Name: assessment of stress effects on cognitive flexibility using an operant strategy shifting paradigm
Uploaded: 2020-05-04T15:00:00
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Gli autori vorrebbero ringraziare Hannah Zamore, Emily Saks e Josh Searle per il loro aiuto nello stabilire questo paradigma di cambiamento di strategia operante nel laboratorio Grafe. Vorrebbero anche ringraziare Kevin Snyder per il suo aiuto con il codice MATLAB per l'analisi.

Tutte le procedure in questo studio sono state approvate dall'Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) del Bryn Mawr College. Ottenere l'approvazione IACUC o altrimenti applicabile prima di ordinare animali da laboratorio e iniziare la sperimentazione.
1. Preparazione animale
<ol><li>Acquisire ratti Sprague Dawley adulti maschi e femmine. NOTA: I ratti possono essere partorito prima dei 65 giorni di età, ma non iniziano le procedure fino a dopo questo punto per garantire che ...

Il protocollo dimostra come misurare gli effetti dello stress sulla funzione cognitiva. In particolare, un paradigma di spostamento della strategia operante modificato viene utilizzato nei roditori, che misura la flessibilità cognitiva (analoga al Wisconsin Card Sorting Task negli esseri umani)1. La flessibilità cognitiva denota la capacità di adattare le strategie di elaborazione cognitiva per affrontare nuove condizioni nell'ambiente ed è fondamentale per il normale funzionamento quotidiano<...

Nell'uomo, gli eventi stressanti della vita possono compromettere la funzione cognitiva (cioè la flessibilità cognitiva1), che denota la capacità di adattare le strategie di elaborazione cognitiva per affrontare nuove condizioni nell'ambiente2. La compromissione della cognizione precipita ed esacerba molti disturbi psichiatrici, come il disturbo da stress post traumatico (PTSD) e il disturbo depressivo maggiore (MDD)3,4. Questi disturbi sono due volte più diffusi nelle femmine5,6,7,8, ma la base biologica di questa disparità rimane sconosciuta. Gli aspetti del funzionamento esecutivo negli esseri umani possono essere valutati utilizzando il Wisconsin Card Sorting Task, una dimostrazione di flessibilità cognitiva2. Le prestazioni in questo compito sono compromesse nei pazienti con PTSD9 e MDD10, ma la base neurale di questo cambiamento può essere esaminata solo dall'imaging cerebrale11.
I progressi nella comprensione di come lo stress influisce sul cervello sono stati fatti attraverso l'uso di modelli animali, in particolare roditori. Poiché la flessibilità cognitiva è influenzata nelle malattie legate allo stress, è un fenotipo eccezionalmente rilevante da esaminare nei roditori. Ad oggi, la maggior parte della letteratura di neurobiologia dello stress ha utilizzato un paradigma alternativo di flessibilità cognitiva (a volte indicato come il compito di scavo)12,13,14,15. Mentre questo compito è stato ampiamente controllato, richiede più tempo e sforzi da parte dello sperimentatore per addestrare i roditori. Adattato e descritto qui è un protocollo di set-shifting automatizzato ben consolidato16 per valutare la flessibilità cognitiva nei ratti Sprague Dawley maschi e femmine utilizzando vari modelli di stress17,18. La procedura richiede una supervisione minima da parte dello sperimentatore e consente di testare più ratti contemporaneamente. Inoltre, a differenza di altre versioni di questo compito automatizzato19, l'adattamento di questo paradigma richiede solo 3 giorni di formazione e include un'efficiente analisi dei dati programmata.
Se lo stress migliora o compromette la funzione cognitiva dipende dal tipo, dall'intensità e dalla durata del fattore di stress, nonché dai tempi del fattore di stress in relazione all'apprendimento o all'esecuzione di un compito cognitivo20,21. Pertanto, il protocollo incorpora procedure di stress sia prima che dopo l'allenamento operante. Esamina anche i risultati rappresentativi degli studi sullo stress. Inoltre, le regioni cerebrali alla base di particolari aspetti del set-shifting sono state ben consolidate2,16,22; pertanto, il rapporto descrive anche come indirizzare e valutare particolari regioni del cervello durante o dopo le procedure di spostamento dello stress e della strategia.
C'è stata una ricerca limitata sull'esame diretto delle differenze sessuali nella flessibilità cognitiva18,23.  Il protocollo descrive come 1) incorporare ratti maschi e femmine nel paradigma sperimentale, quindi 2) tracciare cicli estrali prima e durante le procedure nelle femmine che pedalano liberamente. Studi precedenti hanno indicato che lo stress prima dell'allenamento operante può portare a deficit specifici del sesso nella flessibilità cognitiva nei ratti17. In particolare, i ratti femmina mostrano interruzioni nella flessibilità cognitiva dopo lo stress, mentre la flessibilità cognitiva migliora nei ratti maschi dopo lo stress17. È interessante notare che un importante segno distintivo dei disturbi psichiatrici legati allo stress, che hanno un'incidenza distorta dal sesso negli esseri umani, è l'inflessibilità cognitiva. Questi risultati suggeriscono che le femmine possono essere più vulnerabili a questo tipo di deterioramento cognitivo rispetto ai maschi. L'uso di queste tecniche nei modelli animali farà luce sugli effetti dello stress sul cervello e su come compromette la cognizione nei disturbi psichiatrici negli esseri umani.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:895px;" width="893">
	<colgroup>
		<col />
		<col />
		<col />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">3 inch glass pipette eye droppers</td>
			<td style="width:201px;">Amazon</td>
			<td style="width:161px;">4306-30-012LC</td>
			<td style="width:197px;">For vaginal lavage</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Alcohol Wipes</td>
			<td style="width:201px;">VWR</td>
			<td>15648-990</td>
			<td>To clean trays in set shifting boxes between rats</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Biotin-SP-conjugated AffiniPure Donkey Anti-Mouse lgG (H+L), minimal cross reaction to bovine, chicken, goat, guinea pig, hamster, horse, human, rabbit, sheep serum proteins</td>
			<td style="width:201px;">Jackson ImmunoResearch</td>
			<td style="width:161px;">715-065-150</td>
			<td>All other DAB protocol staining materials are standard buffers/DAB and are not specified here, as this is not the main focus of the methods paper</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">C-fos mouse monoclonal primary antibody</td>
			<td style="width:201px;">AbCam</td>
			<td>ab208942</td>
			<td>To stain neural activation in brain areas after set shifting</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Dustless Food Pellets</td>
			<td style="width:201px;">Bio Serv</td>
			<td>F0021</td>
			<td>For set shifting boxes (dispenser for reward)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">GraphPad Prism</td>
			<td style="width:201px;"></td>
			<td style="width:161px;"></td>
			<td>Used for data analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Leica DM4 B Microscope and associated imaging software</td>
			<td style="width:201px;">Leica</td>
			<td style="width:161px;"></td>
			<td>Lots of different parts for the microscope and work station, for imaging lavage and/or cfos</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">MatLab</td>
			<td style="width:201px;"></td>
			<td style="width:161px;"></td>
			<td>Software; code to help analyze set shifting data, available upon request.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Med-PC Software Suite</td>
			<td style="width:201px;">Med Associates</td>
			<td style="width:161px;">SOF-736</td>
			<td>Software; uses codes to operate operant chambers</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Operant Chambers</td>
			<td style="width:201px;">Med PC</td>
			<td>MED-008-B2</td>
			<td>Many different parts for the chamber set up and software to work with it; we also wrote a separate code for set shifting, available upon request.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Rat Bedding</td>
			<td style="width:201px;">Envigo</td>
			<td>T.7097</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Rat Chow</td>
			<td style="width:201px;">Envigo</td>
			<td>T.2014.15</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Restraint Devices</td>
			<td style="width:201px;">Bryn Mawr College</td>
			<td style="width:161px;">Made by our shop</td>
			<td>For stress exposure; specifications available upon request.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Scribbles 3d fabric paint</td>
			<td style="width:201px;">Amazon</td>
			<td>54139</td>
			<td>For vaginal lavage</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:335px;">Sprague Dawley Rats</td>
			<td style="width:201px;">Envigo</td>
			<td style="width:161px;"></td>
			<td>At least D65 Males and Females</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">VWR Superfrost Plus Micro Slide</td>
			<td style="width:201px;">VWR</td>
			<td>48311-703</td>
			<td>For vaginal lavage and/or brain slices/staining for c-fos</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

assessment of stress effects on cognitive flexibility using an operant strategy shifting paradigm

Lo stress influisce sulla funzione cognitiva. Se lo stress migliora o compromette la funzione cognitiva dipende da diversi fattori, tra cui il tipo 1), l'intensità e la durata del fattore di stress; 2) tipo di funzione cognitiva in studio; e 3) tempistica del fattore di stress in relazione all'apprendimento o all'esecuzione del compito cognitivo. Inoltre, le differenze di sesso tra gli effetti dello stress sulla funzione cognitiva sono state ampiamente documentate. Qui è descritto un adattamento di un paradigma automatizzato di cambiamento della strategia operante per valutare come le variazioni dello stress influenzano la flessibilità cognitiva nei ratti Sprague Dawley maschi e femmine. In particolare, lo stress da contenimento viene utilizzato prima o dopo l'allenamento in questo compito basato sull'operante per esaminare come lo stress influisce sulle prestazioni cognitive in entrambi i sessi. Particolari aree cerebrali associate a ciascun compito in questo paradigma automatizzato sono state ben consolidate (cioè la corteccia prefrontale mediale e la corteccia orbitofrontale). Ciò consente manipolazioni mirate durante l'esperimento o la valutazione di particolari geni e proteine in queste regioni al completamento del paradigma. Questo paradigma consente anche il rilevamento di diversi tipi di errori di prestazione che si verificano dopo lo stress, ognuno dei quali ha substrati neurali definiti. Sono inoltre identificate differenze di sesso distinte negli errori perseveranti dopo un ripetuto paradigma di stress di contenimento. L'uso di queste tecniche in un modello preclinico può rivelare come lo stress colpisce il cervello e compromette la cognizione nei disturbi psichiatrici, come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e il disturbo depressivo maggiore (MDD), che mostrano marcate differenze sessuali nella prevalenza.

Il paradigma di cambiamento automatico della strategia operante adattato sopra delineato è stato utilizzato per determinare se lo stress di contenzione ripetuto influisce sulla cognizione nei ratti Sprague Dawley maschi e femmine. I dati comportamentali rappresentativi sono descritti nella Figura 2 di seguito. In breve, i ratti di controllo e ripetutamente trattenuti hanno eseguito questo test di spostamento della strategia operante, che consisteva in una serie di compiti: discriminazione l...

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Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Eventi di vita stressanti compromettono la funzione cognitiva, aumentando il rischio di disturbi psichiatrici. Questo protocollo illustra come lo stress influisce sulla flessibilità cognitiva utilizzando un paradigma automatizzato di cambiamento della strategia operante nei ratti Sprague Dawley maschi e femmine. Vengono discusse aree cerebrali specifiche alla base di particolari comportamenti e viene esplorata la rilevanza traslazionale dei risultati.

Valutazione degli effetti dello stress sulla flessibilità cognitiva utilizzando un paradigma di cambiamento della strategia operante

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...

Research

JoVE Journal

Behavior

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