnage des aérosols est effectué à deux positions: a) sur l’aérosol non dilué (le premier air de dilution et le deuxième flux de dilution sont désactivés pendant l’échantillonnage non dilué) et b) sur l’aérosol dilué avec toutes les dilutions fournies (figure 5). Jusqu’à trois orifices d’échantillonnage sont disponibles à chacune des positions d’échantillonnage, a et b, permettant la collecte simultanée d’ACM et d’autres équipements/sondes pour l’analyse des caractéristiques des aérosols. La conduite de prélèvement est installée perpendiculairement à la direction du flux d’aérosol et reliée à une pompe à vide qui permet de tirer un certain volume d’aérosol (en fonction du débit de la pompe et de la durée de l’échantillon).
<ol><li>Détermination de la masse collectée par aérosol (MCA) REMARQUE: La phase particulaire de l’aérosol est piégée sur un tampon filtrant en fibre de verre (diamètre: 44 mm, rétention granulométrique: 1,6 μm). Les poids ACM avant et après l’échantillonnage sont mesurés à l’aide de porte-filtres afin de minimiser les pertes de pesage dues à l’évaporation des composants volatils.<ol>
<li>Placez un filtre dans le porte-filtre et placez les capuchons du filtre.</li>
		<li>Peser le porte-filtre à 0,0001 g près avec le filtre avant le prélèvement de l’échantillon et documenter le poids.</li>
		<li>Connectez le porte-filtre contenant le filtre au flux d’aérosol et commencez la collecte de l’échantillon.</li>
		<li>Après le prélèvement de l’échantillon, pesez le filtre avec le porte-filtre et les bouchons, et documentez le poids final.</li>
		<li>Calculez l’ACM à l’aide de la formule suivante : <img alt="Equation 10" src="/files/ftp_upload/61021/61021eq10.jpg" style="margin: auto;"> ACM : concentration d’ACM (μg/L) Wb: poids du filtre et du porte-filtre avant l’échantillonnage (g) à 0,0001 g près Wa: poids du filtre et du porte-filtre après échantillonnage (g) à 0,0001 g près Aérosol V : Volume d’aérosol (L) passant à travers le filtre, calculé en utilisant : Temps d’échantillonnage (min) x débit d’échantillonnage (L/min)</li>
		<li>Retirez le tampon filtrant du porte-filtre et déposez-le dans un flacon en verre de 25 mL contenant 5 mL d’éthanol. Extrayez l’ACM en secouant le tampon filtrant sur un agitateur de laboratoire pendant 30 min à 400 tr/min.</li>
		<li>Centrifuger le flacon en verre de 25 mL pendant 5 min à 290 x g et recueillir le surnageant pour la quantification du PG/VG et de la phase particulaire de la nicotine.</li>
	</ol></li>
	<li>Détermination de la concentration en nicotine (ou saveur) REMARQUE: L’aérosol est piégé sur une colonne d’échantillon contenant de la terre de diatomées à larges pores spécialement traitée, une matrice chimiquement inerte pour une utilisation dans une plage de pH de 1 à 13 (figure 6).<ol>
<li>Préparez la colonne d’échantillon dans les 15 minutes avant de commencer le prélèvement d’échantillons d’aérosol.<ol>
<li>Pour déterminer les concentrations de nicotine, ajouter 2 mL d’acide sulfurique 0,5 M. Pour déterminer les arômes, ajoutez 2 mL d’isopropanol.</li>
		</ol>
</li>
		<li>Vérifiez le débit d’échantillonnage.<ol>
<li>Allumez la pompe à vide et, à l’aide de l’équipement de débit étalonné qui fournit une précision de 1 ccm / min, vérifiez le débit avec une colonne d’échantillon connectée à la ligne de prélèvement. Réglez le débit avec la vanne à aiguille à la plage de 700 ccm / min ± 5%.</li>
			<li>Éteignez la pompe à vide.</li>
		</ol>
</li>
		<li>Prélèvement d’échantillons<ol>
<li>Ajoutez les deux adaptateurs à la colonne d’échantillonnage en fonction de son côté d’entrée et de sortie (Figure 6). Connectez le tube à la ligne d’échantillonnage sous vide via l’adaptateur de sortie.</li>
			<li>Connectez l’assemblage de la colonne d’échantillon au port d’échantillonnage via l’adaptateur d’entrée.</li>
			<li>Commencez la collecte des échantillons en allumant la pompe à vide.</li>
			<li>Enregistrez l’heure de début de l’échantillonnage.</li>
			<li>Après un temps d’échantillonnage prédéfini, 10 min au point d’échantillonnage non dilué A et 30 min au point d’échantillonnage dilué B, éteignez la pompe à vide et enregistrez le temps.</li>
			<li>Retirez la colonne d’exemple du port d’échantillonnage.</li>
			<li>Retirez les adaptateurs de la colonne d’échantillon et scellez la colonne d’échantillon avec une membrane de film pour éviter les pertes dues à l’évaporation ou à la contamination. Étiquetez la colonne d’échantillon en fonction du nom de l’échantillon correspondant.</li>
			<li>Conserver la colonne d’échantillon scellée au réfrigérateur (2-8 °C) jusqu’à l’analyse.</li>
		</ol>
</li>
		<li>Détermination des concentrations de carbonyle REMARQUE: Les carbonyles sont piégés sur un tampon de filtre en verre connecté en série à un micro-impinger rempli de 2,4-dinitrophénylhydrazine (DNPH) dissous dans l’acétonitrile.</li>
	</ol></li>
	<li>Préparation au piégeage<ol>
<li>Remplissez le micro-impinger avec 10 mL de 15 mM DNPH en acétonitrile.<ol>
<li>Préparer un tampon filtrant (voir paragraphe 4.1).</li>
			<li>Vérifier le débit d’échantillonnage</li>
		</ol>
</li>
		<li>Allumez la pompe à vide et vérifiez le débit de la ligne de prélèvement à l’aide d’un équipement de débit étalonné qui fournit une précision de 1 ccm/min. Réglez le débit avec la vanne à aiguille à la plage de 700 ccm / min ± 5%.<ol>
<li>Éteignez la pompe à vide.</li>
		</ol>
</li>
		<li>Prélèvement d’échantillons<ol>
<li>Connectez le porte-filtre relié au micro-impinger au port d’échantillonnage.</li>
			<li>Connectez la ligne d’échantillonnage sous vide à la sortie du micro-impinger.</li>
			<li>Commencez la collecte des échantillons en allumant la pompe à vide.</li>
			<li>Enregistrez l’heure de début de l’échantillonnage.</li>
			<li>Après un temps d’échantillonnage prédéfini, 10 min au point d’échantillonnage non dilué a et 30 min au point d’échantillonnage dilué b, éteignez la pompe à vide et enregistrez le temps.</li>
			<li>Déconnectez le piège d’échantillonnage du port d’échantillonnage.</li>
			<li>Videz l’impinger dans un flacon en verre. Complétez la solution DNPH à 10 mL avec de l’acétonitrile.</li>
			<li>Déterminer le poids du tampon filtrant et l’extraire dans la solution DNPH-acétonitrile en agitant. Jetez le tampon filtrant après l’extraction.</li>
			<li>Prendre une aliquote de 1 mL de la solution de carbonyl-DNPH et ajouter 50 μL de pyridine pour stabiliser la solution.</li>
			<li>Conserver les aliquotes au congélateur à ≤-12 °C jusqu’à analyse.</li>
		</ol>
</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Williams, M., Talbot, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Variability+among+electronic+cigarettes+in+the+pressure+drop,+airflow+rate,+and+aerosol+production.">Variability among electronic cigarettes in the pressure drop, airflow rate, and aerosol production.</a> Nicotine and Tobacco Research. 13 (12), 1276-1283 (2011).</li><li>Farsalinos, K. E., Voudris, V., Poulas, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=E-cigarettes+generate+high+levels+of+aldehydes+only+in+'dry+puff'+conditions.">E-cigarettes generate high levels of aldehydes only in 'dry puff' conditions.</a> Addiction. 110 (8), 1352-1356 (2015).</li><li>Werley, M. 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A., Gupta, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adding+pharmaceutical+flexibility+to+the+capillary+aerosol+generator.">Adding pharmaceutical flexibility to the capillary aerosol generator.</a> Proceedings of Respiratory Drug Delivery IX. (Volume III). , 247-253 (2004).</li></ol>

La méthode décrite ici ainsi que l’assemblage CAG spécifique ont été développés pour l’évaluation des aérosols générés à partir d’e-liquides afin de répondre aux exigences des études d’exposition in vivo . Tous les auteurs sont des employés de Philip Morris International (PMI) ou ont travaillé pour PMI dans le cadre d’accords contractuels. Philip Morris International est la seule source de financement et le commanditaire de cette étude.

La génération d’aérosols avec CAG aide à réduire la variabilité des processus d’aérosolisation spécifiques aux dispositifs EC, permettant une évaluation objective et contrôlable de la formulation d’e-liquide aérosolisée elle-même. Il a été démontré que les aérosols générés par le CAG sont représentatifs des aérosols générés par lesCE 7. Ils peuvent être générés de manière reproductible avec la même composition et les mêmes caractéristiques et sont donc particulièrement adaptés aux études d’exposition in vivo à long terme nécessitant de grands volumes d’aérosols sur une longue période de temps8.
La configuration CAG est relativement simple à assembler et facile à entretenir. Cependant, les paramètres de fonctionnement, tels que le débit de liquide et les débits d’air respectifs, restent critiques pour la production d’aérosol contrôlé, ce qui nécessite une optimisation de la méthode en fonction du but de l’application de l’aérosol généré par le CAG.
Les résultats présentés dans la présente étude montrent que le débit d’air de refroidissement a un effet clair sur la distribution granulométrique des aérosols. Le flux d’air de refroidissement a un impact direct non seulement sur la nucléation des vapeurs générées, mais aussi sur la condensation, en raison du refroidissement du tube interne dans lequel l’aérosol généré circule. En outre, l’aérosol dense est sujet à des effets de coagulation importants. Combinés, ces processus sont complexes et leur interaction et leur influence sur la formation d’aérosols sont assez difficiles à généraliser pour les e-liquides, les températures et les écoulements spécifiques. La composition supplémentaire du flux d’air (sec ou humidifié avec un pourcentage fixe d’humidité relative) - en particulier la teneur en eau - influencera l’échange de chaleur et de masse, conduisant non seulement à la croissance modulée de la condensation des particules d’aérosol, mais également à la condensation de la paroi. Ainsi, les modifications apportées aux paramètres de cette méthode sont réputées aux fins de l’utilisation en termes de contrôle de la DSP17,19.
La présence de produits chimiques ayant une faible solubilité ou des points d’ébullition élevés pourrait limiter l’efficacité des aérosols générés par le CAG en raison des précipitations dans le capillaire et du colmatage du capillaire au fil du temps. En fonction des produits chimiques présents dans l’aérosol, la température de fonctionnement du CAG doit être ajustée pour générer la vapeur. En outre, la stabilité de la formulation liquide doit être régulièrement évaluée. L’ajout de constituants, y compris des arômes, avec différents points d’ébullition aura une influence sur la composition finale de l’aérosol14 et la répartition gaz-liquide. Il pourrait être nécessaire d’adapter la température capillaire et le flux d’air de chauffage pour empêcher le refoulement et le dépôt de liquide près du capillaire chaud, ce qui pourrait entraîner la génération de produits incontrôlés de dégradation thermique (tels que les carbonyles) en raison de la longue durée de rétention du liquide à haute température. En outre, le contrôle de la température utilisée pour générer la vapeur dans le capillaire a un impact sur l’endroit où la vapeur commence à se former dans le capillaire - plus la température est élevée, plus la vapeur se forme tôt. Avec une température capillaire plus élevée, la vapeur sortant du capillaire mettra plus de temps à être refroidie par le flux d’air de refroidissement et commencera donc à se nucléer et à se condenser en aérosol plus loin de la pointe capillaire, ce qui aidera à éviter un effet de refoulement19.
Les études toxicologiques in vivo actuelles sur les e-liquides sont limitées dans la reproduction des aérosols de cigarettes électroniques en raison de la complexité logistique pour répondre à l’échelle des aérosols requis, comme dans une étude TG 413 de l’OCDE20. Le protocole présenté dans cette étude donne un aperçu de l’assemblage et des paramètres CAG utilisés par Philip Morris International pour la génération d’aérosols dans les études d’exposition in vivo à long terme18. Ces données peuvent servir de bon point de départ pour d’autres ajustements dans un autre environnement de laboratoire (p. ex., systèmes d’administration de médicaments21) ou pour l’adaptation aux exigences spécifiques d’une étude particulière.

Les e-liquides courants contiennent un mélange de propylène glycol, de glycérol, d’eau, de nicotine et d’arômes sélectionnés. La composition d’un aérosol généré à partir d’un dispositif EC dépend non seulement de la formulation du liquide, mais également du matériau, de la conception et des caractéristiques du dispositif. Par conséquent, de nombreux dispositifs EC peuvent introduire une grande variabilité dans la sortie d’aérosol1, y compris la production spécifique à l’appareil de niveaux élevés de constituants indésirables, la variation du volume de bouffée, la modification du débit d’air due à des trous de ventilation obstrués et la « bouffée sèche » (lorsque le récipient de liquide est presque vide, provoquant une surchauffe de l’appareil car une partie de l’énergie fournie n’est pas utilisée pour l’évaporation du liquide)2 . En outre, la charge, le remplissage et le nettoyage des appareils EC pendant les études d’inhalation à long terme deviendraient une énorme contrainte supplémentaire en termes de logistique3. Pour ces raisons, d’autres générateurs d’aérosols devraient être envisagés pour la production à grande échelle d’aérosols et l’évaluation appropriée des formulations liquides, tout en évitant les variations liées au dispositif dans la composition des aérosols et en diminuant la charge de travail 4,5. Néanmoins, les aérosols générés par les dispositifs devraient continuer à faire partie des stratégies d’évaluation des risques, car les niveaux de certains constituants dans les dispositifs EC pourraient être plus élevés que ceux des générateurs d’aérosols normalisés contrôlés en laboratoire en raison des spécificités de chauffage/refroidissement des dispositifs 6,7,8.
En raison du peu d’informations sur les exigences réglementaires actuellement disponibles, les méthodes d’évaluation de la toxicité potentielle des aérosols générés par les cigarettes électroniques (CE) continuent d’évoluer 9,10,11. Cependant, une évaluation in vitro et in vivo précise nécessite la génération de volumes d’aérosols bien caractérisés et reproductibles au fil du temps. La production d’aérosols à partir d’un dispositif EC avec un régime de bouffées contrôlées serait certainement le processus le plus représentatif du point de vue de la consommation des utilisateurs. Pour les études de toxicité réglementaires, compte tenu d’une variété de formulations liquides possibles que les utilisateurs peuvent souvent préparer eux-mêmes et, en même temps, en modifiant certaines caractéristiques des dispositifs (par exemple, l’énergie fournie), l’utilisation de dispositifs EC pour effectuer des études toxicologiques à exposition répétée à long terme est non seulement difficile, mais aussi potentiellement inadéquate.
Le générateur d’aérosol capillaire (CAG) - développé par Philip Morris12,13 et affiné par la Virginia Commonwealth University14 - fonctionne sur le principe de créer un jet de flux de vapeur chaude à partir d’un capillaire chauffé électriquement, qui est ensuite refroidi avec de l’air ambiant, provoquant la formation de noyaux de particules et la condensation ultérieure, conduisant à la formation d’aérosols. Étant donné que les mêmes processus physiques conduisent à la formation d’aérosols dans les CE (à l’exception de l’administration du liquide au capillaire par une pompe dans le CAG, qui, dans un EC, est généralement remplacé par des forces capillaires agissant sur le matériau de mèche tirant le liquide du réservoir dans l’EC), les caractéristiques des aérosols générés par le CAG sont très similaires à celles des aérosols EC14 (Figure 1 ). Le CAG permet la production de grands volumes d’aérosols, avec peu d’exigences de manipulation; il est donc particulièrement adapté aux études d’inhalation in vivo.
Le CAG est un dispositif de laboratoire constitué d’un tube capillaire chauffé simplement relié à un régulateur de température et à un réservoir de liquide via une pompe péristaltique (Figure 2A). Le capillaire (160 mm, 21 G, acier inoxydable) est chauffé par quatre éléments chauffants, tous encastrés dans un bloc d’aluminium (Figure 2B). La température est généralement réglée entre 250 et 275 °C pour imiter les conditions de chauffage des bobines d’un appareil EC15. Le liquide pompé à travers le capillaire est chauffé et transformé en vapeur chaude sortant de l’extrémité du capillaire. L’assemblage CAG (Figure 2C) nécessite des éléments supplémentaires pour mélanger la vapeur générée avec de l’air froid et former un aérosol. Le mélange brusque de la vapeur chaude sursaturée avec un flux d’air froid entraîne une nucléation et une condensation subséquente, conduisant à la formation d’aérosols (Figure 2C). Dans notre conception CAG (Figure 3), un flux d’air chauffé supplémentaire refroidit d’abord le corps externe, puis circule le long des blocs chauffants pour chauffer le flux d’air, empêchant ainsi la condensation du refoulement de liquide à l’extrémité du capillaire et stabilisant l’éclatement du jet de vapeur. De plus, il crée un blindage indésirable des vapeurs chaudes, impactant ainsi le processus de nucléation. Pour cette raison, le débit appliqué pour ce débit d’air doit être minimal et correspondre à l’objectif de l’application. Ce flux d’air sera appelé « flux d’air chauffé » tout au long de ce manuscrit, bien qu’il faille comprendre que ce flux est chauffé passivement par les blocs chauffants et non intentionnellement par l’utilisateur.
Le débit d’air de refroidissement a une forte influence sur la taille des particules d’aérosol générées. Dans la production d’aérosols pour les études d’inhalation in vivo , le débit d’air de dilution déterminera la dose d’exposition et pourrait devoir être dilué davantage avant d’atteindre la chambre d’exposition. Outre la composition chimique des aérosols, il est essentiel de caractériser la distribution granulométrique des aérosols (DSP) pour s’assurer que l’aérosol généré est similaire à celui généré par les CE et dans la plage de taille des particules d’inhalation recommandée par les lignes directrices de l’OCDE (souvent paramétrée par l’hypothèse de la log-normalité de la DSP avec le diamètre aérodynamique médian massique [MMAD] et l’écart type géométrique [GSD]).
Le MMAD des aérosols générés peut varier considérablement en fonction de la conception de l’appareil, des propriétés liquides physico-chimiques de la formulation (par exemple, densité, viscosité et tension superficielle), du débit d’air et de la température dictant les conditions thermodynamiques 14,16,17. Pour les expériences d’exposition in vivo, le flux d’air est généralement constitué d’air conditionné et filtré à 22 ± 2 °C et 60 % ± 5 % d’humidité relative. L’aérosol généré peut ensuite être dilué davantage en fonction des exigences de l’étude, afin d’atteindre les concentrations cibles dans l’atmosphère d’essai. Il est ensuite acheminé par tuyauterie en verre vers la chambre d’exposition afin de diminuer la perte de filtration. Dans les résultats présentés ici, les paramètres de température et de débit d’air sont établis pour démontrer que le CAG peut être utilisé pour la production continue d’un aérosol contrôlé avec un PSD constant et inhalable et des concentrations définies pour les études d’inhalation in vivo.
Dans le protocole, nous décrirons comment: 1) assembler le CAG, 2) déterminer les paramètres nécessaires pour générer un aérosol à partir du CAG, 3) effectuer la génération d’aérosols et 4) analyser les constituants physiques et chimiques d’intérêt dans l’aérosol. Pour ces essais préliminaires, nous envisageons une solution liquide à base d’un mélange de composants formant des aérosols: propylène glycol (PG), glycérol (VG), eau et nicotine aux fractions massiques prescrites. Enfin, nous partagerons des exemples de données pour l’évaluation d’un mélange multi-espèces complexe généré dans nos expériences (impliquant les constituants susmentionnés mélangés à des constituants aromatiques supplémentaires). Nous discuterons des résultats et des défis globaux ainsi que de l’applicabilité de cette approche expérimentale pour l’évaluation de tels mélanges.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Aluminium front cap</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>Purpose built, 1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aluminium heating block, groove diameter 0.4mm</td>
			<td>Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA</td>
			<td>B-505432</td>
			<td>2 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aluminium rear cap</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cambridge glass filter pads</td>
			<td>GE Healthcare UK Limited</td>
			<td>9703-9654</td>
			<td>44 mm diameter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Capillary 21 G SS, 160 mm</td>
			<td>Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA</td>
			<td>304H21RW</td>
			<td>1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dry wipes</td>
			<td>Contec Inc. , SC, USA</td>
			<td>Prosat Wipes saturated with isopropyl alcohol</td>
			<td>cleaning material</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Flowmeter</td>
			<td>TSI, Shoreview, MI, USA</td>
			<td>4100 Series, 0-20 L/min</td>
			<td>or equivalent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gilibrator-2 calibrator</td>
			<td>Sensidyne, St-Petersburg FL, USA</td>
			<td>Gilian Gilibrator-2</td>
			<td>Air flow calibrator</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glass Couplings</td>
			<td>Labo Service, Kontich, Belgium</td>
			<td>QVF</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glass piping</td>
			<td>Labo Service, Kontich, Belgium</td>
			<td>QVF</td>
			<td>Pipe 25 and 40 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heating elements</td>
			<td>Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA</td>
			<td>LDC01864</td>
			<td>4 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High heat grease</td>
			<td>Lubriplate Lubricant Company, NJ, USA</td>
			<td>High temperature multipurpose grease</td>
			<td>CAG maintenance</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inner PEEK tube</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnetic stirrer</td>
			<td>IKA-Werke GmbH &#38; Co. KG, Staufen, Germany</td>
			<td>C-MAG HS 4</td>
			<td>or equivalent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micro impingers</td>
			<td>Labo Service, Kontich, Belgium</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Outer SS tube</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PEEK adaptor</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>Purpose built, 1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Peristaltic pump</td>
			<td>Watson-Marlow Fluid Technology Group, Falmouth, UK</td>
			<td>Watson-Marlow 530 U</td>
			<td>or equivalent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Push-in fitting</td>
			<td>Festo Pte Ltd</td>
			<td>NPQM-DK-M5-Q4-P10</td>
			<td>1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sample Column Extrelut NT3 cartridge</td>
			<td>Merk Sigma-Aldrich</td>
			<td>115095</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SS 25 mm assembly cap</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>Purpose built, 1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SS M8 lead screw</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>3 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SS M8 nut</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>3 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SS rear backing</td>
			<td>Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland</td>
			<td>Custom Built</td>
			<td>Purpose built, 1 x</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Temperature controller</td>
			<td>Cole Parmer GmbH, Wertheim, Germany</td>
			<td>Digi-Sense TC 9600</td>
			<td>or equivalent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermocouple type K</td>
			<td>RS Components GmbH, W&#228;denswil, Switzerland</td>
			<td>814-0147</td>
			<td>1 x</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

use of capillary aerosol generator in continuous production of controlled aerosol for non-clinical studies

Le générateur d’aérosol capillaire (CAG) fonctionne avec le principe de l’évaporation thermique du liquide par chauffage de l’e-liquide dans la phase initiale, suivie de la nucléation et de la condensation régulées par un mélange de flux d’air pour générer des aérosols, comme dans une cigarette électronique (EC). Le CAG est particulièrement utile pour générer des aérosols de grands volumes de manière continue, par exemple des études toxicologiques par inhalation in vivo , où l’utilisation de CE n’est pas possible. Les effets thermiques de la génération d’aérosols à partir du CAG sont similaires en termes de température appliquée dans un CE, ce qui permet aux chercheurs d’évaluer les vapeurs des e-liquides à l’échelle et à la reproductibilité. Comme le fonctionnement du CAG permet aux utilisateurs de contrôler des paramètres critiques tels que le débit d’e-liquide, les températures de chauffage et les débits d’air de dilution, il permet aux chercheurs de tester diverses formulations d’e-liquide dans un dispositif bien contrôlé. Il a été démontré que les propriétés, telles que la taille des particules d’aérosol, sont régulées avec le débit d’air par rapport au débit d’e-liquide et à la composition de l’e-liquide. Toutefois, l’ACG est limité dans l’évaluation des problèmes communs liés à la CE, tels que la surchauffe de ses éléments. Nous cherchons à démontrer que le CAG peut générer un aérosol reproductible et continu, en évaluant les caractéristiques chimiques et physiques des aérosols avec une formulation d’e-liquide choisie. Le protocole décrit les paramètres de fonctionnement du débit de liquide, les débits d’air de dilution et les procédures d’exploitation nécessaires pour optimiser la concentration d’aérosol et la taille des particules requises pour une étude toxicologique in vivo . En présentant les résultats représentatifs du protocole et en discutant des défis et des applications du travail avec un CAG, nous démontrons que le CAG peut être utilisé de manière reproductible. La technologie et le protocole, qui ont été développés à partir de travaux antérieurs, servent de base à de futures innovations pour les enquêtes de génération d’aérosols contrôlées en laboratoire.

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Use of Capillary Aerosol Generator in Continuous Production of Controlled Aerosol for Non-Clinical Studies

Le protocole décrit les paramètres et l’utilisation d’un générateur d’aérosol capillaire pour la production continue d’aérosol contrôlé à partir d’une solution liquide multi-espèces, adaptée à l’administration régulière d’aérosols à grand volume (p. ex., études d’inhalation in vivo ).

Utilisation d’un générateur d’aérosol capillaire dans la production continue d’aérosol contrôlé pour des études non cliniques

The capillary aerosol generator (CAG) is operated with the principal of thermal liquid evaporation through heating of e-liquid in the initial phase, ...

Le CAG est utile pour la génération thermique continue et reproductible d’aérosols en grands volumes, par exemple pour les études toxicologiques par inhalation in vivo, où l’utilisation de produits de consommation ou de dispositifs d’inhalation n’est pas possible. L’utilisation du CAG permet aux expérimentateurs de contrôler avec précision les facteurs qui influencent la chimie et les caractéristiques physiques des particules d’aérosol, telles que la température, la composition du liquide, les débits de liquide et les débits d’air. Le liquide dans le CAG est évaporé, produisant des vapeurs sursaturées qui refroidissent immédiatement au contact du flux d’air, déclenchant une nucléation homogène et, par la suite, des processus de condensation formant les particules d’aérosol.Le protocole présenté donne un aperçu de l’assemblage et de la complexité de l’utilisation de l’ACG à des fins générales de génération d’aérosols. À titre d’exemple fonctionnel, on utilise le test d’une composition liquide typique présente dans les mélanges de cigarettes électroniques. Commencez par placer le capillaire dans la rainure capillaire des blocs chauffants en aluminium avec l’extrémité de sortie dépassant d’environ cinq millimètres.Serrez légèrement les vis des deux moitiés des blocs chauffants en aluminium. Ensuite, assemblez les éléments chauffants et le thermocouple dans les blocs chauffants en aluminium avec les fils dépassant à travers le capuchon arrière en aluminium. Installez les raccords push-in, en veillant à ce que les raccords push-in de 2 millimètres sur 4 millimètres soient bien fixés sur le tube SS extérieur.Placez les joints toriques sur les deux rainures de la chambre à air et insérez la chambre à air dans le tube SS extérieur à partir de l’extrémité avant. Faites glisser l’ensemble tube SS intérieur/extérieur sur les éléments chauffants en aluminium assemblés pour l’adapter parfaitement au support arrière SS. Ensuite, placez le capuchon avant en aluminium sur le corps chauffant en aluminium à l’intérieur de la chambre à air.Assurez-vous que le capillaire dépasse légèrement du capuchon avant en aluminium. Placez l’adaptateur de crête sur l’avant de la chambre à air. Assurez-vous que l’adaptateur de crête s’adapte à la rainure avant de la chambre à air intérieure.Placez le couplage sur l’adaptateur de crête. Serrez à la main les écrous sur l’accouplement, de sorte que l’adaptateur de crête soit serré. Connectez les éléments chauffants au régulateur de température, le thermocouple du régulateur de température au CAG et le tube de la pompe péristaltique au CAG.Connectez l’air comprimé pour le flux d’air chauffé au générateur d’aérosol capillaire via les raccords push-in de 2 x 4 millimètres. Assemblez le générateur d’aérosol capillaire à la pièce de verre et fournissez un flux d’air de dilution à des valeurs prédéfinies. Sur la base des calculs théoriques décrits dans le manuscrit du texte, effectuer les premières séries d’ingénierie pour quantifier la concentration réelle des constituants de l’aérosol et obtenir le rendement réel du générateur d’aérosol capillaire.Effectuer un réglage plus fin de la concentration d’aérosol en utilisant les mêmes calculs pour ajuster le débit d’air de dilution total ou le débit de liquide. L’utilisation d’une solution contenant 2% de nicotine et un débit de liquide de 0,35 gramme par minute avec une concentration mesurée d’aérosol de nicotine de 15 microgrammes par litre à un débit d’air de dilution total de 320 litres par minute donnera un rendement réel de 68,57% de nicotine. Peser et enregistrer la valeur du liquide d’essai, de l’agitateur magnétique et de la bouteille à 0,01 gramme près.Les formulations liquides sont préparées avec les composants décrits dans le manuscrit textuel. Réglez le point de consigne de contrôle de la température sur le régulateur de température numérique à 250 degrés Celsius et commencez à chauffer le générateur d’aérosol capillaire. Placez la solution mère liquide avec une barre d’agitation magnétique sur un agitateur magnétique.Placez le tube d’entrée de la pompe péristaltique dans la solution d’essai. Allumez la pompe péristaltique et réglez le débit de liquide à 5% Lorsque la température atteint 250 degrés, commencez la génération d’aérosols en démarrant la pompe péristaltique pour fournir le liquide d’essai au générateur d’aérosol capillaire. Vérifiez que l’aérosol est généré près de la pointe capillaire et enregistrez le temps nécessaire pour calculer le débit massique.Placez un filtre dans le porte-filtre et placez les capuchons du filtre. Pesez le porte-filtre à 0,0001 gramme près avec le filtre avant le prélèvement de l’échantillon et documentez le poids. Connectez le porte-filtre contenant le filtre au flux d’aérosol et commencez la collecte de l’échantillon.Après le prélèvement de l’échantillon, peser le filtre avec le porte-filtre et les bouchons et documenter le poids final. Calculez la masse recueillie par aérosol à l’aide de la formule indiquée dans le manuscrit textuel. Maintenant, retirez le tampon filtrant du porte-filtre et déposez-le dans un flacon en verre contenant cinq millilitres d’éthanol.Extrayez la masse recueillie par aérosol en secouant le tampon filtrant sur un agitateur de laboratoire pendant 30 minutes à 400 rotations par minute. La caractérisation chimique des aérosols générés par le CAG a confirmé un degré élevé de reproductibilité dans les mêmes conditions de chauffage, de refroidissement, de dilution de l’air et d’échantillonnage, avec un écart-type relatif de 2,48 % pour la masse collectée par aérosol, de 3,28 % pour la nicotine, de 3,43 % pour le glycérol et de 3,34 % pour le propylène glycol. La plus grande influence sur la taille des particules a été observée lors de la modification du débit de refroidissement de 10 à 20 litres par minute et du premier flux de dilution de 160 à 150 litres par minute.Le diamètre aérodynamique masse-médian des particules d’aérosol a augmenté en taille avec l’augmentation des débits de refroidissement. La distribution du diamètre aérodynamique des particules d’aérosol a été clairement déplacée vers des diamètres plus grands en comparant les aérosols générés à un débit de refroidissement de 10 litres par minute avec ceux générés à 20 à 50 litres par minute. Une concentration cible d’aérosol prévue, ainsi que l’inclusion du débit d’air et des valeurs de débit de liquide, permettent aux opérateurs de comptabiliser expérimentalement les rendements de la configuration CAG.À la suite de cette procédure, d’autres mélanges liquides peuvent être testés dans des conditions similaires ou modifiées qui permettent aux chercheurs de mieux comprendre expérimentalement les changements de propriétés physiques et chimiques qui se produisent par aérosolisation chauffée.

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Capillary-based Centrifugal Microfluidic Device for Size-controllable Formation of Monodisperse Microdroplets

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Here, we demonstrate a simple method for the rapid production of size-controllable, monodisperse, W/O microdroplets using a capillary-based centrifugal ...

Wicking Tests for Unidirectional Fabrics: Measurements of Capillary Parameters to Evaluate Capillary Pressure in Liquid Composite Molding Processes

Wicking Tests pour unidirectionnels Tissus: Mesures de Capillaire paramètres pour évaluer la pression capillaire dans les processus Liquid Composite Molding

During impregnation of a fibrous reinforcement in liquid composite molding (LCM) processes, capillary effects have to be understood in order to identify ...

High-speed Continuous-wave Stimulated Brillouin Scattering Spectrometer for Material Analysis

Spectromètre à diffusion Brillouin stimulée onde continue à grande vitesse pour l’analyse des matériaux

Recent years have witnessed a significant increase in the use of spontaneous Brillouin spectrometers for non-contact analysis of soft matter, such as ...

Experimental Procedure for Laboratory Studies of In Situ Burning : Flammability and Burning Efficiency of Crude Oil

Experimental Procedure for Laboratory Studies of In Situ Burning : Flammability and Burning Efficiency of Crude Oil

Une procédure expérimentale pour Laboratory Studies of In Situ brûlant : inflammabilité et l’efficacité de combustion de pétrole brut

A new method for the simultaneous study of the flammability and burning efficiency of fresh and weathered crude oil through two experimental laboratory ...